CZ20012693A3 - Lyofilizáty se zlepąenou rekonstituovatelností a způsob jejich výroby - Google Patents
Lyofilizáty se zlepąenou rekonstituovatelností a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012693A3 CZ20012693A3 CZ20012693A CZ20012693A CZ20012693A3 CZ 20012693 A3 CZ20012693 A3 CZ 20012693A3 CZ 20012693 A CZ20012693 A CZ 20012693A CZ 20012693 A CZ20012693 A CZ 20012693A CZ 20012693 A3 CZ20012693 A3 CZ 20012693A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- freeze
- lyophilisates
- drying
- improved
- solutions
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000003303 reheating Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- AKERYSGWFKCCSV-UHFFFAOYSA-N Cl.CS(=O)(=O)N(C(=N)N)C(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)N(C(=N)N)C(C1=CC=CC=C1)=O AKERYSGWFKCCSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 2
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- -1 alkylene glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008393 cariporide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrol-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(N2C=CC=C2)=C1S(C)(=O)=O UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFSNEEPXSAWFHI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrol-1-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(N2C=CC=C2)=C1S(C)(=O)=O PFSNEEPXSAWFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Waveguide Aerials (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká lyofilizátů se zlepšenou rychlostí rozpouštění a rekonstituovatelností a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Lyofilizace, sušení vymrazováním, je již dlouho známý a často používaný způsob šetrné manipulace s určitými substancemi, například s potravinami nebo především s léčivy citlivými k teplotě. Tak se substance ve zmrazeném stavu suší a mohou se přidáním vody nebo jiného rozpouštědla obzvláště snadno opět přivést do původního stavu. Při tomto způsobu se obecně nejdříve výchozí produkty hluboce zmrazí na teplotu -70 C. Pak se z nich v průběhu sušení, ke kterému dochází v nádobách odolných tlaku (1yofi 1 izátorech) za vysokého vakua voda sublimací odvádí a získá se vymrazováním usušená substance.
Lyofilizace se používá obzvláště pro konzervování citlivých léčiv. Je právě v případě léčiv velmi důležité, aby se v průběhu skladování neměnila, to znamená, aby se jejich struktura neměnila, nepřeskupovala nebo dokonce nerozkládala, což by znamenalo silné nepříznivé ovlivnění jejich účinnosti.
Při sušení vymrazováním se vždy ušil i je o dosažení co možná velkého množství účinné látky v objemu co možná malém. To vede k tomu, že se často nastauje koncentrace účinné látky v blízkosti nasycení. To je pro hospodárnost procesu nutné.
V takových přípdech se však často po provedeném sušení
9« 9999 • · 9999
9
9
9
9 9 9 • 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 999 vymrazováním lyofilizát nerokonstituje na roztok prostý částic, takže parenterální podání není již možné. Je to způsobeno krystaly, které se vytvořily po překročení nasycenosti roztoku ochlazením. Rychlost rozpouštěni krystalů je výrazně pomalejší než molekul v amrfním stavu.
Proto je úkolem vynálezu, vyvinout způsob výroby lyofilizátů, které se vyznačují lepší rozpustností a lze je rekonstituovat bez částic i když se dávkují v blízkosti koncentrace nasycení.
S překvapením se zjistilo, že se zahřátím již pro sušení vymrazováním připravených roztoků přímo na vymrazovací sušičce vymrazováním a rychlým ochlazením z této vysoké teploty na teplotu zmrazování vyrobí lyofilizát, u kterého se dosahuje žádaných výhodných vlastností.
Podstata vynálezu
Způsob výroby lyofilizátů se zlepšenou rychlostí rozpouštění spočívá podle vynálezu v tom, že se již pro lyofilizací stočené odpovídající roztoky, které se předem popřípadě k urychlení rozpouštění substance zahřejí, filtrují, popřípadě sterilně filtrují, stáčí se, v nádobách přímo ve vymrazovací o
sušičce se znova zahřejí na telotu 30 až 95 Ca pak se rychle provede fáze vymrazování z této vysoké teploty na žádanou hlubokou teplotu vymrazovacího sušení.
Váraz rychle znamená v této souvislosti časový úsek 10 minut až 4 hodin, zvláště 30 minut až dvou hodin a především 30 minut až jedné hodiny. Žádaná teplota vymrazování je až -70 C, s výhodou -50 C.
V případě způsobů sušení vymrazováním podle stavu techniky se substance nebo účinná látka k urychlení rozpouštění o·· φ φφ φφφφ φφ · φφφ φ φ · · φ φφ
- o - ΦΦ* φφ· ·ΦΦ • φφφφ · * · φ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φφ · φφ φφφ hřívá. Po rozpuštění následuje při výrobě sterilního prostředku, což je v případě léčiv běžné, sterilace a stáčení. Oba tyto kroky mohou podle velikosti násady trvat několik hodin. Roztoky se přitom automaticky ochladí na teplotu místnosti. Plnění vymrazovací sušičky se provádí při teplotě místnosti a fáze vymrazování následuje tak rychle, jak je možné z teploty místnosti na teplotu přibližně -50 C. Následuje sušicí fáze na vymrazovací sušičce.
Při způsobu podle vynálezu se provádí rozpouštění, filtrace, popřípadě sterilní filtrace a ochlazení stejně jako při způsobech známých ze stavu techniky. Pak se však při teplotě místnosti vymrazovací sušička s odpovídajícími připravenými nádobkami plní a tyto nádobky Clékovky) v sušičce se opět oa hřejí na teplotu 30 až 95 C. Z této zvýšené teploty se nastartuje vymrazovací fáze a uvedou se tak rychle, jak je možné, na žádanou tepotu vymrazování. Sušicí fáze pak probíhá o sobě známým způsobem.
Obnoveným zahřátím roztoků se rozpustnost do nasycení výrazně zvýší, což vysvětluje snížené vytváření shluků ve vodě. Zvýšená rozpustnost tak vede ke zlepšené hydratizaci. Při rychlém ochlazení chybí jednak molekule vody čas k vytváření větších shluků, jednak chybí molekule účinné látky čas k vytváření krystal izačnich jader. Získaný produkt je tak odpovídajícím způsobem amorfní a lze ho rekonstituovat na roztok prostý částic.
o
Roztok se zahřívá na teplotu 30 až 95 C, s výhodou na teplotu 30 až 70 C.
Způsobem podle vynálezu se do určitého objemu mohou dostat výrazně vyšší koncentrace. Tím se snižuje doba vysušení a zvyšuje se hospodárnost procesu.
• · 4
I 4 4 4 4
4444
Takto vyrobené lyofilizáty vykazují zlepšenou rychlost rozpouštění, lze je rekonstituovat na roztoky prosté částic, jakkkoliv se suší při koncentraci blízké nasycenému roztoku.
Vynález se také týká výroby lyofilizátů 2-methyl-5-methylsulfonyl-4- ( 1-pyrrolyl)benzoylguanidinmethansulfonátu shora popsaným způsobem (objasněným v příkladu 1). Tato sloučenina (EMD 96785), známá například z německého patentového spisu číslo DE 4430861, je NHE-inhibitorem, který blokuje Na+/H+ iontovou pumpu v buňkách myokardu. Tím zabraňuje při infarktu překyselení buněk, které vede k odumírání myokardové tkáně.
Vynález se také týká výroby lyofilizátů N-[2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoylIguanidinhydrochloridu shora popsaným způsobem (objasněným v příkladu 2). Tato sloučenina (EMD 87580), známá například z evropského patentového spisu číslo EP 0 758644 AI, je rovněž NHE-inhibitorem, který blokuje Na+/H+ iontovou pumpu v buňkách myokardu. Tím zabraňuje při infarktu překyselení buněk, které vede k odumírání myokardové tkáně.
Vynález se také týká výroby lyofilizátů 4-isopropyl-3methylsulfonylbenzoylguanidinmethansulfonátu shora popsaným způsobem. Tato sloučenina ( Cariporide), známá například z evropského patentového spisu číslo EP 589336, je rovněž NHE- inhibitorem.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jeden lyofilizát podle vynálezu. Farmaceutické prostředky se mohou používat jakožto léčiva v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenteráiní nebo topické podávání a které nereagují s lyofilizáty, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzy1alkoholy, alkylenglyko99 9 9 • 9 9 • 9 9 • 99 • · 9 · 9 ·
9*9 9 9
9« * 9 ft
9
9 • 9 •
9
9 99
9 9
9 9
9 9
9 9 9 9 ly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Prostředky podle vynálezu se také mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
S výhodou obsahují prostředky lyofilizáty například pro výrobu injekčních prostředků.
I bez dalších výkladů je zřejmé, že pracovníkům v oboru shora uvedený popis dokonale stačí. Výhodné formy provedení jsou proto míněny toliko k objasnění, nijak však k omezení vynálezu .
V popise byla vzata v úvahu také shora uvedená zveřejnění .
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
a)
Rozpustí se 100 mg 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(1-pyrrolyllbenzoylguanidinmethansulfonátu (NHE-inhibitor) ve 20
* 4
4···
4« • 4
4
4
44« * *
4* 4444 • » » 4 «
4 »4
4 4
4 4
4 4 4 • 4 4
44 β
ml vody zahřátím na teplotu 40 C k urychlení rozpouštění. Roztok se sterilně zfiltrúje a stáčí se do vhodných nádob (lékovek) pro sušení vymrazováním. Přitom se roztok ochladí na teplotu místnosti.
Do vymrazovací sušičky se při teplotě místnosti vloží lékovky a následně se tyto nádoby zahřejí na teplotu přibližně
O O
C. Pak se v průběhu jedné hodiny zmrazí z + 50 na -50 C. Fáze sušení pak probíhá o sobě známým způsobem.
Získané lyofilizáty jsou amorfní a mohou se rekonstituovat na roztoky prosté částic.
b) Srovnávací příklad
Opět se rozpustí 100 mg 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-<1 -pyrrolyllbenzoylguanidinmethansulfonátu ve 20 ml vody zahřáo tím na teplotu 40 C. Roztok se sterilně zfiltrúje a stáčí se, přičemž se roztok ochladí na teplotu místnosti.
Lékovky se ve vymrazovací sušičce ochladí v průběhu jedo né hodiny z teploty místnosti na -50 C a zmrazí se. Při tomto dosud známém způsobu dochází již v průběhu lyofilizace k vytvoření krystalů, což vede k tomu, že se lyofilizát při rekonstituci nedokonale rozpustí. V tomto případě pro získání srovnatelného lyofilisátu jako podle odstavce a) bylo nutné snížit koncentraci na 50 mg/20 ml.
To však znamená, že je mošno při způsobu podle vynálezu volit vyšší koncentraci účinné látky a přesto se získají lyofilizáty se zlepšenou rychlostí rozpouštění.
Příklad 2
Rozpustí se 100 mg N-[2-methyl-4, 5-bis(methylsulfonyl)benzoylguanidinlhydrochloridu v 10 ml vody zahřátím na teplotu ·· «
··· · • · ···· ·· ···· • · · • · * ·· » • · ·· • · · • · · • · · ·· »··
C. Roztok se steriluje a stáčí se do vhodných nádob (lékovek nebo ampulek) pro sušení vyHirazováním. Přitom se roztok ochladí na teplotu místnosti.
Vymrazovací sušička se podchladí na teplotu -59°C. Lékovky, naplněné roztoky, se v sušičce zahřejí na teplotu 40 'c a vloží se do vymrazovací sušičky vychlazené na teplotu -50 °C. Fáze sušení pak probíhá o sobě známým způsobem. Možné je rovněž zahřát lékovky a následně je ochladit (jako podle příkladu
Claims (1)
- Průmyslová využitelnostVýroba lyofilizátů se zlepšenou rychlostí rozpouštění a rekonstituovate1ností na roztoky prosté částic opětovným zahřátím již vychladlého roztoku přímo ve vymrazovací sušičce na teplotu 30 až 95 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19903275A DE19903275A1 (de) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012693A3 true CZ20012693A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=7895601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012693A CZ20012693A3 (cs) | 1999-01-28 | 2000-01-26 | Lyofilizáty se zlepąenou rekonstituovatelností a způsob jejich výroby |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770678B1 (cs) |
| EP (1) | EP1146863B1 (cs) |
| JP (2) | JP4562288B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010108136A (cs) |
| AT (1) | ATE266387T1 (cs) |
| AU (1) | AU757781B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0007714B8 (cs) |
| CA (1) | CA2361237C (cs) |
| CZ (1) | CZ20012693A3 (cs) |
| DE (2) | DE19903275A1 (cs) |
| DK (1) | DK1146863T3 (cs) |
| ES (1) | ES2220404T3 (cs) |
| HU (1) | HU226585B1 (cs) |
| NO (1) | NO331321B1 (cs) |
| PL (1) | PL351140A1 (cs) |
| PT (1) | PT1146863E (cs) |
| RU (1) | RU2225709C2 (cs) |
| SK (1) | SK10542001A3 (cs) |
| UA (1) | UA70351C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000044354A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200107081B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2471144C (en) * | 2002-01-09 | 2011-06-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate |
| DE102004045825A1 (de) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisat enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| HUE026025T2 (en) | 2008-05-09 | 2016-05-30 | Merck Patent Gmbh | A pharmaceutical composition comprising rimeporide for the treatment of diseases associated with beta cell dysfunction |
| WO2009152168A2 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| EP3687993A1 (en) * | 2017-09-27 | 2020-08-05 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical forms of diazabicyclooctane derivatives and manufacturing method thereof |
| BR112020009101A2 (pt) * | 2017-12-28 | 2020-10-20 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | método para produção de formulação congelada |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002748A (en) | 1976-01-19 | 1977-01-11 | Eli Lilly And Company | Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration |
| JPH07114946B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1995-12-13 | 株式会社奈良機械製作所 | 難溶性物質の処理方法 |
| US5066647A (en) * | 1989-04-20 | 1991-11-19 | Erbamont, Inc. | Cyclophosphamide - alanine lyophilizates |
| EP0589336B1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| JP2747967B2 (ja) | 1993-07-23 | 1998-05-06 | 雪印乳業株式会社 | シアル酸粉末 |
| ZA949182B (en) * | 1993-12-02 | 1995-07-26 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
| JPH09183729A (ja) * | 1995-12-29 | 1997-07-15 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 凍結乾燥ウラシルを含有する抗腫瘍医薬組成物 |
-
1999
- 1999-01-28 DE DE19903275A patent/DE19903275A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-01-26 HU HU0105493A patent/HU226585B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 WO PCT/EP2000/000569 patent/WO2000044354A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-26 DE DE50006404T patent/DE50006404D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 ES ES00906226T patent/ES2220404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 US US09/889,930 patent/US6770678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 EP EP00906226A patent/EP1146863B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 PT PT00906226T patent/PT1146863E/pt unknown
- 2000-01-26 AU AU27986/00A patent/AU757781B2/en not_active Expired
- 2000-01-26 CA CA002361237A patent/CA2361237C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 CZ CZ20012693A patent/CZ20012693A3/cs unknown
- 2000-01-26 DK DK00906226T patent/DK1146863T3/da active
- 2000-01-26 AT AT00906226T patent/ATE266387T1/de active
- 2000-01-26 PL PL00351140A patent/PL351140A1/xx unknown
- 2000-01-26 BR BRPI0007714A patent/BRPI0007714B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 RU RU2001122707/15A patent/RU2225709C2/ru active
- 2000-01-26 UA UA2001085974A patent/UA70351C2/uk unknown
- 2000-01-26 KR KR1020017009423A patent/KR20010108136A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-26 SK SK1054-2001A patent/SK10542001A3/sk unknown
- 2000-01-26 JP JP2000595658A patent/JP4562288B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-27 NO NO20013703A patent/NO331321B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 ZA ZA200107081A patent/ZA200107081B/xx unknown
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010126408A patent/JP2010264249A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2220404T3 (es) | 2004-12-16 |
| BR0007714A (pt) | 2001-11-27 |
| NO331321B1 (no) | 2011-11-21 |
| RU2225709C2 (ru) | 2004-03-20 |
| JP2010264249A (ja) | 2010-11-25 |
| WO2000044354A1 (de) | 2000-08-03 |
| UA70351C2 (en) | 2004-10-15 |
| PT1146863E (pt) | 2004-10-29 |
| CA2361237C (en) | 2008-07-15 |
| NO20013703D0 (no) | 2001-07-27 |
| BRPI0007714B8 (pt) | 2021-05-25 |
| ZA200107081B (en) | 2003-02-26 |
| BR0007714B1 (pt) | 2014-09-30 |
| DE19903275A1 (de) | 2000-08-03 |
| EP1146863B1 (de) | 2004-05-12 |
| ATE266387T1 (de) | 2004-05-15 |
| DE50006404D1 (de) | 2004-06-17 |
| CA2361237A1 (en) | 2000-08-03 |
| AU2798600A (en) | 2000-08-18 |
| EP1146863A1 (de) | 2001-10-24 |
| NO20013703L (no) | 2001-07-27 |
| SK10542001A3 (sk) | 2002-01-07 |
| PL351140A1 (en) | 2003-03-24 |
| JP2002535089A (ja) | 2002-10-22 |
| AU757781B2 (en) | 2003-03-06 |
| JP4562288B2 (ja) | 2010-10-13 |
| KR20010108136A (ko) | 2001-12-07 |
| HUP0105493A2 (en) | 2002-06-29 |
| DK1146863T3 (da) | 2004-08-30 |
| HUP0105493A3 (en) | 2006-07-28 |
| HU226585B1 (en) | 2009-04-28 |
| US6770678B1 (en) | 2004-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4537883A (en) | Lyophilized cyclophosphamide | |
| US9200836B2 (en) | Lyophilization system and method | |
| KR100194241B1 (ko) | 약제형 및 그 밖의 다른 복용형 | |
| DE60035125T2 (de) | Konservierung von empfindlichem biologischen material | |
| JP2010264249A (ja) | 改善された再生能を有する凍結乾燥体 | |
| US20070196364A1 (en) | Pharmaceutical Formulation and Process | |
| KR20090110349A (ko) | 소르비톨을 함유하는 단백질 제제 | |
| Kumar et al. | Fundamentals and applications of lyophilization | |
| WO2006014965A2 (en) | Pharmaceutical formulation and process | |
| JP2002535089A5 (cs) | ||
| US5227374A (en) | Lyophilized cyclophosphamide | |
| US4533552A (en) | Stabilization of azulene derivatives | |
| MXPA01007576A (en) | Lyophilisates with improved reconstitutibility | |
| RU2001122707A (ru) | Лиофилизаты с улучшенной восстанавливаемостью | |
| IE44410B1 (en) | Amorphous cefazolin | |
| RU2067093C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗИЧЕСКИ СТАБИЛЬНОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ γ -МОДИФИКАЦИИ ПАРА-АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФАНИЛАМИДА | |
| Chakradhar et al. | Formulation and characterization of cyclophosphamide injections using lyophilization technique | |
| FI68055C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett snabbloesligt pulver avristallint cefalotinnatrium | |
| JP2988631B2 (ja) | ホスホマイシンナトリウムの凍結乾燥製剤およびその製造法 | |
| US20180133329A1 (en) | Compositions and method for stabilizing a pharmaceutical formulation, and methods of making and using the same | |
| Das | Red Bllod Cell Stabilization: Effect on Hydroxyethyl starch on RBC Viability, functionality and Oxidative state during Freeze Thaw Conditions | |
| GB2271281A (en) | Stabilised cyclophosphamide compositions | |
| IE45353B1 (en) | A procress for preparing solid sodium amoxycillin | |
| JPH04182430A (ja) | プラステロン硫酸ナトリウム注射製剤の製造方法 | |
| CN101229137A (zh) | 一种加替沙星冻干粉针剂及其制备方法 |