NO331321B1 - Fremgangsmate for fremstilling av lyofilisater med forbedret opplosningshastighet, lyofilisater med forbedret opplosningshastighet og rekondisjonerbarhet, samt farmasoytiske preparater som inneholder lyofilisatene - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av lyofilisater med forbedret opplosningshastighet, lyofilisater med forbedret opplosningshastighet og rekondisjonerbarhet, samt farmasoytiske preparater som inneholder lyofilisatene Download PDFInfo
- Publication number
- NO331321B1 NO331321B1 NO20013703A NO20013703A NO331321B1 NO 331321 B1 NO331321 B1 NO 331321B1 NO 20013703 A NO20013703 A NO 20013703A NO 20013703 A NO20013703 A NO 20013703A NO 331321 B1 NO331321 B1 NO 331321B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lyophilisates
- lyophilisate
- compound
- freeze
- filled
- Prior art date
Links
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 9
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 9
- -1 compound 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-(1-pyrrolyl)-benzoylguanidine methanesulfonate Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl-[2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pyrrol-1-ylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(N2C=CC=C2)=C1S(C)(=O)=O UADMBZFZZOBWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Waveguide Aerials (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse vedrører lyofilisater med en forbedret oppløsningshastighet og partikkelfri rekondisjonering, noe som oppnås ved fornyet opp- varming direkte i frysetørkeren av de allerede påfylte oppløsninger til temperaturer mellom 30 og 95 °C.
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører lyofilisater med forbedret oppløsnings-hastighet og rekondisjonerbarhet, fremgangsmåte for fremstilling av lyofilisater med forbedret oppløsningshastighet, samt farmasøytiske preparater som inneholder lyofilisatene.
Lyofiliseringen, frysetørkingen, er en fremgangsmåte for skånsom holdbarhets-behandling av bestemte stoffer, som har vært kjent lenge og er mye anvendt, som f eks
for temperaturømfintlige næringsmidler og fremfor alt medisiner. Herved tørkes stoffene i nedfryst tilstand og lar seg ved tilsetning av vann eller et annet oppløsningsmiddel svært lett igjen settes i sin opprinnelige tilstand. Ved denne fremgangsmåten dypfryses generelt først utgangsproduktene ved temperaturer på inntil -70 °C. Deretter fjernes vannet under tørkeprosessen som finner sted i trykkfaste beholdere (lyofilisatorer) under høyvakuum, ved sublimasjon og man får det frysetørkede stoff.
Særlig anvendes lyofiliseringen til konserveringen av følsomme medisiner. For medikamenter er det fremfor alt svært viktig at de ikke forandrer seg under lagringen, det vil si at de ikke forandrer sin struktur, omlagres eller til og med dekomponeres, noe som kan bety en sterk skade med tanke på deres aktivitet.
I US 5679645 og US 4002748 beskrives fremgangsmåter for fremstilling av amorfe lyofilisater av henholdsvis sialinsyre og cefazolin-natrium som har en forbedret henholdsvis oppløselighet og lagringsstabilitet/rekondisjoneringstid i forhold til de respektive krystallinske lyofilisater. Frysetørkingen skjer ved under -20 °C i løpet av 0,01- 900 sekunder, henholdsvis hurtig ved -50 til -55 °C.
Ved frysetørking bestreber man seg alltid på å bringe en størst mulig mengde aktiv forbindelse i et minst mulig volum. Det fører til at det ofte anvendes konsentrasjoner i nærheten av metningskonsentrasjonen til den aktive forbindelse. Dette er nødvendig for økonomien i prosessen.
I disse tilfellene kan lyofilisatet imidlertid ofte ikke rekondisjoneres partikkelfritt etter gjennomført frysetørking, slik at en parenteral applikasjon ikke lenger er mulig. Dette kan tilbakeføres til krystaller som har dannet seg etter at metningsoppløseligheten er overskredet gjennom avkjølingen. Oppløsningshastigheten til krystaller er klart langsommere enn for de amorft foreliggende molekyler.
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse var således å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av lyofilisater som har en forbedret oppløsningshastighet og som lar seg rekondisjonere partikkelfritt også når de doseres nært metningskonsentrasjonen.
Overraskende ble det funnet at en oppvarming av de allerede til frysetørkings-prosessen ferdig forberedte oppløsninger direkte i frysetørkeren og en rask avkjøling av denne forhøyede temperatur til frysepunktet, gir lyofilisater som oppnår de ønskede fordelaktige egenskaper.
Oppfinnelsens gjenstand er således en fremgangsmåte for fremstilling av lyofilisater med forbedret oppløsningshastighet, kjennetegnet ved at man varmer opp de allerede for lyofilisering påfylte passende oppløsninger som på forhånd eventuelt er blitt varmet opp, filtrert - eventuelt sterilfiltrert - og påfylt for fremskyndelse av oppløsningen av forbindelsen, direkte i beholderen på frysetørkeren nok en gang til 30-95 °C, og så gjennomfører innfrysningsfasen hurtig fra denne forhøyede temperatur til den ønskede, lave frysetørkingstemperatur.
Angivelsen "hurtig" betyr i denne sammenheng et tidsrom på 10 minutter til 4 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 2 timer, helt særlig foretrukket 30 minutter til 1 time. Den ønskede frysetørkingstemperatur kan således utgjøre inntil -70 °C, fortrinnsvis anvendes en temperatur på ca -50 °C.
Ved den vanlige frysetørkingsfremgangsmåte oppvarmes stoffet eller den aktive forbindelse for fremskyndelse av oppløsningen. Etter oppløsningen følger, ved en sterilfremstilling, som er vanlig for legemidler, trinnet med sterilfiltrering og påfylling. Begge disse trinnene kan, alt etter tilsetningens størrelse, vare noen timer. Oppløsningen avkjøles da automatisk til romtemperatur. Tilførselen til frysetørkeren skjer da således ved romtemperatur og frysefasen skjer så hurtig som mulig fra romtemperatur til ca
-50 °C. Deretter begynner tørkefasen i frysetørkeren.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skjer nå oppløsningen, filtrering hhv. sterilfiltrering samt påfylling analogt med den kjente fremgangsmåte. Frysetørkeren forsynes så ved romtemperatur med de passende forberedte beholdere og disse beholderne (medisinglass) oppvarmes i apparatet til 30-95 °C. I fra denne forhøyede temperatur startes frysefasen og bringes så hurtig som mulig til den ønskede temperatur. Tørkefasen følger så på vanlig måte.
Gjennom den fornyede oppvarming av oppløsningene forhøyes metningsopp-løseligheten betydelig, noe som kan tilbakeføres til reduksjon av vannclustere. Den økte oppløselighet fører således til en forbedret hydratisering. Ved den hurtige avkjøling mangler på den ene side vannmolekylet tid til å danne større clustere, på den annen side mangler molekylene til den aktive forbindelse tid til å tilordne seg krystallkimer. Det erholdte produkt er således amorft og lar seg rekondisjonere partikkelfritt.
Oppvarmingen av oppløsningene skjer til temperaturer på 30 til 95 °C, fortrinnsvis velges temperaturer i området fra 30 til 70 °C og særlig foretrukket i området 30-60
°C.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det altså anbringes betydelig høyere konsentrasjoner i et volum. Derved reduseres tørketiden og fremgangsmåtens lønnsomhet økes.
De således fremstilte lyofilisater oppviser en forbedret oppløsningshastighet, de lar seg rekondisjonere partikkelfritt, selv om de kan doseres nært metningskonsentrasjonen.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre lyofilisatene fremstilt ved den ovenfor angitte fremgangsmåte.
Oppfinnelsens gjenstand er også lyofilisater av forbindelsen 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(l-pyrrolyl)-benzoylguanidinmetansulfonat fremstilt ved den her beskrevne fremgangsmåte (se eksempel 1). Denne forbindelsen (EMD 96785), som f eks er kjent fra DE 4430861, er en NHE-inhibitor som blokkerer Na+/H+-ionepumpen i hjertemuskelcellene. Derved forhindres en oversyring av cellene ved infarkt, noe som fører til at hjertemuskelvev dør.
Oppfinnelsens gjenstand er også lyofilisater av forbindelsen N-[2-metyl-4,5-bis(metylsulfonyl)-benzoylguanidinhydroklorid fremstilt ved den her beskrevne fremgangsmåte (se eksempel 2).
Denne forbindelsen (EMD 87580) som er kjent f eks fra EP 0 758 644 Al, er likeledes en NHE-inhibitor som blokkerer Na<+>/H<+->ionepumpen i hjertemuskelcellene. Derved forhindres en oversyring av cellene ved infarkt, noe som fører til at hjertemuskelvev dør.
Oppfinnelsens gjenstand er også lyofilisater av forbindelsen 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoylguanidinmetansulfonat fremstilt ved den her beskrevne fremgangsmåte.
Denne forbindelsen (Cariporid) som er kjent f eks fra EP 589 336, er likeledes en NHE-inhibitor.
Oppfinnelsens gjenstand er videre farmasøytiske preparater som inneholder minst ett lyofilisat ifølge oppfinnelsen. De farmasøytiske preparater kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske forbindelser som egner seg for enteral (f eks oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med lyofilisatene, f eks vann, planteoljer, benzylalkoholer, alkylenglykoler, polyetylenglykoler, glyseroltriacetat, gelatin, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum, vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, piller, drasjeer, kapsler, pulver, granulater, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse suppositorier, for parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for topisk anvendelse salver, kremer eller pudder. De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, fargestoffer, smaksstoffer og/eller ytterligere aktive forbindelser, f eks ett eller flere vitaminer. Fortrinnsvis inneholder preparatene lyofilisater f eks for fremstilling av injeksjonspreparater.
Eksempel 1
a)
Det oppløses 100 mg 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(l-pyrrolyl)-benzoylguanidinmetan-sulfonat (en NHE-inhibitor) i 20 ml vann ved oppvarming til 40 °C for å fremskynde oppløsningen. Deretter sterilfiltreres oppløsningen og fylles i de for frysetørkingen egnede beholdere (medisinglass). Derved avkjøles oppløsningen til romtemperatur. Frysetørkeren forsynes med medisinglassene ved romtemperatur, deretter oppvarmes disse beholderne til ca 50 °C. Så nedfryses det i løpet av 1 time fra +50 °C til -50 °C. Tørkingsfasen forløper så på vanlig måte.
De således erholdte lyofilisater er amorfe og lar seg rekondisjonere partikkelfritt.
b) Sammenligningseksempel
Igjen oppløses 100 mg 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(l-pyrrolyl)-benzoylguanidinmetan-sulfonat i 20 ml vann under oppvarming til 40 °C. Oppløsningen sterilfiltreres og fylles i beholdere idet oppløsningen avkjøles til romtemperatur. Deretter avkjøles og nedfryses beholderne i frysetørkeren fra romtemperatur i løpet av 1 time til -50 °C.
Ved denne vanlige fremgangsmåte får man allerede under lyofiliseringen en krystalldannelse som fører til at lyofilisatet ikke oppløses fullstendig ved rekondisjon-eringen. For å få et med a) sammenlignbart lyofilisat, må konsentrasjonen her reduseres til 50 mg/20 ml.
Det betyr imidlertid at det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan velges en høyere konsentrasjon av aktiv forbindelse, og at man derved får lyofilisater med forbedret oppløsningshastighet.
Eksempel 2:
Det oppløses 100 mgN-[2-metyl-4,5-bis(metylsulfonyl)-benzoylguanidinhydroklorid i 10 ml vann ved oppvarming til 40 °C. Deretter sterilfiltreres oppløsningen og fylles i for frysetørkingen egnede beholdere (medisinglass eller ampuller). Derved avkjøles opp-løsningen til romtemperatur. Frysetørkeren avkjøles til -59 °C. Medisinglassene som er fylt med opp-løsningen, oppvarmes i tørkebenken til +40 °C og tilføres deretter i den allerede til -50 °C avkjølte frysetørker. Oppløsningen nedfryses derved på hurtigst mulig måte. Tørkefasen forløper så på vanlig måte. Likeledes er det mulig med en oppvarming av medisinglassene i frysetørkeren og med påfølgende avkjøling (som beskrevet i eksempel 1).
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av lyofilisater med forbedret oppløsnings-hastighet,
karakterisert vedat man varmer opp de allerede for lyofilisering påfylte passende oppløsninger som på forhånd eventuelt er blitt varmet opp, filtrert - eventuelt sterilfiltrert, og påfylt for fremskyndelse av oppløsningen av forbindelsen, direkte i beholderen på frysetørkeren nok en gang til 30-95 °C, og så gjennomfører innfrysningsfasen hurtig fra denne forhøyede temperatur til den ønskede, lave frysetørkings-temperatur.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat beholderne med oppløsningene i frysetørkeren varmes opp til 30-60 °C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert vedat det fremstilles lyofilisater som lar seg rekondisjonere partikkelfritt.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3,
karakterisert vedat lyofilisatet av forbindelsen 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(l-pyrrolyl)-benzoylguanidinmetansulfonat, N-[2-metyl-4,5-bis(metylsulfonyl)-benzoyl]-guanidinhydroklorid eller 4-isopropyl-3 -metylsulfonylbenzoylguanidin-metansulfonat fremstilles.
5. Lyofilisat med forbedret oppløsningshastighet,
karakterisert vedat man ved fremstillingen av lyofilisatet varmer opp de for lyofilisering allerede påfylte oppløsninger som på forhånd eventuelt er blitt varmet opp, filtrert eller sterilfiltrert og påfylt for fremskyndelse av oppløsningen av forbindelsen, direkte i beholderne i frysetørkeren nok en gang til 30-95 °C, og så gjennomfører innfrysningsfasen hurtig fra denne forhøyede temperatur til den ønskede, lave fryse-tørkingstemperatur.
6. Lyofilisat av forbindelsen 2-metyl-5-metylsulfonyl-4-(l-pyrrolyl)-benzoyl-guanidinmetansulfonat med forbedret rekondisjonerbarhet,
karakterisert vedat man ved fremstillingen av lyofilisatet varmer opp de allerede for lyofilisering påfylte passende oppløsninger som på forhånd eventuelt er blitt varmet opp, filtrert eller sterilfiltrert og påfylt for fremskyndelse av oppløsningen av forbindelsen, direkte i beholderne i frysetørkeren nok en gang til 30-95 °C, og så gjennomfører innfrysningsfasen hurtig fra denne forhøyede temperatur til den ønskede, lave frysetørkingstemperatur.
7. Lyofilisat av forbindelsen N-[2-metyl-4,5-bis(metylsulfonyl)-benzoyl]-guanidinhydroklorid med forbedret rekondisjonerbarhet,
karakterisert vedat man ved fremstillingen av lyofilisatet varmer opp de allerede for lyofilisering påfylte passende oppløsninger som på forhånd eventuelt er blitt varmet opp, filtrert eller sterilfiltrert og påfylt for fremskyndelse av oppløsningen av forbindelsen, direkte i beholderne i frysetørkeren nok en gang til 30-95 °C, og så gjennomfører innfrysningsfasen hurtig fra denne forhøyede temperatur til den ønskede, lave frysetørkingstemperatur.
8. Lyofilisat av forbindelsen 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoylguanidinmetan-sulfonat med forbedret rekondisjonerbarhet,
karakterisert vedat man ved fremstillingen av lyofilisatet varmer opp de allerede for lyofilisering påfylte passende oppløsninger som på forhånd eventuelt er blitt varmet opp, filtrert eller sterilfiltrert og påfylt for fremskyndelse av oppløsningen av forbindelsen, direkte i beholderne i frysetørkeren nok en gang til 30-95 °C, og så gjennomfører innfrysningsfasen hurtig fra denne forhøyede temperatur til den ønskede, lave frysetørkingstemperatur.
9. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det inneholder minst ett lyofilisat ifølge kravene 5-8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19903275A DE19903275A1 (de) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit |
| PCT/EP2000/000569 WO2000044354A1 (de) | 1999-01-28 | 2000-01-26 | Lyophilisate mit verbesserter rekonstituierbarkeit |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013703D0 NO20013703D0 (no) | 2001-07-27 |
| NO20013703L NO20013703L (no) | 2001-07-27 |
| NO331321B1 true NO331321B1 (no) | 2011-11-21 |
Family
ID=7895601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013703A NO331321B1 (no) | 1999-01-28 | 2001-07-27 | Fremgangsmate for fremstilling av lyofilisater med forbedret opplosningshastighet, lyofilisater med forbedret opplosningshastighet og rekondisjonerbarhet, samt farmasoytiske preparater som inneholder lyofilisatene |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770678B1 (no) |
| EP (1) | EP1146863B1 (no) |
| JP (2) | JP4562288B2 (no) |
| KR (1) | KR20010108136A (no) |
| AT (1) | ATE266387T1 (no) |
| AU (1) | AU757781B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0007714B8 (no) |
| CA (1) | CA2361237C (no) |
| CZ (1) | CZ20012693A3 (no) |
| DE (2) | DE19903275A1 (no) |
| DK (1) | DK1146863T3 (no) |
| ES (1) | ES2220404T3 (no) |
| HU (1) | HU226585B1 (no) |
| NO (1) | NO331321B1 (no) |
| PL (1) | PL351140A1 (no) |
| PT (1) | PT1146863E (no) |
| RU (1) | RU2225709C2 (no) |
| SK (1) | SK10542001A3 (no) |
| UA (1) | UA70351C2 (no) |
| WO (1) | WO2000044354A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200107081B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7227033B2 (en) | 2002-01-09 | 2007-06-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino] butanoate |
| DE102004045825A1 (de) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisat enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| HUE026025T2 (en) | 2008-05-09 | 2016-05-30 | Merck Patent Gmbh | A pharmaceutical composition comprising rimeporide for the treatment of diseases associated with beta cell dysfunction |
| EP2346826A2 (en) * | 2008-06-09 | 2011-07-27 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| WO2019064066A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | PHARMACEUTICAL FORMS OF DIAZABICYCLOOCTANE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| CN111556752A (zh) * | 2017-12-28 | 2020-08-18 | 富士胶片富山化学株式会社 | 冻干制剂的制造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002748A (en) | 1976-01-19 | 1977-01-11 | Eli Lilly And Company | Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration |
| JPH07114946B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1995-12-13 | 株式会社奈良機械製作所 | 難溶性物質の処理方法 |
| US5066647A (en) * | 1989-04-20 | 1991-11-19 | Erbamont, Inc. | Cyclophosphamide - alanine lyophilizates |
| DK0589336T3 (da) * | 1992-09-22 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika |
| JP2747967B2 (ja) * | 1993-07-23 | 1998-05-06 | 雪印乳業株式会社 | シアル酸粉末 |
| ZA949182B (en) * | 1993-12-02 | 1995-07-26 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
| JPH09183729A (ja) * | 1995-12-29 | 1997-07-15 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 凍結乾燥ウラシルを含有する抗腫瘍医薬組成物 |
-
1999
- 1999-01-28 DE DE19903275A patent/DE19903275A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-01-26 PL PL00351140A patent/PL351140A1/xx unknown
- 2000-01-26 ES ES00906226T patent/ES2220404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 RU RU2001122707/15A patent/RU2225709C2/ru active
- 2000-01-26 PT PT00906226T patent/PT1146863E/pt unknown
- 2000-01-26 UA UA2001085974A patent/UA70351C2/uk unknown
- 2000-01-26 WO PCT/EP2000/000569 patent/WO2000044354A1/de active IP Right Grant
- 2000-01-26 SK SK1054-2001A patent/SK10542001A3/sk unknown
- 2000-01-26 EP EP00906226A patent/EP1146863B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 HU HU0105493A patent/HU226585B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 CZ CZ20012693A patent/CZ20012693A3/cs unknown
- 2000-01-26 KR KR1020017009423A patent/KR20010108136A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-26 CA CA002361237A patent/CA2361237C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 DK DK00906226T patent/DK1146863T3/da active
- 2000-01-26 US US09/889,930 patent/US6770678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 DE DE50006404T patent/DE50006404D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 AT AT00906226T patent/ATE266387T1/de active
- 2000-01-26 AU AU27986/00A patent/AU757781B2/en not_active Expired
- 2000-01-26 JP JP2000595658A patent/JP4562288B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-26 BR BRPI0007714A patent/BRPI0007714B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-27 NO NO20013703A patent/NO331321B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 ZA ZA200107081A patent/ZA200107081B/xx unknown
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010126408A patent/JP2010264249A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2361237C (en) | 2008-07-15 |
| JP2002535089A (ja) | 2002-10-22 |
| ES2220404T3 (es) | 2004-12-16 |
| DE19903275A1 (de) | 2000-08-03 |
| AU757781B2 (en) | 2003-03-06 |
| PT1146863E (pt) | 2004-10-29 |
| HUP0105493A2 (en) | 2002-06-29 |
| DE50006404D1 (de) | 2004-06-17 |
| WO2000044354A1 (de) | 2000-08-03 |
| BRPI0007714B8 (pt) | 2021-05-25 |
| BR0007714A (pt) | 2001-11-27 |
| PL351140A1 (en) | 2003-03-24 |
| CZ20012693A3 (cs) | 2002-01-16 |
| AU2798600A (en) | 2000-08-18 |
| CA2361237A1 (en) | 2000-08-03 |
| US6770678B1 (en) | 2004-08-03 |
| EP1146863B1 (de) | 2004-05-12 |
| KR20010108136A (ko) | 2001-12-07 |
| UA70351C2 (en) | 2004-10-15 |
| BR0007714B1 (pt) | 2014-09-30 |
| SK10542001A3 (sk) | 2002-01-07 |
| NO20013703D0 (no) | 2001-07-27 |
| DK1146863T3 (da) | 2004-08-30 |
| HUP0105493A3 (en) | 2006-07-28 |
| ATE266387T1 (de) | 2004-05-15 |
| ZA200107081B (en) | 2003-02-26 |
| HU226585B1 (en) | 2009-04-28 |
| JP4562288B2 (ja) | 2010-10-13 |
| JP2010264249A (ja) | 2010-11-25 |
| NO20013703L (no) | 2001-07-27 |
| EP1146863A1 (de) | 2001-10-24 |
| RU2225709C2 (ru) | 2004-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9651305B2 (en) | Lyophilization system and method | |
| Kadoya et al. | Freeze-drying of proteins with glass-forming oligosaccharide-derived sugar alcohols | |
| CA2640833C (en) | Method of inducing nucleation of a material | |
| JP2010264249A (ja) | 改善された再生能を有する凍結乾燥体 | |
| Hauptmann et al. | Optical cryomicroscopy and differential scanning calorimetry of buffer solutions containing cryoprotectants | |
| EP0533149A1 (en) | Production of crystalline penem | |
| Mehanna et al. | Recent advances in freeze-drying: variables, cycle optimization, and innovative techniques | |
| JP2002535089A5 (no) | ||
| Bursac et al. | A practical method for resolving the nucleation problem in lyophilization | |
| Nikolaeva et al. | Lyophilization as a method for stabilizing pharmaceuticals | |
| KR20040017330A (ko) | 2-메틸-티에노-벤조디아제핀 동결건조 제제 | |
| MXPA01007576A (en) | Lyophilisates with improved reconstitutibility | |
| US7323572B2 (en) | Process for controlling the hydrate mix of a compound | |
| Sacha | The Nucleation of Ice | |
| EP3932397A1 (en) | Non-steroidal anti-inflammatory lyophilized pharmaceutical composition | |
| CA2492266A1 (en) | Process for controlling the hydrate mix of a compound | |
| AU735359B2 (en) | Partially lyophilized fructose-1,6-diphosphate (FDP) for injection into humans | |
| JPH04182430A (ja) | プラステロン硫酸ナトリウム注射製剤の製造方法 | |
| EP0982033A2 (en) | Use for fructose-1,6-diphosphate (FDP) in the manufacture of medicaments | |
| MX2008009384A (en) | Method of inducing nucleation of a material |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |