NO180801B - Fremgangsmåte til fremstilling av et frysetörket preparat - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et frysetørket (eller "lyofilisert") preparat som inneholder et legemiddel eller en blanding av legemidler, som gjør det mulig å anvende frysetørke-teknikken også i mange tilfeller hvor fryse-tørking hittil ikke har vært praktisk, f.eks når det gjelder legemidler som det er vanskelig å frysetørke i en eneste løsning, eller hvis stabilitet er nedsatt når to eller flere bestanddeler blandes i en eneste løsning.

Fremstilling av tørkede preparater ved fryse-tørking har vært mye anvendt for mange forskjellige farmasøytiske preparater, og mye forskning har vært utført i et forsøk på å bestemme hvor-dan forskjellige problemer som er forbundet med teknikken kan overvinnes. En generell oversikt over frysetørkemetodene som anvendes for farmasøytika, finnes i "The Lyophilization ofPhar-maceuticals, A Literature Review" av N.A. Willians og G.P. Polli, J. Parentral Science and Technology, Vol. 38, 1976, p. 48-55. Andre spesifikke metoder eller fremgangsmåter til frysetørking av spesielle legemidler er beskrevet i Japansk patentsøknad Kokai 68412/1986, J. Parenteral Science and Technology, Vol. 42, 1988, p. 47-52 og i Europeisk patentsøknad 211 257.

Egentlig består fryse-tørking av minst to trinn:

1. Frysing av en løsning eller suspensjon (nesten alltid

vandig) av materialet som skal frysetørkes, og

2. Økning av det frosne materialets temperatur slik at det frosne løsningsmiddel (nesten alltid is) sublimerer uten smelting.

Fryse-tørkede preparater er ofte blandinger av to eller flere aktive stoffer, og forskjellige andre bestanddeler enn de aktive stoffer, såsom vehikler, stabilisatorer, isotoniske midler etc. kan tilsettes i mange tilfeller. Men systemets eutektiske temperatur under frysningen forandres med naturen til tilsetningsstoffene, og særlig vil tilsetning av en uorganisk substans ofte senke det eutektiske punkt markert (Arimoto et al, "Journal of The Research Society of Freezing and Drying", Vol. 22, 1976, p. 48-55). Dersom den vandige løsning av et hovedlegemiddel har et lavt eutektisks punkt kan dessuten ytterligere senkning av det eutektiske punkt i noen tilfeller opptre som et resultat av tilsetningen av tilsetningsmidler (Arimoto et al, "Journal of The Research Society of Freezing and Drying", Vol. 22, 1976, p. 48-55).

Vanligvis kan et frysetørket materiale fremstilles ved frysetørking av det frosne materiale ved en produkttemperatur som ikke er høyere enn det eutektiske punkt, og dette vil gi et frysetørket produkt som har et godt utseende (N.A. Williams et al, op. eit.), men det frysetørkede produkts utseende blir mindre ønskelig, og det kan sågar bli sirupaktig, dersom frysetørkingen utføres ved en temperatur som er høyere enn det eutektiske punkt (Koli Ito et al, Farumashia, Vol. 5, 1969, p.99), noe som ned-setter dets kommersielle verdi sterkt. For å øke frysetørkings-hastigheten er det i praksis imidlertid ønskelig at tørketem-peraturen (og derved produkttemperaturen) settes på en så høy temperatur som mulig. Når løsningen som skal tørkes imidlertid inneholder atskillige forskjellige typer av bestanddeler, på grunn av at dette senker det eutektiske punkt, er det ikke lett å øke tørketemperaturen svært mye. Følgelig må frysetørking av et legemiddel som har et lavt eutektisk punkt utføres ved en lav temperatur, men dette betyr at den primære tørkeprosess må utføres i et langt tidsrom, noe som påvirker frysetørkeprosessens økonomi ugunstig.

Forskjellige foranstaltninger er blitt foreslått for å øke hastigheten av frysetørking. F.eks. kan tørkehastigheten økes betydelig ved økning av størrelsen på frosne iskrysstaller ved å utføre en viss spesifikk varmebehandling under frysing (se f.eks. Japansk patentsøknad Kokai 68412/1986 og J. Parenteral Science and Technology, Vol. 42, 1988, p. 47-52). En annen måte å øke hastigheten ved frysetørking på er å øke overflatearealet som er tilgjengelig for avdamping av fuktighet. Når det gjelder et legemiddel, hvor frysetørkingen vanligvis foregår i ampullen hvori legemidlet skal selges (for å bedre sterilitet) kan dette oppnåes ved frysing på ampullens veggflate med ampullen som inneholder væsken som skal frysetørkes horisontal for å øke overflatearealet, og ved å benytte en hvilken som helst av atskillige metoder, f.eks. ved å anvende en automatisk skall-fryser modell (Virtis), ved å fryse ampullens veggflate mens den roteres med høy hastighet, f.eks. ved å anvende en sentrifugalfrysetørke modell EF6 (Edwards), eller ved å fryse og tørke slik at det dannes granulater ved tilsetning av den vandige løsning som skal frysetørkes dråpevis til et meget kaldt kjøleskapsfluid (f.eks. et fluorkarbon) eller til flytende nitrogen, f.eks. slik som beskrevet i Japansk patentsøknad Kokai 29513/1987.

Men selv om lavtemperaturtørking kan oppnåes ved de ovenfor beskrevne metoder er utseendet til det tørkede produkt ofte dårligere enn ønskelig, eller det kan oppnåes et delvis sirupaktig tørket produkt. Et produkt som her benevnes som "sirupaktig" er et produkt hvori det er igjen en liten mengde vann, slik at en del av det kan ligne en sirup eller en gummi.

Et annet problem som ofte påtreffes ved frysetørking er at noen legemidler er ustabile ved de pH-verdier i området hvor de kan administreres til det levende legeme, men stabile i sure eller alkaliske løsninger. Disse legemidler må formes til farma-søytiske preparater mens de er i sur eller alkalisk tilstand og må deretter tilbakeføres til omkring nøytral tilstand på admini-strer ingspunktet. Av denne årsak vil et frysetørket preparat av denne type, som når det er løst vil ha en pH utenfor det området hvor det sikkert eller komfortabelt ville kunne administreres til det menneskelige legeme leveres til den endelige bruker sammen med en vandig løsning som inneholder den nødvendige mengde av henholdsvis alkali eller en syre for å oppnå en egnet pH-verdi. Eksempler på slike preparater omfatter: et preparat hvori en natriummonohydrogenfosfatløsning leveres sammen med ademetionin (se eksempel 2 nedenfor), og et preparat hvor en natriummono-hydrogenf osf atløsning leveres sammen med et karbokuon-frysetørket produkt. Denne levering av en løsning av en kompenserende syre eller alkali har også ulemper når det gjelder produksjonspris, og økning av volumet av det totale preparat fører til en økning av den nødvendige lagringsplass, noe som er uønsket både for distri-butører og brukere av farmasøytika.

Den eneste kjente fremgangsmåte til å overvinne denne ulempe var å unngå frysetørkemetoden og dele legemidlet og det nøytraliserende middel i form av pulveret i små porsjoner som deretter anbringes i ampullene eller andre beholdere. Men slike pulverformete, oppdelte preparater har mange ulemper sammenlignet med et frysetørket preparat. F.eks.: (1) det er vanskelig å måle små mengder nøyaktig og reproduserbart, (2) forurensing kan forekomme, (3) stabilitet kan bli nedsatt som følge av økning i kontaktarealet mellom de forskjellige bestanddeler som følge av at de ble blandet i pulvertilstand, samt (4) det er vanskelig å dele sterkt hygroskopiske pulvere.

I GB 797774 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av et frysetørket preparat hvor en første væske fryses, en andre væske fryses på den første væske og begge frysetørkes så sammen. Formålet ved frysetørking på denne måte er imidlertid angitt i GB 797774 å være fremstillingen av lagdelte produkter. Dette motholdet er ikke rettet mot problemet med å maskimalisere frysetørkingshastigheten uten på ugunstig måte å påvirke utseendet av preparatet. Det er ingen beskrivelse i motholdet om at frysetørkingstemperaturen bør innstilles på en temperatur over det eutektiske punkt for preparatet som fås ved nedfrysing av alle komponentene i preparatet i en enkelt oppløsning, noe som er en betingelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

I US patentskrift nr 3616543 beskrives en fremgangsmåte hvor suksessive oppløsninger nedfryses i forskjellige deler av beholderen slik at hver nedfryst komponent befinner seg ved siden av, men ikke i berøring med, den andre komponenten eller de øvrige komponentene. Så snart alle komponentene er nedfryst, lyofiliseres de nedfryste komponenter. Det er ikke gitt noen informasjom med hensyn til temperaturen hvorved lyofilisering skal inntre.

Det kan sees av diskusjonen ovenfor at det er ønskelig å gjøre tørketiden for frysetørkede preparater kortere for å minske produksjonsprisen, for å oppnå et høykvalitetspreparat og for å bedre det frysetørkede produkts utseende.

For legemidler som blir ustabile ved vekselvirkning med én eller flere andre bestanddeler i formuleringen, avhenger dessuten teknikken som for tiden nyttes, av oppdelte preparater, men på grunn av problemene med pulverformete, oppdelte preparater foretrekkes frysetørkede preparater.

Særlig ved masseproduksjon av farmasøytika, hvor steril virksomhet er nødvendig, må disse problemer overvinnes.

Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse frembrakt en fremgangsmåte til fremstilling av et frysetørket preparat som gjør det mulig å overvinne de ovenfor beskrevne ulemper med kjente fremgangsmåter.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at en første væske fryses, at en andre væske tilsettes til den frosne første væske og fryses på denne, at eventuelt en tredje væske tilsettes til den frosne første væske og den frosne andre væske fryses på disse, og at den frosne første, den frosne andre og eventuelt den frosne tredje væske frysetørkes sammen, idet i det minste den første eller den andre væske inneholder en farmasøy-tisk forbindelse eller et farmasøytisk preparat løst eller suspendert deri, hvor frysetørkingstemperaturen innstilles på en verdi som er høyere enn det eutektiske punkt for preparatet erholdt ved å fryse alle komponentene i preparatet i en enkelt oppløsning.

Det er ingen begrensning på naturen til den farmasøytiske forbindelse eller det farmasøytiske preparat som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og oppfinnelsen er i prinsippet anvendbar for enhver terapeutisk eller på annen måte fysiologisk aktiv forbindelse, såsom legemidler av mange typer, (f.eks. anti-biotika, analgetike, anti-inflammatoriske midler, legemidler mot kreft og mange andre), vitaminer og lignende. Fremgangsmåten kan også benyttes til mange andre farmasøytiske forbindelser og

preparater.

Det har således vist seg at frysetørkehastighetene av individuelle frysetørke-løsningssystemer kan økes merkbart ved å fryse løsningsbestanddelene i form av atskillige separate løsninger. Nærmere bestemt har det vist seg at dersom et antall frosne løsninger eller andre væsker i atskillige lag frysetørkes kan frysetørketemperaturen innstilles høyere enn dersom alle bestanddelene forelå i en eneste løsning, noe som selvfølgelig øker tørkehastigheten. En ytterligere fordel opptrer ved blandinger av atskillige bestanddeler: disse kan formes til et fryse-tørket preparat ved å putte én eller flere av bestanddelene i hvert frosset lag, og det er ikke behov for å fremstille separat oppdelte preparater. Dessuten hjelper fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til å frembringe et mer stabilt farmasøytisk preparat enn det konvensjonelle metoder gjør: når et legemiddels stabilitet er 90% eller mindre ved 40°C over et tidsrom på 6 måneder, kan det i de fleste tilfeller ikke anvendes i praksis. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er i de tilfeller som er undersøkt i stand til å bevirke bedret stabilitet for kombinasjoner av legemidler, slik at de kan oppnå den nødvendige stabilitet for praktisk bruk.

Ved utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes det minst to frosne lag av forskjellige væsker. Men det kan anvendes ett lag til, avhengig av de spesielle krav til produktet som det er ønskelig å fremstille. Dersom f eks produktet inneholder to bestanddeler, kan det være to lag (hvor hvert lag inneholder den ene av bestanddelene) eller tre lag (hvor hver av bestanddelene befinner seg i et preparatlag, og et tredje lag kan f.eks. være rent vann for å påvirke hastigheten ved fryse-tørkingen) . Dersom produktet inneholder tre bestanddeler, kan det

være to lag (alle tre bestanddeler i det ene lag og bare vann i det andre) eller tre lag (hver bestanddel i et separat lag eller tobestanddeler i det ene lag, en i det andre og bare vann i det tredje). Det er klart at andre kombinasjoner er mulige og

ligger innenfor rammen av oppfinnelsen.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres vanligvis i

en beholder, som for letthet skyld vanligvis og fortrinnsvis er den samme beholder som materialet leveres i, vanligvis en ampulle

eller lignende medisinsk beholder. Men typen beholder er uten betydning for oppfinnelsen, og beholderen kan velges under hensyntaking til de vanlige betraktninger som benyttes i vanlige frysetørkemetoder.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen utføres frysing ved at en passende mengde av en første væske anbringes i beholderen som skal anvendes til frysetørkingen, såsom en ampulle eller lignende, og fryses ved en vilkårlig kjent metode, f.eks. i en fryseboks eller i en frysetørke eller ved å dyppe den i et kjølemedium, såsom aceton/tørris eller flytende nitrogen. Temperaturen hvortil den første væske fryses bør være slik at den frosne væske av det første lag ikke smelter og blander seg med den andre væske når den andre væske tilsettes. Vanligvis foretrekkes en temperatur i området fra -10° til -50°C, men lavere temperatur kan benyttes under forutsetning av at det ikke resulterer i noen skade på legemidlet. Temperaturen er mer foretrukket fra -30°C til -50°C og helst ca. -40°C.

Etter tilsetning av det andre lag fryses dette, noe som kan oppnåes ved enhver kjent metode, f.eks. ved en av de metoder som er antydet ovenfor til frysing av det første lag, eller ganske enkelt slik som det utføres ved ordinær frysetørking.

Dersom det skal dannes tre frosne lag, kan tilsetning av den etterfølgende væske og den etterfølgende frysing av disse utføres på en tilsvarende måte, hvorved det alltid sikres at der ikke er noen eller ingen nevneverdig smelting av den eller de foregående frosne væsker.

Når der er to lag er det ikke behov for å benytte noen

spesiell frysemetode eller -temperatur for det andre lag, og det er mulig bare å benytte de metoder og temperaturer som er konvensjonelle for frysetørking. Det samme gjelder det siste av lagene når der er tre lag.

Der er ingen spesiell begrensning på mengden væske som tilsettes og fryses i hvert lag, og dette vil klart avhenge av mengden legemiddel eller annet materiale som det er ønskelig å tilsette og av dets konsentrasjon i den respektive løsning. I praksis vil på grunn av den tid som er nødvendig for tørking (som også vil avhenge av bunnarealet i beholderen, såsom ampullen, som anvendes), er den totale tykkelse av de frosne lag i praksis fortrinnsvis 40 mm eller mindre. Følgelig bør den største tykkelse av hvert lag fortrinnsvis velges slik at den totale tykkelse ikke overskrider 40 mm. Den minste tykkelse avhenger på den annen side av mengden materiale som anvendes, dets konsentrasjon i løsningen og den praktiske vansklighet med å tilsette nøyaktig små mengder væske. Vanligvis foretrekkes det at den minste tykkelse av hvert lag bør være 1 mm, og den er fortrinnsvis ikke mindre enn 2 mm.

Når det fryses mer enn en type væske til dannelse av en laminert, frosset struktur er der ingen generell rettledning om den beste rekkefølge for tilsetning av væskene. Dersom det i praksis iaktas at tilsetningsrekkefølgen i et spesielt tilfelle har en virkning på slike faktorer som produktets kvalitet eller tørkehastigheten, kan tilsetnings rekkefølgen forandres etter ønske, men dette kan lettvint gjøres som del av den vanlige teknikkers rutinearbeid.

Når alle de nødvendige væsker er blitt tilsatt, anbringes beholderen som inneholder de frosne væsker i en frysetørke.Betingelsene for frysetørking kan være de samme som i en konven-sjonell frysetørkemetode, og der er ingen spesielle begrensninger som er særegne for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Det er ikke nødvendig at alle væskene som er frosset i overenstemmeIse med den foreliggende oppfinnelse er løsninger, og én eller flere (men ikke alle) kan være et rent løsningsmiddel (vanligvis og fortrinnsvis vann). Når rent vann ikke inneholder noen løsningsbestanddel i det hele tatt fryses til dannelse av det ene lag, hvoretter en ønsket løsning tilsettes til det og fryses og tørkes, har det meget uventet vist seg at tørkehastig-heten har øket meget betydelig.

Det frysetørkede preparat etter det primære og det sekund-ære tørketrinn oppviser klart utseendet til to eller flere frak-sjonerte lag.

Generelt viste utseendet til de frysetørkede produkter som oppnåes ifølge den foreliggende oppfinnelse seg å være godt.

Oppfinnelsen vil bli ytterligere belyst i etterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1.

Fremstilling av en frysetørket legemiddel som det vanligvis er vanskelig å tørke.

5 ml av en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av N-benzoyl- e<->alanin (et hjelpestoff) (med et eutektisk punkt på

-36°C) ble anbragt i en 20 ml ampulle og frosset i et frysekammer ved -40°C i 60 minutter til dannelse av et nedre lag. Separat ble 5 ml av 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av (5R, 6S, 8R)-2-(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yl-tio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karb apenem-3-karboksylsyre (hovedlegemidlet, et antibiotikum) avkjølt til 5°C, og denne avkjølte løsning ble deretter tilsatt på det frosne lag av N-banzoyl- 6-alanin, fremstilt som beskrevet ovenfor. Ampullen ble imiddelbart overført til en frysetørke og ble frosset igjen tilstrekkelig ved -40° i 60 minutter for å oppnå et to-lags frosset produkt. Temperaturen ble deretter økt til 10°C i løpet av et tidsrom på 3 timer, og primær tørking ble utført ved 10°C i 24 timer. Deretter ble temperaturen økt til 50°C i løpet av 3 timer, og sekundær tørking ble utført ved 50°C i 10 timer. Det resulterende frysetørkede preparat hadde et godt utseende. På den annen side ble som kontroll separat 5 ml av en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av N-benzoyl- b -alanin og 5 ml av 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av (5R, 6S, 8R)-2-((3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-yl-tio)-6-(1-hydroksyetyl)-2-karba penem-3-karboksylsyre kombinert, og alle 10 ml ble anbrakt i en 20 ml ampulle. Etter frysing av blandingen i en frysetørke ved -40°C i 60 minutter, ble temperaturen økt til 10°C i løpet av et tidsrom på 3 timer, og primær tørking ble utført ved 10°C. Men det tok 64 timer før tørkingen var fullstendig. Deretter, etter at temperaturen var blitt økt til 50°C i løpet av et tidsrom på 3 timer, ble sekundær tørking utført ved 50°C i 10 timer, men det var ikke mulig å oppnå et frysetørket preparat som hadde et godt utseende.

Disse preparater og et pulverprodukt (fremstilt ved enkel blanding av de to bestanddeler) ble underkastet sammenlignende vurderinger.Resultatene er vist i tabell 1.

Som det fremgår av tabell 1 viste utseendet til det tørkede produkt og stabiliteten over tid (gjenværende prosentandel av hovedlegemiddel) for produktet som ble fremstilt ved dobbeltlags-frysemetoden ifølge oppfinnelsen seg å være mye bedre enn for verdiene for de som ble fremstilt ved blandemetoden (kontroll). Dessuten viste stabiliteten over tid (gjenværende prosentandel hovedlegemiddel) for det tørkede produkt som ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse seg å være mye bedre enn for pulverproduktet (kontroll).

EKSEMPEL 2.

Fremstilling av et legemiddel med dårlig stabilitet etter blanding.

10 ml av en 30 prosentig vekt/volum vandig løsning av S-adenosyl-L-metioninsulfattosylat (hovedlegemidlet med det konvensjonelle navn som anvendes heretter er "Ademethionine", og som har et eutektisk punkt på -35°C) ble anbrakt i en 30 ml ampulle. Det ble deretter frosset i et frysekammer ved -40°C i 60 minutter til dannelse av et nedre lag. Separat ble 10 ml av en 0,18 M vånding løsning av natriummonohydrogenfosfat avkjølt til 5°C og ble deretter tilsatt til det frosne lag av Ademethionine. Det ble deretter umiddelbart frosset i et frysekammer ved -40°C i 60 minutter til dannelse av et frosset produkt med dobbeltlag. Ampullen ble deretter overført til en frysetørke hvor primær tørking ble utført ved 10°C i 48 timer og sekundær tørking ved 40°C i 10 timer. Det resulterende frysetørkede preparat hadde et godt utseende.

På den annen side ble som kontroll separat 10 ml av en 30 prosentig vekt/volum vandig løsning av Ademethionine og 10 ml av en 0,18 M vandig løsning av natriummonohydrogenfosfat kombinert, og det totale volum på 20 ml ble anbrakt i en 30 ml ampulle og frosset til -40°C i en frysetørke, etterfulgt av frysing og tørking under de samme betingelser.

Som det fremgår av tabell 2 ble det iaktatt en betydelig bedring i det tørkede produkts utseende og stabilitet med tiden (prosentvis gjenværende hovedlegemiddel) av produktet som ble fremstilt ved dobbeltlag-frysemetoden ifølge oppfinnelsen sammenlignet med de som ble fremstilt ved blande-frysetørkemetoden for kontrollen.

EKSEMPEL 3.

Fremstilling av et legemiddel med dårlig stabilitet som Na- salt. 2 ml av en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av L-askorbinsyre ble anbrakt i en 10 ml ampulle og ble deretter frosset i et frysekammer ved -40°C i 60 minutter til dannelse av et nedre lag. Separat ble 2 ml av en 4,8 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat avkjølt til 5°C, og den avkjølte løsning tilsatt til det frosne lag av askorbinsyre-løsning og frosset ved -40°C i en frysetørke til dannelse av et frosset produkt med dobbeltlag. Ampullen ble underkastet primær tørking ved 10°C i 24 timer og sekundær tørking ved 40°C i 5 timer. Resultatet var et frysetørket preparat med et godt utseende.

I mellomtiden ble som kontroll separat 2 ml av en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av L-askorbinsyre og 2 ml av en 4,8 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat kombinert, og det totale volum på 4 ml ble anbrakt i en 10 ml ampulle, frosset til -40°C i en frysetørke og deretter frysetørket under de samme betingelser som de som ble benyttet for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Disse preparater og et pulverprodukt som bestod ganske enkelt av natriumaskorbat ble underkastet sammenlignende vurderinger.Resultatene er vist i tabell 3. I tabellen er de under-søkte produkter identifisert som følger: Produkt 1 er det frysetørkede produkt ifølge oppfinnelsen med dobbeltlag,

Produkt 2 er produktet som ble fremstilt ved frysetørking av en blandet løsning (kontroll), og

Produkt 3 er pulverproduktet som bestod av natriumaskorbat (kontroll).

Som det fremgår av tabell 3 var både utseendet til det

tørkede produkt og stabiliteten over tid (utseende og prosentvis gjenværende legemiddel) for produktet fremstilt med dobbeltlag i frysetørkemetoden i eksemplet begge mye bedre enn de for produktet fremstilt ved blande-frysetørkemetoden for kontrollen. Også stabiliteten over tid (utseende og gjenværende prosentvis hovedlegemiddel) for produktet fremstilt ved dobbeltlag-frysetørke-metoden i eksemplet viste seg å være mye bedre enn for kontroll-pulverproduktet. Natriumaskorbat selv er kjent for å ha dårlig stabilitet.

EKSEMPEL 4.

Fremstilling av trippellag.

Dette er et eksempel på et fler-vitamin preparat, som inneholdt vitaminer som vanligvis ansees for å være innbyrdes uforenlige, men som kan gjøres forenelige ved å fremstille et flerlagsprodukt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Det første av disse lag ble fremstilt av "løsning 1", hvis sammensetning er vist i tabell 4. Nærmere bestemt ble et nonionisk overflateaktivt stoff HCO-60 (handelsnavn, fremstilt av Nikko Chemicals Co. Ltd.) tilsatt til de angitte mengder retinolpalmitat, kolecalciferol, tokoferolacetat og menatetron og oppløst i destillert vann. Mer mannitol ble tilsatt og løst deri, og den totale mengde ble oppfylt til 50 ml med destillert vann.

Det neste av lagene ble dannet av "løsning 2", hvis opp-skrift er vist i tabell 5. Nærmere bestemt ble de foreskrevne mengder tiaminhydroklorid, natriumriboflavinfosfat, pyrodoksin-hydroklorid, cyanokovalamin, nikotinamid, pantenol og biotion løst i destillert vann, den resulterende løsning ble justert til en pH-verdi på 5,5 - 6,5 ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat, og den totale mengde ble fylt opp til 50 ml med destillert vann.

Det tredje av lagene ble dannet av "løsning 3", hvis opp-skrift er vist i tabell 6. Nærmere bestemt ble den foreskrevene mengde askorbinsyre løst i destillert vann, og den totale mengde fylt opp til 20 ml.

Av bestanddelene som var angitt i tabellen ovenfor er de 4 første lipofile, og det overflateaktive stoff anvendes for å løse dem i vann.

Bestanddelene i tabellen ovenfor er alle vannløslige.

Den optimale pH for en løsning av aksorbinsyre er forskjel-lig fra den opptimale pH for bestanddelene som er angitt i tabell 5. 5 ml av løsning 1 ble anbrakt i en 2 5 ml ampulle og frosset i et frysekammer ved -40°C i 60 minutter. Deretter ble 50 ml av løsning 2 anbrakt på det frosne lag av løsning 1 og igjen frosset i et frysekammer ved -40°C. Til slutt ble 2 ml av løsning 3 anbrakt på det frosne lag av løsning 2 og deretter frosset i et frysekammer ved -40°C for å fryse trippellagene.

Ampullen ble deretter overført til en frysetørke, hvoretter primær tørking ble utført ved en romtemperatur på 0°C i 3 0 timer, og sekundær tørking ved 30°C i 10 timer. Resultatet var at frysetørket preparat som hadde et godt utseende.

I mellomtiden ble som en kontroll totalt 12 ml (fremstilt av 5 ml av løsning 1, 5 ml av løsning 2 og 2 ml av løsning 3) anbrakt i en ampulle, blandet og deretter frosset i en frysetørke til -40°C. Primær tørking ble utført ved -30°C (tørking ved høyere temperatur enn -30°C var umulig på grunn av at produktets tilstand ble sirupaktig) i 60 timer og sekundær tørking ved 30°C i 10 timer. Resultatene er vist i tabell 7.

Som det fremgår av tabell 7 var tiden som var nødvendig for frysetørking, det tørkedes produkt utseende og stabiliteten over tid (utseende og hovedlegemiddels stabilitet) av produktet fremstilt ved trippellag-frysetørkemetoden i eksemplet alle mye bedre enn tilsvarende for produktene fremstilt ved blande-frysetørke-metoden i kontrollprøven.

EKSEMPEL 5.

Fremstilling av et delt vannlag.

"Løsning 1" var ganske enkelt destillert vann. "Løsning 2" hadde sammensetning som er vist i tabell 8:

Den ble fremstilt ved å tilsette et nonionisk overflateaktivt stoff "HCO-60" (handelsnavn, fremstilt av Nikko Chemicals Co. Ltd.), med de foreskrevne mengder av retinolpalmitat, kolecalciferol og menatetrenin for bevirke oppløsning i destillert vann, løse av "Dekstran 40" i løsningen og deretter oppfylle den totale mengde til 50 ml ved tilsetning av destillert vann. 2 ml destillert vann ble anbrakt som løsning 1 i en 20 ml ampulle, og denne ble frosset i et frysekammer ved -40°C til dannelse av et nedre lag. På det frosne lag av løsning 1 ble det anbrakt 5 ml av løsning 2, og denne ble frosset i et frysekammer ved -40°C. Ampullen ble overført til en frysetørke, og primær tørking ble utført ved en temperatur på 0°C og sekundær tørking ved temperatur på 30°C. I mellomtiden ble som en kontroll, 5 ml av løsningen som hadde oppskriften som er vist i tabell 8 anbrakt i en 20 ml ampulle, som ble overført til en frysetørke og frosset til -40°C, hvoretter den ble frysetørket under de samme betingelser. De nødvendige tider for hver av de respektive trinn ble målt.

Resultatene er vist i tabell 9.

Som det fremgår av tabell 9 var tiden som var nødvendig for frysetørking ved dobbeltlag-frysetørkemetoden i eksemplet klart mye kortere enn den som var nødvendig for blande-frysetørke-metoden i kontrollprøven.

EKSEMPEL 6.

Preparat i én beholder istedenfor i to beholdere.

2,5 ml av en vandig løsning som inneholdt 400 ug/ml karboquone (et legemiddel mot kreft) ble anbrakt i en 10 ml ampulle og frosset i et frysekammer ved -40°C i 60 minutter til dannelse av et nedre lag. Separat ble 1 ml av en 0,1 M vandig løsning av natriummonohydrogenfosfat (pH 7,2) avkjølt og anbrakt på det ovenfor frosne lag og frosset i en frysetørke ved -40°C i 60 minutter.

Dette ble underkastet primær tørking ved 0°C i 24 timer og deretter sekundær tørking ved 30°C i 10 timer. Det resulterende frysetørkepreparat hadde et godt utseende.

I mellomtiden ble som en kontroll totalt 3,5 ml (fremstilt av 2,5 ml av en 40 0 ug/ml vandig løsning av karboquone og 1 ml av en 0,1 M vandig løsning av natriummonohydrogenfosfat (pH 7,2)) ble anbrakt i en 10 ml ampulle og frysetørket under de samme, ovenfor beskrevne betingelser for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Karboquone-innholdene ble målt for hvert av de oppnådde preparater. Resultatene er vist i tabell 10.

Som det fremgår av tabell 10 var stabiliteten (prosentvis gjenværende hovedlegemiddel) for produktet fremstilt ved dobbeltlag-frysetørkemetoden ifølge eksemplet mye bedre enn for produktet som ble fremstilt ved blande-frysetørkemetoden for kontroll-prøven.

Ifølge kjent teknikk har det vist seg at vandige løsninger av karboquone er mest stabile ved pH-verdier på fra 7,0 til 7,4. Men når karboquone fryse-tørkes i en fosfatbuffer ved pH-verdi på 7,2 dekomponeres karboquone som følge av forandringen i pH (fra 7,2 til 4,2) under frysing (D.L. Williams, Biochem. J., Vol. 167, 1977, p. 593-600). Frysing i den samme beholder var dermed umulig. Følgelig leveres ifølge teknikkens stilling karboquone som et fryse-tørket preparat sammen med en fosfatbuffer med pH 7,2.

Følgende fordeler kan derved sees og oppnåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: (1) Et legemiddel som er vanskelig å fryse-tørke kan oppnåes som et fryse-tørket preparat i løpet av et relativt kort tidsrom. (2) Et legemiddel som er vanskelig å fryse-tørke kan oppnåes som et fryse-tørket preparat med et godt utseende. (3) Stabilitet over tid bedres sammenlignet med den konvensjonelle blanding av to eller flere fryse-tørkede preparater. (4) Et legemiddel som er ustabilt som følge av gjensidig påvirkning mellom to eller flere av dets bestanddeler kan oppnåes som et stabilt, kombinert preparat. (5) Det kombinerte preparat ifølge teknikkens stilling hvor et fryse-tørket materiale er forbundet med ehløsning kan erstattes med én beholder av fryse-tørket preparat.

Claims (19)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et frysetørket preparat, karakterisert ved at en første væske fryses, at en andre væske tilsettes til den frosne første væske og fryses på denne, at eventuelt en tredje væske tilsettes til den frosne første væske og den frosne andre væske fryses på disse, og at den frosne første, den frosne andre og eventuelt den frosne tredje væske frysetørkes sammen, idet i det minste den første eller den andre væske inneholder en farmasøytisk forbindelse eller et farmasøytisk preparat løst eller suspendert deri, hvor frysetørkingstemperaturen innstilles på en verdi som er høyere enn det eutektiske punkt for preparatet erholdt ved å fryse alle komponentene i preparatet i en enkelt oppløsning.

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at hver av væskene er en vandig væske.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at den ene av den første og den andre væske er vann og den-andre er en vandig løsning av den farmasøytiske forbindelse eller det farmasøytiske preparat.

4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at den første og den andre væske er en vandig løsning av en fysiologisk aktiv substans.

5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at en tredje væske tilsettes til de frosne første og andre væsker og fryses derpå, og at de frosne første, andre og tredje væsker frysetørkes sammen.

6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at hver av de første, andre og tredje væsker er en vandig væske.

7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 6, karakterisert ved at en av de første, andre og tredje væsker er vann og de andre er vandige løsninger av farmasøytiske forbindelser eller preparater.

8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 6, karakterisert ved at hver av de første, andre og tredje væsker er en vandig løsning av en fysiologisk aktiv substans.

9. Fremgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at den første væske fryses til en temperatur fra -10 °C til -50 °C.

10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9, karakterisert ved at temperaturen er fra -30 °C til -50 °C.

11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 10, karakterisert ved at temperaturen er ca. -40 °C.

12. Fremgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at den totale tykkelse på alle frosne lag ikke overskrider 40 mm.

13. Fremgangsmåte i samsvar med krav 12, karakterisert ved at hvert lag har en tykkelse på minst 1 mm.

14. Fremgangsmåte i samsvar med krav 13, karakterisert ved at hvert lag har en tykkelse på minst 2 mm.

15. Fremgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at den farmasøytiske forbindelse er et legemiddel.

16. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at den farmasøytiske forbindelse er et vitamin.

17. Fremgangsmåte til fremstilling av et frysetørket preparat i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at en første vandig væske fryses til en temperatur fra -10 °C til -50 °C, at en andre vandig væske tilsettes til den frosne første væske uten smelting av den frosne første væske og fryses på denne, og at de frosne første og andre væsker frysetørkes sammen, idet i det minste en av de første og andre væsker inneholder en farma-søytisk forbindelse eller et farmasøytisk preparat løst eller suspendert deri.

18. Fremgangsmåte til fremstilling av et frysetørket preparat i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at en første vandig væske fryses til en temperatur fra -10 °C til -50 °C, at en andre vandig væske tilsettes til den frosne første væske uten smelting den frosne første væske og fryses på denne til en temperatur fra -10 °C til -50 °C, at en tredje vandig væske tilsettes til de frosne første og andre væsker uten smelting av de frosne første og andre væsker og fryses derpå, og at de frosne første, andre og tredje væsker frysetørkes sammen, idet i det minste en av de første, andre og tredje væsker inneholder en farmasøytisk forbindelse eller et farmasøytisk preparat løst eller suspendert deri.

19. Fremgangsmåte i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at frysetørkingen foregår i en ampulle.