BG99499A - Приложение на терпенови съединения за забавено освобождаване на арахидонова киселина и на възпалителни медиатори - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до приложение на 1,8-оксидо-р-метан или метан-3-ол за получаване на лекарствени форми, като капсули, разтвори за инфузия или разтвори за мускулни инжекции, за лечение на бронхиална естма. Активното съединение се комбинира съссистемно активни лекарства като имунопотискащи или кортикостероиди. Прилага се в количество от 100 до 900 mg за 24 h.

Description

(54) ПРИЛОЖЕНИЕ НА ТЕРПЕНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ЗАБАВЕНО ОСВОБОЖДАВАНЕ НА АРАХИДОНОВА КИСЕЛИНА И НА ВЪЗПАЛИТЕЛНИ МЕДИАТОРИ (57) Изобретението се отнася до приложение на 1,8-оксидо-р-метан или метан-3-ол за получаване на лекарствени форми, като капсули, разтвори за инфузия или разтвори за мускулни инжекции, за лечение на бронхи ална естма. Активното съединение се комбинира със системно активни лекарства като имунопотискащи или кортикостероиди. Прилага се в количество от 100 до 900 mg за 24 h.

претенции, 6 фигури

ПРИЛОЖЕНИЕ НА ТЕРПЕНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ЗАБАВЕНО

ОСВОБОЖДАВАНЕ НА АРАХИДОНОВА КИСЕЛИНА И НА ВЪЗПАЛИТЕЛНИ МЕДИАТОРИ

Остри и/или хронично-възпалителни или остри алергични и/ шш хронично-алергични възпалителни заболявания се характеризират с възпалителна инфилтрация в различни органични системи чрез ионощ1ГиЛ.,акропфагИ| ^озинофили, и не упххЬили» iWimtffltmMi· Iастни клетки и тпшбшити· Степента те зи възпалителни клеюси в една органична тъкан* в фв&узш® на което се предизвиква увреждане на съответния орган· Тези процеси оа познати при първични възпалителни заболявания на дихателните на червата и и* хрущялно-ставните връв* ки при ревматоцдеи артрити· Тъй като тршт предизвиква ® ща причина при позечето хроншшо-възпалителни заболявания не е позната, тези, заболявания могат да се подобрят единство но чрез неспецифично въздействие върщу възпалителния дразни тел* Преди появяването да симптомите на болестта е възможно при сшределено генетично предразположение или в присъствие на външни фактори да се потисне профилактично реакцията на организма спрямо жш въздействия чрез неспецифично действие*

На клетъчно ниво е възможно намаляването на по-нататъшната миграция на възпали^телните клетки в една възпалена тъкан чрез потискане на хсг отактичиите фактори, което има като резултат намаляване да възпалителната активност с отзвучаване на морфологичните и функционални смущение на атакуваната органна система* Това въздействие се интервинира типично с имунодействащи агенти, като например кортикостероида* Тази ,u.

···· ·· ···· ·· ···· • · · · ····· ··· · ·· ··· · ······ · · ··· · · ·· ·····

-2субстантна група е известна с действие, което намалява във* падението чрез силна противовъзпалителна способност^ но по· ради проявяване на трудноопределими странични действия като оотеопороза, стомашна язва и язва на червата· кортизонови обриви или лжфопения трудно се понася.

Кортикостеровдит® са познати като средства потискащи фисфо· липазната активност и цитокинезата в различни възпалителни клетки. Чрез инхибнране на фосфолипазната активност се потиска освобождаването на арахжовата/ейкозанова/ киселина от фосфолипидното съдържание в клетъчните мембрани, които са познати като важен субстрат за образуване на различни меднатори·

Действителното противовъзпалително действие се интервенира чрез потискане на продуктите от цитокинезата и чрез едно намалено количество от арахййова киселина, източите за образу ване на жизнестпособни хемотактични и за констр

ките мускулни клетки активни метабслити на 5-липоксигенасисна та обмяна /дейкотрини/ и на обмяната на циклооксигеназионите вещества /простаглавдини, тромбокеан/. Чрез регулирано въздей ствие, особено на медиаторите на 5-липоксигеназисната обмяна се намалява нувдата от системно-активни кортивостероида и се въздейства за намаляване на инфилтрацията във възпалителните клетки при намалена активност на възпалителния процес.

От тази гледна точка е възможно чрез едно неспецифично задьр© жане на възпалението на болестния процес да се повлияе на раз лични остри, Зфонични или алергични възпаления и то благоприятно·

Същността на настоящето изобретение се състои в приложение на наситени моно· или бициклични терпени, особено на такива които имат основна мхйанова, терпеналкохолна, тиолна, кетонна, каранна или шшанна и .орна структура или едно от съответните оксосъединения на бициклични терпенови структури, особено за предпочитане са 1,8-оксидоментан и ментол за потискане на отелянето на арехййоза киселина, на възпалителните кедиато* ри и на цитокинезата.

д.

• ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · ··· • · · ♦ · ····· • · · · · ····· · • · · ·«·· · · ··· *· ·· ·· ·· ··· «•3—

К м приложимите съгласно изобретението наситени, моно- , и биц иклични терпенози структури се причисляват още и моноциклични терпени от типа на мет/глла //-/i.JraH-3-ол/, и осем стероизомерите като 1,8-терпин, ьентш /р-ментан-3-он/ като пршери за терпеналкохоли и -кетони а така също и терпентиоли както и за бициклични терпени· Тук се причисляват 1,8цинеол, каран , пиноп, борнан и техните оксопроизвода карон, кампер, борнеол и съответните стереоизомери, които се препоръчват за третиране иа алергични възпалителни или възпалителни, задължително стероидии и/или шгфектно-екзацербиращи бронхоп-пулмоншши заболявалия, алервични и хронични ринити,и синузи™» интер ститилни грвдни заболявалия с активна макро» пфапв Функция, като напр· саркоидоза, фиброза, външни алергичния алвеолити, феумокониози, заболявалия на злъчните пъти» ща, по-специално хслецистити и холантяцити, заболявалия на пикочните пттища, по-специално хломерулонприти, пиелонефрити, цистити, уритрити, и възпалителни и алергични кожни болести, особено екземи и псориазис, и възпалителни артериални и веноз ни съдови заболявалия включително артериити, артериосклероза и флебити·

Неочаквано беше установено, че от групата на съединенията с терпенова стр жура 1,8-. инеола е подходящ за третиране на възпалителни алергинчи и/или възпалителни задължително стерои идни и жфектнснешзацербиращи бронхо-пулмоншши заболявания, коита нвиигавгколичеството на арахййова киселина и потискат

ДО метаболизма на арахйЯовата киселина в 5-липоксигеназната обмя на· Освен това беше установено едно потискане на интерлойкин lBfIL |-Ф/, който предизв ква отделянето на арахййова киселина в чозешките клетки и самият е познат като силен проин фламационен медиатор.

• · ···· • ·· · • · ·· • · · · • · · ·· • · · ·· • · · · · · • · · · · · • · • · · · • · · · ·· ··· «4*

Въздействията са при всички възможни начини въвд неговите липофилни качества, това означава дифузията и натрупването в мастните тъкани да бъде обратжо. Но този начин се устано· вява една нова индаация за тази субстантна група, вж коя· то 1,8* б^инеола, особено за терапия на въз· палителни или възпалетелно-алергични <^ероадно*зависдаи и да· феишо*еюацерб^е® заболявания като например бронхо^пулмо· кални заболявания· йапрдае^_чрез въздействието на 1,8-^инеола се намалява необходеост^овишвада се доза коршоотероадн Поради това се препоръчва една продължителна терапия· Поради наличие на синергитичен ефект се препоръчва една комбинирана терапия от 1,8-бднеол с обичайните кортикостероиди, предишен, предаизешон, флуоркортолон, бешметавон будезонид или флунизолид» ^даеола е .. около № от основната съставна част на евка* липтовото масло от типа евкалиптус глобулус от различни ви· дове. 1,8-оксидо*метана е един бицикличен етер, който съдържа една ненадрегната пръстена система и е назован от 1ЦРАС 2*<жа*бшшадо/2,2_#2/ов®н· Става въпрос за една безцветна, камфороподобна течност, която се намира съцо вграданскня чай,, миртовото масло и в други ете^и масла· дозировката варира при наситените моно* и бициклични тедо» нови структури, но задължително е по-малка от дозите, при ко· ито се проявяват странични действия и дори отравяне» Така една дозировка може да. бъде пресметната от 200 до 900 мг дневно за предпочитане 600 мг па ден във· вид на капсули, с дозировка от 100 мг/за капсула» 1,4«жнеола и ментола са препоръчителни като добавки при интервенозна продължителна инфузия и за интра мускулно приемане» дозировката при ментола е меаду 100 и 450 мг/дневно· 1,8-^инеол «и м«е да бъде пресметнат примерно за нуадте на изобретението в дозировка от 200 до 900 за предпочитане 600 мг/ден.

Обдат© количество от «шшенатите субстанции ©е разпреда целесъобразно в трикратно приемане .на дан·

Ьедицжските заготовки .могат да бъдат твърди или течни· Освен това съществува възможност, активната субстанция да бъде обогатена с обичайните в гшшничнита промишленост фармакологични безвредни и поносими с 1,8-^инеол носители, разредители и де* бавви. Добавките могат да бъдат пълнители, взривни вещества, свързватели, омрежващи вещества, стабилизатори, шекотитш, емулгатори, подсладители, подобрители на вкуса и др· Lu тези добавки се изчисляват например мелантинови разтвори, пектинови разтвор, млечна захар, готварска сол, талк, нишесте, бор не. киселина, парашиново масло, парафин, стеаринова киселина и техните деривати, какаово масло, хуми арабина, сиропи, захарни екстракти, екстракт а\т мая, мед, глицерин, кизелгур, каолин магнезиев окис, пчелен восък и растителни масла·

За течните заготовки да сс използват вода, глицерин, за харни разтвори или алкохолни разтвори или смесите в; с носите ли и спомагателни средства· методите да се получат оптимални рецептури» заготовки са познати на специалистите /Химия в на* ше време 23, 114 и 161 /1989//·

ПРЖЕР 1

Чрез изследване ин-аитро беше установено, че въздействието на ^.инеола върху, или за потискане на отделянето на арахЙюва киселина от жените натрупвания в почти всички човешки клетки се основава на това, че арахиЙовата киселина като субстрат за обмяната на 5-липоксигеназата и циклооксигеназата се намира в намалени количества за образуване на медиатори*

С тези изследвания може да бъде доказано въздействието на мо* • · · · ·· · · · ·

нозитната продукция 1. ТВ₄ ex VxVO чрез подобряван© на функци ята на дробовете след четиридневна тервпия на пациенти © алер гично и «©алергична бронхиална астма /п»7/4 таблица 1» фиг· 1-4/. От пациенти с алергична и неалергична бронхиална астма са заети по 50 мл венозна кръв преди терапията, след 4-даевна терапия и ©лед спирането на цинеол /8-ми ден/» От тях с помощ та на плътно-грядаедано-центрофутаране били изолирани монозити и пречистени с помощта на последващо центрофугиране. Яочти всички клетки са били стимулирани в ©да милилитър култивираща среда в пластмасови тръбички за врем© повече от 30 мин с калциев йнофор А23187 във зодаа баня при 37^θ0* След ипнубадаята тръбичките с клетките са били центрофугирани в продължение на 5 мин при 4°С, и получената култивираща среда се оставя при температура -30°C за следващ анализ* Най*нажрая култивиращата среда се стопява и 1 ТВ₄ се определя с помощта на специфичен енвимно*икунен анализ·

От същите седем пациенти след 4-дневна терапия с 3 х 200мг ,жеол на капсули беае взета крш и подаавна на същия анализ за 1 ТВ^ повторно* След това третирането с цинеол беше преустановено и беше извършено същото изследване плед изтичане на следващите 4 дай /8-ми ден/· Получените резултати са посочени на фиг. 3 и 4. Както показват двете фигури цинеола предизвиква във всички случаи едно намаляване на получаването на ко ©то след сп...райето· на цмнеола възтановява изходате си стой* ности /8*ми ден/. Табица 1 показва клиничните данни във връз ка с фиг.1 и 2, при което F'eVl означава форсиран 1-секунд©нкапацитет и й№ означава възтановяване пътя надаваното· /2¾ 2 години/

За сравнени© бяха изследвани седем здрави пациентииза шЗдпелучаване в монолити» преда и след същото третиран© сцинеол /фиг. 5/· В сравнение с пациенти с астма количеството ; a ITB^ ···· • · ··· · беше ншаляло и при здави пациента* така че кол да се говори за едно генерално действие* Фигура 6 показва, че /дднеола самостоятелно сжулира калциевия йонофср А23187, индабкра получаването на 1¾ в мсжозитите и co препоръчва в резултат на това за самостоятелно третиране на тазпалителж инфектно* екзацербирани бронзаипулмсиални забелязания· десните колони на фиг* 5 показват неочакваното синергитично действие на 1,8*/4инесла при третиране съгласно изобретението при пациента с бронхиална астма* тъй като самостоятелното третиране с кортон не мош да намали величеството на 1ТВ^ до нормални стойности, докато сдаовременното третиране с линеал довежда до нормални стойности количеството на 1¾ и така се спестява в отдото количество кортизон*

Същото доказва една продължителна терапия /43tJJ дни/ върху пациенти със стероиднозависима бронхиална астма / п? 5/, които с ^кнеол /3 х 200 мг/даи/ постигат едао сигнификантно на· надяваме иа необходимостта от стероиди и едно подобряване на функцията на дробовете/ дабл. х! /·

След продължителна терапия е ^.инеол А23187 стимулираното получаване на 1ТВ₄ от моноцити лт VXVO не се увеличава дори и след намаляване на системната кортикостероидна терапия· Кортикоидната нужда от /^инеол възлиза на 8,9 $ 3,3 мг/дневно /обхват 0 * 24 мг/ и може да беде намалена след 43,5 t⁷»³ дни на 4,0 1,3 мг/дневно /обхват 0-8 ι г/дневно/· Намаляването на стероидиата терапия няма отрицателно въздействие върху функцията на дробовете, а. Ре¥| от й^шеола /1,83 |0,26 литра/ се повшава след прадажтелна терапия / за ги 6 па· цитата/ на 2,7 > 0,55 литра / ρ « 0,0431 Λ Устойчивостта преда третирането с .^янеол / 5,49 $ 1,02 вода/ литвр х секунда/ намалява след продължителна терапия с /^инеол до

3,98 $1*2 См вода за 1 лсе^еди /р» 0,0273 /·

^^муч-ването на 1ТВ₄ за /жеол се намалява aw така след продължителна терапш · Резултат® получени след продължителна терапия полазват най-напред, че при терапия с ^.инеол дневната стеряидна нуда ясно ое намалява, без при теша да настъпи влошаване на функцията на дробовете» Средното коли* чество не 11¾ irpn цшеол. и продължителна терапия е съвсем ясно намаленО| потиснато, намаляването на системните корти* костероиди води при продължителна терапия о д.инеол до едно покачване на 1ТВ₄ -количеството при пациенти, които при виQ сока стероида доза показват едно потиснато LTB^i получаване ин витро»

Изследването на стимулираното образуване на липополизахарид /да/ от XI | -Ьот моноцити при здрави пациенти /п « 4 0 беше направено преда пращане на «^инеол след четиридневна те· рапия с 3 х 2 капсули / · 3 х 200 мг /динеол/ден / и 4 дни след спиране на динеола / 8 ден в» При всичж изследвани случаи беше потиснато II -получаването на четвъртия и осмия ден сродно 60 £· Тъй като получаването на XX -fc беше все още ф потиснато четири дни олед спиране на ^инеола / ® ден 8 /, се изхода от едно силно антифеогистично действие, което се преи рьчва поради продължителното си действие и при профилактика, напр· при пациенти с бронхиална асва и при деца.

Лрщер 2»

Здрави пациенти бяха третирани в продължение на 4 дни о ментол 3 х 150 мг/ден / дозировка « 150 мг/капсула / per os· След четиридневна терапия беше потиснато калщШ-йонофор А23187 стимулираното ιΤΒ^ -получаване в отделни моноцити до 75 *·

При пациенти с бронхиална астма е възможно при терапия о /^и· неол в продължение на четири да в горната дозировка да -е • · · · • · · · · ·

постигне едно подобряване функцията на дробовете. След два* надесетседеиша продължителна терапия бронхиалната астма та* ка се стабилизира, че системната нужда от кортикостороиди ое намалява до около 50 Терапията се понася добре без странични действия»

Claims (18)

1. Приложение на наситени моно· или бициклични терпенози алкохоли, *етери, -кетони или ·τηοκβ за потискане на от* делянето па арахйова киселина от фоофожпидате натрупвания в човешките клетки·

2· Приложение на наситени моно* или бициклични терпенови алкохоли, -етери, -кетони или -тиоли за потискане на от* делянето и получаването на възпалителни медиатсри и цитокини от човешки клетки· съгласно

3. Приложение на 1,8-оксвдо-р-ментан претенции

1 и 2· _{л t} съгласно

4· Црвшение на ментан-З-ол претенции 1 или 2.

δ· Приложение съгласно претенции от 1 до 4 за третиране на възпалителни, инфектно-акзацербирани или алершчни забо* лявапия.

6· приложение съгласно претенции от 1 до 4 за третиране на възпалителни, стсроидао-зависжи, остри алергични и/или чни бронхо-пулмоншши заболявалия.

7· Приложение сьласно еда от потенциите от 1 до 4 за вът* решо или външно третиране на остри алергични и4или хронични възпалителни заболявания на горните и долните дихателни пжи1да, на дробовете и интеротитилни заболяваш» на дробо* вете.

8« Приложение съгласно една от претенциите от 1 до 4 за моно* терапия на нека или лева форма на бронхиална астма както и за третиране на астма при деца·

9 .Приложеше съгласно една от претенции от 1 да 4 за третиране на автошунни заболявалия и за ограничаван© на имунопотао* каци активни субстанции·

10· Приложение съгласно еда от претедаи от 1 да 4 за трети* pane иа изходящите жлшш пътища, по*споциално холецистит и холангит.

lit Приложение съгласно една от претенции от 1 до 4 за третиране на пикочните пътища, по^пецшдаетлшердгловдя®»· пиелонефрит, цистит и уритрит.

12· Приложение съгласно една от претенции от 1 до 4 за третиране на възпалителни артериални и венозни съдови заболя· вашш, по-специално артериосклероза, артерит, флебит*

13· Приложение съгласно ода от претешш от 1 до 13 за про0 филаитика·

14« приложение на наситени моно- шш бщшшшши тсрпенови структури съгласно претенция 1 в кшбинадо с главни или системно действащи медикшеити₉ по-специално жуносупресив или кортюоетероади·

15· Приложение авгласно една от претенциите от 1 до 4, характеризиращо се с това, че приеманото дневно количество от наситени, моно- или бициклични тепенови съединения съгласно претенция 1 е в граници от 100 до 900 мг· съгласно ©

16. приложение на 1,3-оксидо-р-ментан '.. претенция 1 в дневни количества в границите от 200 и 900 мг, за предпочитане 600 мг.

17. Приложение на ментаи-3-ол “' ... претенция 1 в даев на доза от 100 до 460 мг.

18· Приложение съгласно една от претенциите от 14 до 16, характеризиращо се с това, че дневната терапевтична орална доза от 100 мг е под формата на устойчиви на старания сок капсули.

19.Приложение съгласно една от претенциите от 14 до 16, характеризиращо се с това, че субстанциите се даат като добавки гм. инфузионни разтвор! или като разтвори за мус• · · ·

KVJQiO ИНК&К¥И0ЕШ6 ♦

20· Приложение на наситени t оно- или бициклишш терпенози алкохоли, *етери, -кетони или •тиоли аа получаване па лекар· съгласно отвени сродства > претенциите от 1 до 18·