CZ285025B6 - Použití nasycených monocyklických nebo bicyklických terpenických alkoholů, etherů, ketonů nebo thiolů - Google Patents

Použití nasycených monocyklických nebo bicyklických terpenických alkoholů, etherů, ketonů nebo thiolů Download PDF

Info

Publication number
CZ285025B6
CZ285025B6 CZ95370A CZ37095A CZ285025B6 CZ 285025 B6 CZ285025 B6 CZ 285025B6 CZ 95370 A CZ95370 A CZ 95370A CZ 37095 A CZ37095 A CZ 37095A CZ 285025 B6 CZ285025 B6 CZ 285025B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
derivatives
terpenes
cineol
manufacture
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ95370A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ37095A3 (en
Inventor
Uwe R. Juergens
Original Assignee
Uwe R. Juergens
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4319554A external-priority patent/DE4319554C2/de
Priority claimed from DE19934319556 external-priority patent/DE4319556C2/de
Application filed by Uwe R. Juergens filed Critical Uwe R. Juergens
Publication of CZ37095A3 publication Critical patent/CZ37095A3/cs
Publication of CZ285025B6 publication Critical patent/CZ285025B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Řešení se týká použití nasycených monocyklických nebo bicyklických terpenických alkoholů, etherů, ketonů nebo thiolů pro výrobu farmaceutického prostředku k potlačení uvolňování kyseliny arachidonové z fosfilipidových zásob v lidských buňkách.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití monocyklických a bicyklických terpenů pro výrobu farmaceutického prostředku k potlačení tvorby a uvolňování cytokinů a uvolňování kyseliny arachidonové z fosfolipidových zásob v lidských buňkách.
Dosavadní stav techniky
Akutní nebo/a chronické zánětlivé nebo akutní alergické nebo/a chronické alergické zánětlivé léze se vyznačují zánětlivou infiltrací různých orgánových systémů monocyty/makrofágy, 15 eosinofily, basofily a neutrofily, granulocyty, mastocyty a trombocyty. Stupeň zánětlivé aktivity závisí na působeni těchto zánětlivých buněk v orgánové tkáni, které zapříčiňuje poškození příslušného orgánu. Tyto procesy představují známý rys primárních onemocnění dýchacích cest, střev a kloubní chrupavky při reumatoidní artritidě. Protože odstranění primární příčiny většiny chronických zánětlivých onemocnění není známé, mohou být tyto nemoci pouze zmírněny 20 nespecifickým potlačením stimulu zánětu. Při vhodné genetické predispozici nebo v přítomnosti enviromentálních škodlivin může být reakce těla na exogenní škodliviny inhibována profylakticky nespecifickým potlačením stimulu zánětu před tím, než se projeví symptomy nemoci.
Na úrovni buňky může být další migrace zánětlivých buněk do oblasti zánětu snížena inhibicí 25 chemotaktických faktorů. To vede k ústupu zánětlivé aktivity spojené se zmenšením morfologických a funkčních poruch příslušného orgánového systému, což je charakteristický účinek dosahovaný imunosupresivy, např. kortikosteroidy. O této skupině látek je známo, že má profil aktivity zahrnující silný protizánětlivý účinek, ale je jen málo tolerována, protože má závažné vedlejší účinky, zejména osteoporózu, žaludeční a dvanáctemíkové vředy, steroidní purpuru 30 anebo lymfopénii.
O kortikosteroidech je známo, že potlačují aktivitu fosfolipasy a cytokinů v různých zánětlivých buňkách. Po potlačení aktivity fosfolipasy je potlačeno uvolňování kyseliny arachidonové z fosfolipidových zásob v buněčné membráně. O arachidonové kyselině je známo, že je důle35 žitým substrátem pro tvorbu různých mediátorů.
Vlastní inhibiční působení na zánět je zprostředkováno potlačováním tvorby cytokinů a sníženou tvorbou arachidonové kyseliny. Tato je prekursorem pro tvorbu účinných chemotaktických metabolitů 5-lipoxygenasové cesty (leukotrieny) a cyklooxygenasové cesty (prostaglandiny, 40 tromboxan) s konstrikčním účinkem na buňky hladkého svalstva. V důsledku trvalého potlačování zejména mediátorů 5-lipoxygenasové metabolické cesty je potřeba systémově účinných kortikosteroidů snížena a aktivita zánětlivého procesu je potlačena spolu se sníženou infiltrací zánětlivými buňkami.
Z toho důvodu může být průběh onemocnění různými akutními, chronickými nebo alergickými záněty příznivě ovlivněn nespecifickým potlačením zánětu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou p-menthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k potlačení tvorby a uvolňování cytokinů a uvolňování kyseliny arachidonové
- 1 CZ 285025 B6 z fosfolipidových zásob v lidských buňkách a uvolňování a tvorby mediátorů zánětů v lidských buňkách.
Nasycené monocyklické a bicyklické terpenické struktury, které mohou být použity podle vynálezu, zahrnují mimo jiné monocyklické terpeny mentholového typu ((-)menthan-3-ol) a jeho osm stereoizomerů, jakož i 1,8-terpin, menthon (p-menthan-3-on) jako příklady terpenických alkoholů a terpenických ketonů, jakož i terpenické thioly a bicyklické terpeny. Tyto zahrnují 1,8-cineol, karan, pinan, boman a jejich oxoderiváty karon, kafr, bomeol a odpovídající stereoizomery. Jsou vhodné pro léčení alergických zánětlivých nebo zánětlivých bronchopulmonámích nemocí, vyžadujících léčení steroidy nebo/a které exacerbují infekcemi, alergické a chronické rhinitidy a sinusitidy, nemocí plicního intersticia s aktivovanou funkcí alveolámího makrofágu, např. sarkoidosy, fibrosy, exogenní alergické alveolitidy, pneumokoniosy, nemocí vývodných žlučových cest, zejména cholecystitidy a cholangitidy, nemocí vývodných močových cest, zejména glomerulonefritidy, pyelonefritidy, cystitidy, urethritidy jakož i zánětlivých a alergických onemocnění kůže (zejména ekzemu a psoriasy) a zánětlivých tepenných a žilních onemocnění včetně arteritidy, arteriosklerosy a flebitidy.
Bylo s překvapením zjištěno, že ze skupiny terpenických struktur pole vynálezu je vhodný 1,8cineol pro léčení zánětlivých alergických nebo/a zánětlivých bronchopulmonámích nemocí vyžadujících léčení steroidy a exacerbovaných infekcí. Tato skupina snižuje tvorbu arachidonové kyseliny. Touto cestou potlačuje arachidonový metabolismus v 5-lipoxygenasové cestě. Kromě toho byla zjištěna inhibice interleukinu 1β (ILl-β). Interleukin 1β připravuje lidské buňky na uvolňování arachidonové kyseliny a je, jak známo, sám silný prozánětlivý mediátor. Tyto účinky je možno přičíst jeho lipofilním vlastnostem, tj. difúzi a ukládání do tukové tkáně. Důsledkem toho je nová indikace pro skupinu látek, která také zahrnuje 1,8-cineol, zejména pro léčení zánětlivých onemocnění nebo zánětlivých alergických nemocí, vyžadujících léčení steroidy a exacerbovaných infekcí, např. bronchopulmonámích stavů. V důsledku způsobu působení 1,8cineolu je možno například podstatně snížit použití kortikosteroidů. Z toho důvodu je dlouhodobé léčení doporučováno.
Vzhledem k synergickému účinku se doporučuje kombinované léčení 1,8-cineolem a obvyklými kortikosteroidy prednisonem, prednisoionem, fluokortolonem, budesonidem nebo flunisolidem.
Cineol je hlavní složkou (asi 80 %) eukalyptových olejů různých druhů typu Eucalyptus globulus. 1,8-oxidomenthan je bicyklický ether, který má kruhový systém bez napětí a nazývá se v souladu s IUPAC (Mezinárodní unie pro čistou a užitou chemii) 2-oxa-bicyklo/2,2,2/oktan. Je to bezbarvá kapalina s aromatickou kafrovou vůní, která je také přítomna v šalvěji, myrtě, eukalyptolu a jiných etherických olejích.
Dávkování se u nasycených monocyklických a bicyklických terpenických struktur pohybuje v širokých mezích, ale je nižší nežli dávky, při kterých se projevují nežádoucí vedlejší účinky nebo dokonce otrava. Může se tedy aplikovat dávka 200 mg/den až 900 mg/den (s výhodou 600 mg/den) ve formě tobolek odolných vůči žaludečním šťávám při dávkovači jednotce 100 mg/tobolka. 1,8-cineol a menthol jsou vhodné jako přísady pro dlouhodobou nitrožilní infuzi a pro aplikaci do svalu. Cineol a menthol je možno kombinovat s jinými látkami.
Dávkování mentholu činí 100 mg/den až 450 mg/den. 1,8-cineol se například aplikuje pro účely podle vynálezu v dávce 200 mg/den až 900 mg/den (s výhodou 600 mg/den). Celkové množství uvedených látek se vhodně rozdělí na tři dávky za den.
Léčebné přípravky mohou mít pevnou nebo kapalnou formu. Účinnou látku je možno aplikovat společně s nosiči, ředidly a přísadami, které jsou obvyklé v biofarmacii, jsou farmakologicky neškodné a jsou kompatibilní s 1,8-cineolem. Přísady zahrnují plniva, emulgátory, pojivá,
-2CZ 285025 B6 zvlhčovače, stabilizátory, lubrikanty, emulgátory, sladidla, aromatizační prostředky a podobně. Tyto přísady zahrnují například roztoky melantinu, pektinové roztoky, laktosu, chlorid sodný, talek, škrob, kyselinu boritou, parafinový olej, parafin, stearovou kyselinu a její deriváty, kakaové máslo, kaučuk, sirupy, extrakty lékořice, extrakty z kvasnic, med, glycerol, diatomit, kaolin, oxid hořečnatý, včelí vosk a rostlinné oleje.
V kapalných formách přípravků mohou být použity jako nosiče a pomocné látky voda, glycerol, cukr nebo jejich alkoholické roztoky nebo směsi. Způsoby optimalizace přípravků jsou odborníkům známé (Chemie in unserer Zeit 223, 114 a 161 (1989)).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pokusy in vitro bylo zjištěno, že účinek cineolu je založen na inhibici uvolňování kyseliny arachidonové z fosfolipidových zásob téměř ve všech lidských buňkách. V důsledku toho je k dispozici pouze menší množství kyseliny arachidonové (jako základ pro 5-lipoxygenasovou a cyklooxygenasovou metabolickou cestu) pro tvorbu mediátoru.
Výsledky pokusů jsou shrnuty v následujících tabulkách I a II a na přiložených výkresech, kde jsou graficky znázorněny na obr. 1 účinky cineolu (3 x 200 mg/den) na FEV1, na obr. 2 účinky cineolu (3 x 200 mg/den) na rezistenci dýchacích cest a na obr. 3 a 4 účinky 1,8-cineolu na tvorbu LTB4 u pacientů s astmatem ex vivo. Na obr. 5 je znázorněna inhibice tvorby monocytů LTB4 u normálních jedinců a u astmatických pacientů a na obr. 6 je znázorněna inhibice AA metabolismu u normálních monocytů 1,8-cineolem. FEV1 znamená nucenou jednosekundovou kapacitu a RAW je rezistence dýchacích cest.
Tabulka I
Údaje o sledovaných pacientech s astmatem před cineolem, 4 dny léčení cineolem 3x2 tobolky/den a 4 dny po vysazení cineolu (den 8)
Pacient Pohlaví/ věk Kortikosteroidy Před cineolem 4 dny cineol 4 dny po cineolu
FEV1 (1) RAW (cm I+O/l s) FEV1 (1) RAW (cm H2O/I S) FEV1 (1) RAW (cm H2O/I S)
1 M/42 2,64 3,54 3,72 2,08 4,52 1,51
2 F/56 Prednisolon 4 mg 2,2 5,67 2,6 4,22 2,04 6,17
3 F/51 Prednison 15 mg 1,52 2,83 2,16 2,5 2,84 0,94
4 F/65 Fluokortolon 7,5 mg 0,76 4,94 1,48 3,92 1,4 4,19
5 F/71 Prednisolon 4 mg 2,04 5,74 2,04 3,79 1,8 3,19
6 M/73 Prednisolon 24 mg 2,04 6,03 2,36 5,42 2,36 4,67
7 M/51 Prednisolon 36 mg 1,28 6,4 2,0 4,85 1,96 7,8
průměr 58 ±4 13 ± 5 1,78± 0,24 5,02 + 0,51 ’2,34±0,26 ”3,8+0,45 *2,410,39 *4,0610,92 ±SEM *p=0,0273, “p=0,018, +p=0,063, *=0,1282
-3CZ 285025 B6
Tabulka II
Účinky dlouhodobého léčení cineolem 3x2 tobolky/den u pacientů s astmatem
Před cineolem Cineol (3-200 mg/den)
Pacient Kortikosteroidy (mg/den) PEVl (1) RAW (cm H2O/ 1-s) ltb4 (pg/5104) Doba (dny) Kortikosteroidy (mg/den) FEVl (O RAW (cm H2O/ ls) ltb4 (pg/5-104)
1 — 2,64 3,54 160,27 35 - 5,24 1,23 N.A.
2 4 2,2 5,67 191,5 50 2 2,2 4,78 169,8
3 15 1,52 2,83 659,75 24 5 2,36 1,94 378,52
4 12 1,96 9,91 497,12 59 8 2,04 9,3 N.A.
5 7,5 0,76 4,94 156,99 26 5 1,48 4,18 134,2
6 24 2,04 6,03 125,56 67 6 3,32 2,43 171
průměr 8,9 1,83 5,49 ± SEM 3,3 0,26 1,02 298,53 91,38 43,5 7,3 4,0* 1,3 2,7** 0*55 3,98f 1,2 213,38 55,7
*p=0,0431, ”p=0,0431, *p=0,0273
N.A. = neanalyzováno
Při těchto pokusech se podařilo prokázat u pacientů s alergickým a nealergickým bronchiálním astmatem (n = 7) po čtyřech dnech léčení výrazné potlačení tvorby monocytů LTB4 ex vivo se zlepšením funkce plic (viz tabulka I a obr. 1 až 4). Pacientům s alergickým a nealergickým bronchiálním astmatem bylo odebráno 50 ml žilní krve před léčením, po čtyřech dnech léčení a čtyři dny po vysazení aplikace cineolu (8. den). Monocyty byly izolovány odstředěním v hustotním gradientu a vyčištěny dalším odstřeďováním. Padesát tisíc buněk bylo stimulováno v 1 ml supematantu kultury v plastických zkumavkách 30 minut vápenatým ionoforem A23187 ve vodní lázni při 37 °C. Po inkubaci se zkumavky obsahující buňky odstřeďovaly pět minut při 4 °C a získané supematanty kultury se uložily při -80 °C až do další analýzy. Potom se supernatanty kultury rozmrazily a LTB4 se stanovily specifickým enzymatickým imunologickým testem.
Stejných sedm pacientů bylo léčeno 3 x 200 mg cineolu v tobolkách čtyři dny, načež jim byla odebrána krev a byla provedena stejná analýza na LTB4. Léčba cineolem pak byla přerušena a stejný pokus byl zopakován po dalších čtyřech dnech (8 den). Výsledky jsou znázorněny na obr. 3 a 4. Ve všech případech bylo cineolem dosaženo významného snížení tvorby LTB4. Tato však stoupla znovu na původní hodnotu po vysazení cineolu (8. den). Tabulka I spolu s obr. 1 a 2 ukazuje klinické údaje.
Pro porovnání byla použita též tvorby LTB4 v monocytech sedmi zdravých testovaných jedinců (25 ± 2 roky) před léčbou cineolem a po ní (viz obr. 5). Při porovnání s pacienty s astmatem klesla tvorba LTB4 i u zdravých jedinců, takže je třeba předpokládat všeobecný účinek. Obr. 6 ukazuje, že samotný cineol také potlačuje vápenatým ionoforem A23187 stimulovanou tvorbu LTB4 v monocytech. Cineol je tedy sám o sobě též vhodný k léčení zánětlivých bronchopulmonámích nemocí exacerbovaných infekcemi.
Pravé sloupce na obrázku 5 ukazují neočekávanou synergickou účinnost 1,8-cineolu při léčení pacientů s bronchiálním astmatem podle vynálezu, protože ani léčení kortisonem by nemohlo snížit tvorbu LTB4 na normál, zatímco současné léčení cineolem vede ke tvorbě LTB4 v normálních mezích, takže se může kortison ušetřit ve stejném rozsahu.
-4CZ 285025 B6
Totéž bylo prokázáno dlouhodobým léčením (43 ± 7 dní) pacientů s bronchiálním astmatem vyžadujícím podávání steroidů (n = 5). Tito profitují z významného snížení potřeby steroidů a ze zlepšení plicní funkce při podávání cineolu 3 x 200 mg/den (viz tabulka II). Pomocí A23187 stimulovaná tvorba LTB4 z monocytů ex vivo také nestoupla po omezení systémové glukokortikosteroidní léčby při dlouhodobém podávání cineolu.
Potřeba kortikosteroidů před podáváním cineolu činila v průměru 8,9 ±3,3 mg/den (rozmezí 0 až 24 mg) a mohla být zredukována po 43,5 ± 7,3 dne na 4,0 ± 1,3 mg/den (rozmezí 0 až 8 mg/den). Omezení léčby steroidy nemělo žádný negativní účinek na plicní funkci. FeVi před podáváním cineolu (1,83 ± 0,26 1) stoupla na 2,7 ± 0,55 1 (p = 0,0431) po dlouhodobé léčbě (n = 6 testovaných jedinců). Rezistence před podáváním cineolu (5,49 ±1,02 cm H2O/lxs) klesla na 3,98 ± 1,2 cm H2O x s po dlouhodobé léčbě cineolem (p = 0,0273). Také tvorba LTB4 klesla po dlouhodobé léčbě. Výsledky dlouhodobé léčby ukazují poprvé, že při léčbě cineolem je dosahováno zřetelného snížení daní potřeby steroidů bez zhoršení plicní funkce. Průměrná tvorba LTB[ je při cineolu po dlouhodobé léčbě zřetelně snížena. Omezení systémových kortikosteroidů při dlouhodobé léčbě cineolem vede pouze ke zvýšení tvorby LTBi u pacientů, u kterých se jako důsledek vysoké dávky steroidů projevilo potlačení tvorby LTB4 in vitro před podáváním cineolu.
Liposacharidy (LPS) stimulovaná tvorba ILl-β z monocytů zdravých jedinců (n = 4) byla zjišťována před podáváním cineolu, po léčbě po čtyři dny 3x2 tobolkami (= 3 x200 mg cineolu/den) a čtyři dny po vysazení cineolu (8.den). U všech sledovaných testovaných jedinců byla tvorba ILl-β potlačena 4. a 8. den v průměru o 60 %. Protože tvorba ILl-β byla potlačena ještě čtyři dny po vysazení cineolu (8. den), je třeba předpokládat silný protizánětlivý účinek, který je velmi vhodný pro profylaxi (např. u pacientů s bronchiálním astmatem a u dětí) vzhledem k dlouhodobému působení.
Příklad 2
Zdravým testovaným jedincům bylo podáváno čtyři dny 3x150 mg mentholu za den p.o. (jednotlivá dávka = 150 mg/tobolka). Po čtyřech dnech léčby byla vápenatým ionoforem A23187 stimulovaná tvorba LTB4 izolovaných monocytů potlačena až o 75 %.
U pacientů s bronchiálním astmatem bylo možno dosáhnout zlepšení plicní funkce jako při aplikaci cineolu po čtyřech dnech léčby se shora uvedenou dávkou. Po dlouhodobé léčbě po dobu 12 týdnů se bronchiální astma stabilizovalo do té míry, že systémová potřeba kortikosteroidů mohla být snížena až o 50 %. Léčba byla dobře tolerována bez vedlejších účinků.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou pmenthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k potlačení tvorby a uvolňování cytokinů a uvolňování kyseliny arachidonové z fosfolipidových zásob v lidských buňkách.
    -5CZ 285025 B6
  2. 2. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou pmenthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k potlačení uvolňování a tvorby mediátorů zánětů v lidských buňkách.
  3. 3. Použití 1,8-oxidomenthanu pro výrobu farmaceutického prostředku k potlačení tvorby a uvolňování cytokinů a uvolňování kyseliny arachidonové z fosfolipidových zásob v lidských buňkách a k potlačení uvolňování a tvorby mediátorů zánětů v lidských buňkách.
    10
  4. 4. Použití menthan-3-olu pro výrobu farmaceutického prostředku k potlačení tvorby a uvolňování cytokinů a uvolňování kyseliny arachidonové z fosfolipidových zásob v lidských buňkách a k potlačení uvolňování a tvorby mediátorů zánětů v lidských buňkách.
  5. 5. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou p15 menthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k terapeutickému nebo profylaktickému ošetření zánětlivých, infekcí exacerbovaných nebo alergických stavů.
    20
  6. 6. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou pmenthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k terapeutickému nebo profylaktickému ošetření zánětlivých, steroidy vyžadujících, akutních alergických nebo/a chronických bronchopulmonámích onemocnění.
  7. 7. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou pmenthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k terapeutickému nebo profylaktickému ošetření akutních alergických nebo/a
    30 chronických zánětlivých stavů horních a dolních cest dýchacích, plic a onemocnění plicního intersticia.
  8. 8. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou pmenthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty,
    35 pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k terapeutickému nebo profylaktickému ošetření jako monoterapii při mírném nebo slabém bronchiálním astmatu jakož i pro léčení dětí s astmatem.
  9. 9. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou p40 menthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k terapeutickému nebo profylaktickému ošetření autoimunních nemocí a pro snížení potřeby imunosupresiv.
    45
  10. 10. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou pmenthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k terapeutickému nebo profylaktickému ošetření zánětlivých tepenných a žilních cévních onemocnění, zejména arteriosklerosy, arteriitidy nebo flebitidy.
    -6CZ 285025 B6
  11. 11. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou pmenthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k terapeutickému nebo profylaktickému ošetření zánětlivých onemocnění střev.
  12. 12. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou pmenthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku k terapeutickému nebo profylaktickému ošetření zánětlivých onemocnění kloubní chrupavky při reumatoidní artritidě.
  13. 13. Použití terpenů vybraných ze skupiny zahrnující monocyklické terpeny, s výhodou pmenthan a jeho deriváty a 1,8-terpin, a bicyklické terpeny, s výhodou karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol, pro výrobu farmaceutického prostředku v kombinaci s lokálně nebo systémově účinnými léčivy, zejména imunosupresivy nebo kortikosteroidy.
CZ95370A 1993-06-13 1994-06-11 Použití nasycených monocyklických nebo bicyklických terpenických alkoholů, etherů, ketonů nebo thiolů CZ285025B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4319554A DE4319554C2 (de) 1993-06-13 1993-06-13 Verwendung von Menthol zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale
DE19934319556 DE4319556C2 (de) 1993-06-13 1993-06-13 Verwendung von 1,8-Cineol zur entzündungshemmenden Behandlung von steroidpflichtigem Asthma bronchiale

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ37095A3 CZ37095A3 (en) 1995-11-15
CZ285025B6 true CZ285025B6 (cs) 1999-05-12

Family

ID=25926728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95370A CZ285025B6 (cs) 1993-06-13 1994-06-11 Použití nasycených monocyklických nebo bicyklických terpenických alkoholů, etherů, ketonů nebo thiolů

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5889049A (cs)
EP (1) EP0654994B1 (cs)
JP (1) JPH08500612A (cs)
AT (1) ATE173622T1 (cs)
AU (1) AU680663B2 (cs)
BG (1) BG62474B1 (cs)
BR (1) BR9405404A (cs)
CA (1) CA2140660A1 (cs)
CZ (1) CZ285025B6 (cs)
DE (1) DE59407336D1 (cs)
DK (1) DK0654994T3 (cs)
ES (1) ES2126123T3 (cs)
HU (1) HUT69684A (cs)
NO (1) NO313814B1 (cs)
PL (1) PL308539A1 (cs)
RO (1) RO111989B1 (cs)
RU (1) RU2161482C2 (cs)
SK (1) SK282308B6 (cs)
WO (1) WO1994028895A2 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693654B1 (fr) * 1992-07-20 1994-08-26 Oreal Médicament, notamment immunomodulateur, contenant des enveloppes ou fractions d'enveloppes de bactéries filamenteuses non photosynthétiques et non fructifiantes, et sa préparation.
SE9604751D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Ab New therapy
GB2329583A (en) * 1997-09-25 1999-03-31 Marilyn Rydstrom Use of tea-tree oil for prophylaxis against cystitis
ATE350048T1 (de) 1998-04-16 2007-01-15 Eurovita As Neue synergistische zusammensetzungen, die aromatische verbindungen und in alpinia galanga vorhandene terpenoide enthalten
US6420435B1 (en) 1999-11-01 2002-07-16 Joe S. Wilkins, Jr. Method for treating gastrointestinal disorders
US6733794B1 (en) * 1999-12-17 2004-05-11 Edward L. Ingram Topical composition for antiseptic and analgesic purposes
US7041706B2 (en) * 2002-04-19 2006-05-09 Wilkins Jr Joe S Method for treating crohn's disease
US20040087527A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Day Brian J. Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
US7790762B2 (en) * 2002-10-31 2010-09-07 National Jewish Health Compounds and methods for thiol-containing compound efflux and cancer treatment
US20080221029A1 (en) * 2002-10-31 2008-09-11 Regents Of The University Of Colorado Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
DE202009010937U1 (de) 2008-09-04 2010-02-11 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Monoterpene für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere von bronchopulmonalen Erkrankungen
DE202010007074U1 (de) 2010-05-12 2011-08-12 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Neue Darreichungsformen für Cineol
DE102010022174A1 (de) 2010-05-12 2011-11-17 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Neue Darreichungsformen für Cineol
MX2013004212A (es) * 2010-10-15 2013-09-02 Medimmune Ltd Terapias para mejorar la funcion pulmonar.
US8568776B2 (en) * 2011-02-11 2013-10-29 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
DE202012000910U1 (de) 2012-01-20 2013-01-21 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Systemische Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung und verbesserter Stabilität
JP2012131823A (ja) * 2012-03-12 2012-07-12 Lotte Co Ltd 線毛運動活性化剤及びそれを含む飲食品

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4103019A (en) * 1975-10-07 1978-07-25 Laboratorios Landerlan, S. A. Triterpene derivatives
JP2524709B2 (ja) * 1985-09-26 1996-08-14 塩野義製薬株式会社 鎮痛消炎作用増強剤
US5120538A (en) * 1990-02-05 1992-06-09 Pt Darya-Varia Laboratoria Combinations of compounds isolated from curcuma spp as anti-inflammatory agents
US5616458A (en) * 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
AU7570191A (en) * 1990-03-14 1991-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Tripterygium wilfordii hook f extracts and components thereof for immunosuppression
US5580562A (en) * 1990-03-14 1996-12-03 Board Of Regents The University Of Texas System Preparations and uses thereof for immunosuppression
JPH0426619A (ja) * 1990-05-18 1992-01-29 Lotte Co Ltd 抗アレルギー剤および抗アレルギー剤を含有する食品添加物
WO1992017064A2 (en) * 1991-04-08 1992-10-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitors of protein kinase c function
US5322689A (en) * 1992-03-10 1994-06-21 The Procter & Gamble Company Topical aromatic releasing compositions
US5338758A (en) * 1992-04-03 1994-08-16 Schering Corporation Bicyclic diterpene PAF antagonist compounds
DE4211745A1 (de) * 1992-04-03 1993-10-07 Boerner Gmbh Verwendung von Propolis und/oder seinen Fraktionen
US5527890A (en) * 1993-04-16 1996-06-18 Glycomed Incorporated Derivatives of triterpenoid acids and uses thereof
US5464754A (en) * 1993-08-17 1995-11-07 The Regents Of The University Of California Assay and substrate for arachidonoyl-specific phospholipase A2
US5665386A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU9500714D0 (en) 1995-04-28
CA2140660A1 (en) 1994-12-22
RU2161482C2 (ru) 2001-01-10
WO1994028895A3 (de) 1995-04-06
DE59407336D1 (de) 1999-01-07
BG99499A (bg) 1995-12-29
EP0654994B1 (de) 1998-11-25
AU680663B2 (en) 1997-08-07
BR9405404A (pt) 1999-05-25
AU7000394A (en) 1995-01-03
DK0654994T3 (da) 1999-08-09
EP0654994A1 (de) 1995-05-31
ATE173622T1 (de) 1998-12-15
CZ37095A3 (en) 1995-11-15
US5889049A (en) 1999-03-30
BG62474B1 (bg) 1999-12-30
WO1994028895A2 (de) 1994-12-22
ES2126123T3 (es) 1999-03-16
RO111989B1 (ro) 1997-04-30
NO950518D0 (no) 1995-02-10
SK282308B6 (sk) 2002-01-07
JPH08500612A (ja) 1996-01-23
PL308539A1 (en) 1995-08-21
NO313814B1 (no) 2002-12-09
HUT69684A (en) 1995-09-28
NO950518L (no) 1995-02-10
SK30395A3 (en) 1995-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285025B6 (cs) Použití nasycených monocyklických nebo bicyklických terpenických alkoholů, etherů, ketonů nebo thiolů
Juergens et al. Antiinflammatory effects of euclyptol (1.8-cineole) in bronchial asthma: inhibition of arachidonic acid metabolism in human blood monocytes ex vivo
Juergens et al. Inhibition of cytokine production and arachidonic acid metabolism by eucalyptol (1.8-cineole) in human blood monocytes in vitro
EP1663185B1 (en) Prevention and treatment of inflammation-induced and/or immune-mediated bone loss
US5837713A (en) Treatment of eosinophil-associated pathologies by administration of topical anesthetics and glucocorticoids
JP3114895B2 (ja) 炎症性疾患の処置のための薬剤調製物
JP2000507923A (ja) 喘息および気道の疾患の治療
TW201000108A (en) Novel use
US10406120B2 (en) Methods and compositions for treating kidney disorders
US11285172B2 (en) Method for treating inflammatory diseases
EP2723344B1 (de) Monoterpenhaltiges kombinationstherapeutikum
US20100311835A1 (en) Cis-9, trans-11 isomer of conjugated linoleic acid (cla) for treating inflammatory diseases
McDougal et al. Biosynthetic and morphological evidence for inhibition of aldosterone production following administration of ACTH to sheep
Freesemann et al. Treatment of porphyria cutanea tarda by the effect of chloroquine on the liver
CN114945360A (zh) 用于治疗心脏病的大麻二酚组合物
US10124012B2 (en) Method for treatment of hyperglycemia and hyperlipidemia
TWI746701B (zh) 用於治療異位性皮膚炎的方法和組成物
EP2830640B1 (en) Methods and compositions for treating arteriosclerotic vascular diseases
Smythe et al. The state of macrophage differentiation determines the TNFα response to nitrated lipoprotein uptake
Hjemdahl et al. Beta 2-agonist treatment reduces beta 2-sensitivity in alveolar macrophages despite corticosteroid treatment.
JPH02209812A (ja) 乾癬治療用医薬組成物
JP2007517853A (ja) 心臓保護のための強心剤と組み合わせたジクロロアセテート
EP3984597A1 (en) Development of therapy for improving myocardial contraction and method for inhibiting cardiomyocyte death
Shindo et al. In VivoEffect of Prednisolone on Release of Leukotriene B4 from Neutrophils from Asthmatic Patients
CN114699418A (zh) 芦丁治疗银屑病的用途

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130611