DE4319554C2

DE4319554C2 - Verwendung von Menthol zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale

Info

Publication number: DE4319554C2
Application number: DE4319554A
Authority: DE
Inventors: Uwe R Juergens
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-06-13
Filing date: 1993-06-13
Publication date: 2002-03-14
Anticipated expiration: 2013-06-14
Also published as: DE4319554A1

Abstract

Bei Asthma bronchiale ermöglicht Menthol eine perorale entzündungshemmende Behandlung und die Reduzierung des Bedarfs systemisch wirksamer Kortikosteroide. Die dafür täglich erforderliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 100 und 450 mg/Tag.

Description

Akute und chronisch-entzündliche Erkrankungen sind gekennzeichnet durch eine entzündliche Infiltration verschiedener Organsysteme durch Monozyten/- Makrophagen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile, Granulozyten, Mastzellen und Thrombozyten. Der Grad der entzündlichen Aktivität korreliert mit dem Einfluß dieser Entzündungszellen auf ein Organgewebe, in dessen Folge eine Schädigung des entsprechenden Organs verursacht wird. Diese Vorgänge sind bekannt bei primär entzündlich-bedingten Erkrankungen der Atemwege, des Darms und des Gelenkknorpels bei der rheumatoiden Arthritis. Da die primär auslösende Ursache bei den meisten chronisch-entzündlichen Erkrankungen nicht bekannt ist, können diese Erkrankungen nur durch eine unspezifische Suppression des Entzündungs reizes gebessert werden.

Auf zellulärer Ebene kann das weitere Einwandern von Entzündungszellen in ein Entzündungsgebiet durch die Hemmung von chemotaktischen Faktoren vermindert werden, die ein Nachlassen der Entzündungsaktivität mit Abklingen der morphologischen und funktionellen Störungen des betroffenen Organsystems zur Folge hat. Diese Wirkung wird typischerweise durch immunsuppressive Agenzien, z. B. von Corticosteroiden, vermittelt. Diese Substanzgruppe ist bekannt durch ein Wirkprofil, das durch eine starke antiphlogistische Potenz eine unspezifische Entzündungshemmung bei akuten und chronischen Entzündungen aufweist, aber wegen der Verursachung schwergradiger Nebenwirkungen nur schlecht vertragen wird.

Es stellte sich daher die Aufgabe, einen weiteren Wirkstoff zur Behandlung von Asthma bronchiale bereitzustellen.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich Menthol (3-p-Menthan-ol) zur per oralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale eignet und darüber hinaus die Reduzierung des Bedarfs systemisch wirksamer Kortikosteroide ermöglicht.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge die Verwendung Menthol zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale zur Reduzierung des Bedarfs systemisch wirksamer Kortikosteroide. Die eigentliche entzündungshemmende Wirkung wird über eine verminderte Bereitstellung von Arachidonsäure, des Präkusors für die Bildung von potenten chemotaktischen und an glatten Muskelzellen konstriktorisch wirksamen Metaboliten des 5-Lipoxygenasestoffwechselweges (Leukotriene) und des Cyclo-oxygenasestoffwechselweges (Prostaglandine, Thromboxan) vermittelt. Durch die anhaltende Suppression, insbesondere von Mediatoren des 5-Lipoxygenase-Stoffwechselweges wird des wegen der Bedarf systemisch wirksamer Corticosteroide reduziert und bei nach lassender Infiltration mit Entzündungszellen die Aktivität des Entzündungsprozesses supprimiert.

Die Dosierung für Menthol liegt im Bereich von 100 bis 900 mg/Tag, vorzugsweise zwischen 100 und 450 mg/Tag. Diese Gesamtmenge errechnet sich über eine dreimalige Einnahme pro Tag.

Die medizinischen Zubereitungsformen können fest oder flüssig sein. Außerdem besteht die Möglichkeit, den Wirkstoff mit den in der Galenik üblichen, pharmako logisch unbedenklichen und mit 1,8-Cineol verträglichen Träger, Verdünnung- und Zusatzmitteln zu verabreichen. Zusatzmittel sind u. a. Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Netz-, Stabilisierung-, Gleit-, Emulgier-, Süß-, Geschmacksmittel und ähnliche. Zu diesen Zusatzmitteln gehören z. B. Melantinlösungen, Pektinlösungen, Milchzucker, Kochsalz, Talkum, Stärke, Borsäure, Paraffinöl, Paraffine, Stearinsäure und deren Derivate, Kakaubutter, Gummi, Sirupe, Süßholzextrakte, Hefeextrake, Honig, Glycerin, Kieselgur, Kaolin, Magnesiumoxid, Bienenwachs und pflanzliche Öle.

Bei flüssigen Zubereitungsformen können Wasser, Glycerin, Zucker- oder Alkohollösungen oder Mischungen solcher als Träger und Hilfsstoff verwendet werden. Die Methoden der Rezepturoptimierung sind dem Fachmann bekannt. (Chemie in unserer Zeit 23, 114 und 161 (1989)).

Vergleichsbeispiel

Durch die Untersuchungen des Arachidonsäure-Stoffwechsels von Monozyten, den Präkusoren von Makrophagen, gesunder Probanden und von Patienten mit Asthma bronchiale vor und nach Therapie mit Cineol 3 × 200 mg/die konnte die Wirkung nachgewiesen werden. Dazu wurden Monozyten vor Therapie, nach 4-tägiger Therapie mit Cineol, vier Tage nach Absetzen von Cineol und nach Langzeittherapie mit Cineol (43,5 ± 7,3 Tage) in vitro untersucht. Die Ergebnisse der Calcium Ionophor A 23187 stimulierten Produktion von Leukotrien B₄ (LTB₄), dem stärksten bekannten chemotaktischen Faktor für neutrophile Granulozyten vor und nach Therapie mit Cineol zeigen eine signifikante Suppression der Calcium Ionophor- stimulierten Produktion von LTB₄ aus Monozyten von Patienten mit Asthma bronchiale. Unter Therapie mit Cineol wurde die Lungenfunktion (Anstieg der FeV₁, Abnahme des Atemwegwiderstandes, Raw) bereits nach viertägiger Therapie mit 1,8-Cineol 3 × 200 mg verbessert. Nach Langzeittherapie mit 1,8-Cineol 3 × 200 mg/die konnte wegen einer zunehmenden Stabilisierung des Bronchial asthmas der tägliche Corticosteroidbedarf um ca. 50% reduziert werden. Die Dauer therapie mit 1,8-Cineol wird ohne Nebenwirkungen gut vertragen.

BEISPIEL

Gesunde Probanden wurden 4 Tage mit Menthol 3 × 100 mg/die per os behandelt. Nach viertägiger Therapie war die Calcium-Ionophor A 23187 stimulierte LTB₄- Produktion isolierter Monozyten bis zu 75% supprimiert.

Bei Patienten mit Asthma bronchiale konnte nach viertägiger Therapie in obiger Dosis eine leichtgradige Verbesserung der Lungenfunktion erreicht werden. Nach zwölfwöchiger Dauertherapie hatte sich das Bronchialasthma so stabilisiert, daß der systemische Corticosteroidbedarf um bis zu 50% reduziert werden konnte. Die Therapie wurde ohne Nebenwirkungen gut vertragen.

Die steroidartige Wirksamkeit des erfindungsgemäß verwendeten Menthols wird durch die Fig. 1 und 2 und die Tabellen I bis III belegt. Für die Zwecke dieser ex-vivo-Versuche wurden gesunde menschliche Zellen jeweils mit L-Menthol und Budesonid inkubiert und die Suppression von LTB₄, PGE₂ und IL1 bestimmt. Die Tabellen I bis III zeigen die Effekte des Corticosteroids Budesonid und des Terpenalkohols Menthol auf den LPS-stimulierten AA-Metabolismus und die IL1- Produktion in normalen Monozyten in vitro. Die genauen Versuchsbedingungen sind jeweils am Fuß der Tabelle wiedergegeben.

Fig. 1 zeigt die Wirkung von L-Menthol auf die Produktion von LTB₄, PGE₂ und IL1 und Fig. 2 die LPS-stimulierte LTB₄-Hemmung durch L-Menthol im Vergleich zu dem herkömmlichen Corticosteroid Budesonid, wobei zu beachten ist, daß der therapeutische Bereich von L-Menthol in der Größenordnung von etwa 10^-6 M bis 10^-4 M liegt, während der von Budesonid sich bei 10^-9 M bis 10^-8 M befindet. Den Graphiken, insbesondere Fig. 2, ist eindeutig das steroidähnliche Wirkprofil von L-Menthol bei der Hemmung bestimmter Entzündungsmediatoren zu entnehmen.

Claims

1. Verwendung von Menthol zur peroralen, entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale zur Reduzierung des Bedarfs systemisch wirksamer Corticosteroide.

2. Verwendung nach Anspruch 1 in Verbindung mit Corticosteroiden.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die täglich aufgenommene Gesamtmenge an Menthol im Bereich von 100 mg bis 900 mg liegt.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die täglich aufgenommene Gesamtmenge im Bereich zwischen 100 mg und 450 mg liegt.