BG62474B1 - Приложение на терпенови съединения за забавянеосвобождаването на арахидонова киселина и на възпалителнимедиатори - Google Patents

Приложение на терпенови съединения за забавянеосвобождаването на арахидонова киселина и на възпалителнимедиатори Download PDF

Info

Publication number
BG62474B1
BG62474B1 BG99499A BG9949995A BG62474B1 BG 62474 B1 BG62474 B1 BG 62474B1 BG 99499 A BG99499 A BG 99499A BG 9949995 A BG9949995 A BG 9949995A BG 62474 B1 BG62474 B1 BG 62474B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
day
cineol
mentan
therapy
use according
Prior art date
Application number
BG99499A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99499A (bg
Inventor
Uwe R. Juergens
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4319554A external-priority patent/DE4319554C2/de
Priority claimed from DE19934319556 external-priority patent/DE4319556C2/de
Application filed filed Critical
Publication of BG99499A publication Critical patent/BG99499A/bg
Publication of BG62474B1 publication Critical patent/BG62474B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до приложение на терпенови съединения за забавяне освобождаването на арахидонова киселина и на възпалителни медиатори.
Остри и/или хронично-възпалителни или остри алергични и/или хронично-алергични възпалителни заболявания се характеризират с възпалителна инфилтрация в различни органични системи чрез моноцити/макрофаги, еозонофили, базофили и неутрофили, гранулоцити, мастни клетки и тромбоцити. Степента на възпалителната активност корелира с въздействието на тези възпалителни клетки в една органична тъкан, в резултат на което се предизвиква увреждане на съответния орган. Тези процеси са познати при първични възпалителни заболявания на дихателните пътища, на червата и на хрущялно-ставните връзки при ревматоидни артрити. Тъй като първичната причина при повечето хронично-възпалителни заболявания не е позната, тези заболявания могат да се повлияят единствено чрез неспецифично въздействие върху възпалителния дразнител. Преди появяването на симптомите на болестта е възможно при определено генетично предразположение или в присъствие на външни фактори да се потисне профилактично реакцията на организма спрямо външни въздействия чрез неспецифично въздействие.
На клетъчно ниво е възможно намаляването на по-нататъшната миграция на възпалителните клетки в една възпалена тъкан чрез потискане на хемотактичните фактори, което има като резултат намаляване на възпалителната активност с отзвучаване на морфологичните и функционални смущения на атакуваната органна система. Това въздействие се интервенира типично с имунодействащи агенти, като например кортикостероиди. Тази субстантна група е известна с действие, което намалява възпалението чрез силна противовъзпалителна способност, но поради проявяване на трудноопределими странични действия като остеопороза, стомашна язва и язва на червата, кортизонови обриви или лимфопения трудно се понасят /1 / .
Предшестващо състояние на техниката
Кортикостероидите са познати като средства, потискащи фосфолипазната активност и цитокинезата в различни възпалителни клетки. Чрез инхибиране на фосфолипазната активност се потиска освобождаването на арахидоновата/ейкозанова/ киселина от фосфолипидното съдържание в клетъчните мембрани, които са познати като важен субстрат за образуване на различни медиатори.
Действителното противовъзпалително действие се интервенира чрез потискане на продуктите от цитокинезата и чрез едно намалено количество от арахидонова киселина, източник за образуване на жизнеспособни хемотактични активни метаболити на 5-липоксигеназисната обмяна /лейкотрини/ и на обмяната на циклооксигеназисните вещества/простагландини, тромбоксан и за констрикция на гладките мускулни клетки. Чрез регулирано въздействие, особено на медиаторите на 5-липоксигеназисната обмяна, се намалява нуждата от системно активни кортикостероиди и се въздейства за намаляване на инфилтрацията във възпалителните клетки при намалена активност на възпалителния процес.
От тази гледна точка е възможно чрез едно неспецифично задържане на възпалението на болестния процес да се повлияе на различни остри, хронични или алергични възпаления и то благоприятно.
Техническа същност на изобретението
Същността на изобретението се състои в приложение на наситени моно- или бициклични терпени, особено на такива които имат основна ментанова, терпеналкохолна, тиолна, кетонна, каранна или пинанна и борна структура или едно от съответните оксосъединения на бициклични терпенови структури, особено за предпочитане са 1,8-оксидоментан и ментол за потискане на отделянето на арахидонова киселина, на възпалителните медиатори и на цитокинезата.
Към приложимите съгласно изобретението наситени, моно-, и бициклични терпенови структури се причисляват още и моноциклич ни терпени от типа на ментола //-/ментан-3ол/, и осем стероизомери, като 1,8-терпин, ментон /р-ментан-3-он/ като примери за терпеналкохоли и -кетони, а така също и терпентиоли, както и за бициклични терпени. Тук се причисляват 1,8-цинеол, каран, пинан, борнан и техните оксопроизводни карон, кампер, борнеол и съответните стереоизомери, които се препоръчват за третиране на алергични възпалителни или възпалителни, задължително стероидни и/или инфектно-екзацербиращи бронхо-пулмонални заболявания, алергични и хронични ринити, и синузити, интер ститилни гръдни заболявания с активна макрофагна функция, като например саркоидоза, фиброза, външни алергични алвеолити, феумокониози, заболявания на злъчните пътища, по-специално холецистити и холангицити, заболявания на пикочните пътища, по-специално хломерулонприти, пиелонефрити, цистити, уретрити, и възпалителни и алергични кожни болести, особено екземи и псориазис, и възпалителни артериални и венозни съдови заболявания, включително артериити, артериосклероза и флебити.
Установено е, че от групата на съединенията с терпенова структура 1,8-цинеолът е подходящ за третиране на възпалителни алергични и/или възпалителни задължително стероидни и инфектно-екзацербиращи бронхо-пулмонални заболявания, които намаляват количеството на арахидонова киселина и потискат метаболизма на арахидоновата киселина в 5липоксигеназната обмяна. Освен това е установено потискане на интерлевкин 1 β/ΐΐ^-β/, който предизвиква отделянето на арахидонова киселина в човешките клетки и самият е познат като силен проинфламационен медиатор.
Въздействията са при всички възможни начини върху неговите липофилни качества, това означава дифузията и натрупването в мастните тъкани да бъде обратимо. По този начин се установява една нова индикация за тази субстантна група, към която принадлежи също и 1,8-цинеолът, особено за терапия на възпалителни или възпалително-алергични стероидно-зависими и инфектно-екзацербирани заболявания като например бронхо-пулмонални заболявания. Например чрез въздействието на
1,8-цинеол с обичайните кортикостероиди. Поради това се препоръчва една продължителна терапия. Поради наличие на синергитичнен ефект се препоръчва една комбинира на терапия от 1,8-цинеол с обичайните кортикостероиди, преднизон, преднизолон, флуоркортолон, беклометазон будезонид или флунизолид.
Цинеолът е около 80% от основната съставна част на евкалиптовото масло от типа евкалиптус глобулус от различни видове. 1,8оксидо-ментанът е бицикличен етер, който съдържа една ненапрегната пръстенна система и е назован от IUPAC 2-окса-бицикло/2,2,2/ октан. По-специално това е безцветна, камфороподобна течност, която се намира също в градинския чай, миртеновото масло и в други етерични масла.
Дозировката варира при наситените моно- и бициклени терпенови структури, но задължително е по-малка от дозите, при които се проявяват странични действия и дори отравяне. Така една дозировка може да бъде пресметната от 200 до 900 mg дневно, за предпочитане 600 mg на ден във вид на капсули с дозировка от 100 mg за капсула. 1,8-цинеолът и ментолът са препоръчителни като добавки при интервенозна продължителна инфузия и за интрамускулно приемане.
Дозировката при ментола е между 100 и 450 mg/дневно. 1,8-цинеол може да бъде пресметнат например съгласно изобретението в дозировка от 200 до 900 mg/ден, за предпочитане 600 mg/ден. Общото количество от субстанциите се разпределя целесъобразно в трикратно приемане на ден.
Медицинските заготовки могат да бъдат твърди или течни. Освен това съществува възможност активната субстанция да бъде обогатена с обичайните в галеничната промишленост фармакологични безвредни и поносими с
1,8-цинеол носители, разредители и добавки. Добавките могат да бъдат пълнители, вещества, свързватели, омрежващи вещества, стабилизатори, омекотители, емулгатори, подсладители, подобрители на вкуса и други. Към тези добавки се причисляват например мелантинови разтвори, пектинови разтвори, млечна захар, готварска сол, талк, нишесте, борна киселина, парафиново масло, парафин, стеаринова киселина и техните деривати, какаово масло, гуми арабика, сиропи, захарни екстракти, екстракт от мая, мед, глицерин, кизелгур, каолин, магнезиев окис, пчелен восък и растителни масла.
За течните заготовки могат да се използват вода, глицерин, захарни разтвори или алкохолни разтвори или смесите им с носители и спомагателни средства. Методите да се получат оптимални рецептурни заготовки са познати на специалистите /Химия в наше време 23, 114 и 161 /1989//.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Чрез изследване in-vitro е установено, че въздействието на цинеола върху или за потискане на отделянето на арахидонова киселина от фосфолипидните натрупвания в почти всички човешки клетки се основава на това, че арахидоновата киселина като субстрат за обмяната на 5-липоксигеназата и циклооксигеназата се намира в намалени количества за образуване на медиатори. С тези изследвания може да бъде доказано въздействието на монозитната продукция LTB4 ex vivo чрез подобряване на функцията на белите дробове след четиридневна терапия на пациенти с алергична и неалергична бронхиална астма /п=7/ /таблица 1, фиг. от 1 до 4/. От пациенти с алергична и неалергична бронхиална астма са взети по 50 ml венозна кръв преди терапията, след 4-дневна терапия и след спирането на цинеол /8 ден/. От тях с помощта на плътно градиентно центрофугиране се изолират монозити и пречистени с помощта на последващо центрофугиране. Почти всички 50000 клетки се стимулират в един милилитър култивираща среда в пластмасови тръбички за повече от 30 min с калциев йонофор А23187 във водна баня при 37°С. След инкубацията тръбичките с клетките се центрофугират за 5 min при 4°С и получената култивираща среда се оставя при температура -80°С за следващ анализ. Най-накрая култивиращата среда се стопява и LTB4 се определя с помощта на специфичен ензимноимунен анализ.
От същите седем пациенти след 4-дневна терапия с 3 х 200 mg цинеол на капсули се взема кръв и се подлага на същия анализ за LTB4 повторно. След това третирането с цинеол се преустановява и се извършва същото изследване след изтичане на следващите 4 дни /8-ми ден/. Получените резултати са посочени на фиг. 3 и 4. Както показват двете фигури, цинеолът предизвиква във всички случай намаляване на получаването наЬТВ4, което след спирането на цинеола възстановява изходните си стойности /8-ми ден/. В таблица 1 са показани клиничните данни във връзка с фиг. 1 и 2, като FeVl означава форсиран 1-секунден капацитет и RAW означава възстановяване пътя на дишането. За сравнение се изследват седем здрави пациенти /25 ± 2 години/ за LTB4 - получаване в моноцити, преди и след същото третиране с цинеол /фиг. 5/. В сравнение с пациенти с астма количеството на LTB4 се намалява и при здрави пациенти, така че може да се говори за генерално действие. На фигура 6 се показва, че цинеолът самостоятелно стимулира калциевия йонофор А23187, инхибира получаването на LTB4 в монозитите и се препоръчва в резултат на това за самостоятелно третиране на възпалителни инфектно-екзацербирани бронхо-пулмонални заболявания.
В десните колони на фиг. 5 е показано неочаквано синергитично действие на 1,8-цинеола при третиране съгласно изобретението при пациенти с бронхиална астма, тъй като самостоятелното третиране с кортизон не може да намали количеството на LTB4 до нормални стойности, докато едновременното третиране с цинеол довежда до нормални стойности количеството на LTB, и така се спестява в същото количество кортизон.
Същото се доказва при продължителна терапия /43 ± 7 дни/ върху пациенти със стероиднозависима бронхиална астма /п=5/, които с цинеол /3 х 200 mg/ден/ постигат сигнификантно намаляване на необходимостта от стероиди и подобряване на функцията на дробовете /табл. II/.
След продължителна терапия с цинеол А23187 стимулираното получаване на LTB4 от моноцити in vivo не се увеличава дори и след намаляване на системната кортикостероидна терапия. Кортикоидната нужда от цинеол възлиза на 8,9 ± 3,3 mg/дневно /обхват 0-24 mg/ и може да бъде намалена след 43,5 7,3 дни на 4,0 ± 1,3 mg/дневно /обхват 0-8 mg/дневно/. Намаляването на стероидната терапия няма отрицателно въздействие върху функцията на дробовете, a FeV[ от цинеола /1,83 ± 0,26 1/ се повишава след продължителна терапия /за п=6 пациенти/ на 2,7 ± 0,55 1 /р=0,0431/. Устойчивостта преди третирането с цинеол /5,49 ± 1,02 cm вода/1 х секунди/ намалява след продължителна терапия с цинеол до 3,98 ± 1,2 cm за 1 х секунди /р=0,0273/.
Получаването на LTB4 за цинеол се намалява също така след продължителна тера пия. Резултатите, получени след продължителна терапия, показват най-напред, че при терапия с цинеол дневната стероидна нужда ясно се намалява, без при това да настъпи влошаване на функцията на дробовете. Средното количество на LTB4 при цинеол и продължителна терапия е съвсем ясно намалено, потиснато. Намаляването на системните кортикостероиди води при продължителна терапия с цинеол до показване на LTB, - количеството на пациенти, които при висока стероидна доза показват потиснато LTB4 - получаване in vitro.
Изследването на стимулираното образуване на липополизахарид /LP3/ от IL^-β от моноцити при здрави пациенти /п=4/ се прави преди приемане на цинеол след четиридневна терапия с 3 х 2 капсули /=3 х 200 mg цинеол/ ден/ и 4 дни след спиране на цинеола /8 ден 8. При всички изследвани случаи се потиска
IL-β-получаването на четвъртия и осмия ден 20 средно 60%. Тъй като получаването на IL-β е все още потиснато, четири дни след спиране на цинеола/=ден 8/, се излиза от силно антифеогистично действие, което се препоръчва поради продължителното си действие и при 5 профилактика, например при пациенти с бронхиална астма и при деца.
Пример 2. Здрави пациенти се третират в продължение на 4 дни с ментол 3 х 150 mg/ ден [дозировка = 150 mg/капсула] per os. След 10 четиридневна терапия се потиска калций-йонофор А23187 стимулираното ЬТВ^-получаване в отделни моноцити до 75%.
При пациенти с бронхиална астма е възможно при терапия с цинеол в продължение 15 на четири дни в горната дозировка да се постигне подобряване функцията на белите дробове. След дванадесетседмична продължителна терапия бронхиалната астма така се стабилизира, че системната нужда от кортикостероиди се намалява до около 50%. Терапията се понася добре без странични действия.
Таблица 1
Клинични данни преди терапия с цинеол, 4 дни терапия с цинеол 3x2 капс./ден и 4 дни след спиране на цинеола /ден 8-ми/
Пациент Пол/ Въз- раст Кортикостероиди в mg Преди цинеол 4 дни цинеол FEV1 RAW 4 дни след цинеол
FEV1 RAW FEV1 RAW
/1/ /cm Н20/ l.s/ /1/ /cm Н20/ l.s/ /1/ /cm Н20/ l.s/
1 М/42 - 2,64 3,54 3,72 2,08 4,52 1,51
2 Ж/56 преднизолон 4 2,2 5,67 2,6 4,22 2,04 6,17
3 Ж/51 преднизон 15 1,52 2,83 2,16 2,5 2,84 0,94
4 Ж/65 флуокортолон 7,5 0,76 4,94 1,48 3,92 1,4 4,19
5 Ж/71 преднизолон 4 2,04 5,74 2,04 3,79 1,8 3,19
6 М/73 преднизолон 24 2,04 6,03 2,36 5,42 2,36 4,67
7 М/51 преднизолон 36 1,28 6,4 2,0 4,85 1,96 7,8
MX±SEM 58±4 13 ± 5 1,78 ±0,24 5,02±0,51 *2,34+0,26 **3,8±0,45 +2,4±0,39 $4,06±0,92
FEV! = форсиран експираторен обем за s/ФЕОу *р=0,0273, **р=0,018, fp=O,O63, ¢=0,1282
RAW = съпротивление на дихателните пътища /RAW/
Таблица II
Ефект от продължителна терапия с цинеол 3.2 капе./ден при бронхиална астма
Пациент Преди цинеол Цинеол /3,200 mg/
Кортикостероиди /mg/ден/ FEV1 /1/ RAW /cm H20/l.s/ ltb4 (pg/5.104) Време /дни/ Кортикостероиди /mg/ден/ FEV1 /1/ RAW /cm H20/l.s/ LTB4 (pg/5.104)
1 2,64 3,54 160,27 35 5,24 1,23 N.A.
2 4 2,2 5,67 191,5 50 2 2,2 4,78 169,8
3 15 1,52 2,83 659,75 24 5 2,36 1,94 378,52
4 12 1,96 9,91 497,12 59 8 2,04 9,3 N.A.
5 7,5 0,76 4,94 156,99 26 5 1,48 4,18 134,2
6 24 2,04 6,03 125,56 67 6 3,32 2,43 171
МЖ ± 8,9 1,83 5,49 298,53 43,5 4,0* 2,7** 3,98$ 213,38
SEM 3,3 0,26 1,02 91,38 7,3 1,3 0,55 1,2 55,7
*p=0,0431, **p=0,043l,+p=0,0273
NA = неизследвано
Патентни претенции 25

Claims (9)

  1. Патентни претенции 25
    1. Приложение на 1,8-оксидо-р-ментан или ментан-3-ол за получаване на лекарства под формата на капсули, устойчиви на стомашния сок, разтвори на инфузия или разтво- 30 ри за мускулни инжекции за лечение на бронхиална астма.
  2. 2. Приложение съгласно претенция 1, за намаляване прилаганото количество на системно-активни кортикостероиди. 35
  3. 3. Приложение съгласно претенция 1 или 2 за монотерапия при мека или лека бронхиална астма и за лечение на деца с астма.
  4. 4. Приложение за профилактика съгласно една от претенциите от 1 до 3.
  5. 5. Приложение съгласно претенции 1, 2 или 4 в комбинация със системно активни лекарства, по-специално имунопотискащи или кортикостероиди.
  6. 6. Приложение съгласно една от претенциите от 1 до 5, при което общото дневно количество, което се приема от 1,8-оксидо-рментан или ментан-3-ол, е в границите от 100 до 900 mg.
  7. 7. Приложение на 1,8-оксидо-р-ментан съгласно претенция 1, като общите приемани количества за ден са между 200 и 900 mg да предпочитане 600 mg.
  8. 8. Приложение на ментан-3-ол съгласно претенция 1, като общите приемани количества за ден са между 100 и 450 mg.
  9. 9. Приложение съгласно една от претенциите от 1 до 8, при което единичната доза за орален прием е от 100 mg под формата на капсула, устойчива към стомашния сок.
    Приложение: 6 фигури
    Литература
    1. Grimm antiobstr. wirksamkeit von Cinol bei Atemwegs erkrankungen, Terapie woche, 37, 45 (1987 r.).
    Издание на Патентното ведомство на Република България
    1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
    Експерт: А.Антонова Редактор: В.Алтаванова
    Пор. № 39855 Тираж: 40 ЗС
    Фиг.
    Ефект от цинеол /3x200 mg/ден / върху ρθνι
    Фиг. 2
    Ефект от цинеол /Зх 200 mg/ден / върху възстановяване на дихателните пътища
    8- 1~_ 6Ξ У) о 4— ►-L-I ;й 3— о 2~ 1-^
BG99499A 1993-06-13 1995-03-13 Приложение на терпенови съединения за забавянеосвобождаването на арахидонова киселина и на възпалителнимедиатори BG62474B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4319554A DE4319554C2 (de) 1993-06-13 1993-06-13 Verwendung von Menthol zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale
DE19934319556 DE4319556C2 (de) 1993-06-13 1993-06-13 Verwendung von 1,8-Cineol zur entzündungshemmenden Behandlung von steroidpflichtigem Asthma bronchiale
PCT/EP1994/001900 WO1994028895A2 (de) 1993-06-13 1994-06-11 Verwendung von terpenverbindungen zur verminderten freisetzung von arachidonsäure und entzündungsmediatoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99499A BG99499A (bg) 1995-12-29
BG62474B1 true BG62474B1 (bg) 1999-12-30

Family

ID=25926728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99499A BG62474B1 (bg) 1993-06-13 1995-03-13 Приложение на терпенови съединения за забавянеосвобождаването на арахидонова киселина и на възпалителнимедиатори

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5889049A (bg)
EP (1) EP0654994B1 (bg)
JP (1) JPH08500612A (bg)
AT (1) ATE173622T1 (bg)
AU (1) AU680663B2 (bg)
BG (1) BG62474B1 (bg)
BR (1) BR9405404A (bg)
CA (1) CA2140660A1 (bg)
CZ (1) CZ285025B6 (bg)
DE (1) DE59407336D1 (bg)
DK (1) DK0654994T3 (bg)
ES (1) ES2126123T3 (bg)
HU (1) HUT69684A (bg)
NO (1) NO313814B1 (bg)
PL (1) PL308539A1 (bg)
RO (1) RO111989B1 (bg)
RU (1) RU2161482C2 (bg)
SK (1) SK282308B6 (bg)
WO (1) WO1994028895A2 (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693654B1 (fr) * 1992-07-20 1994-08-26 Oreal Médicament, notamment immunomodulateur, contenant des enveloppes ou fractions d'enveloppes de bactéries filamenteuses non photosynthétiques et non fructifiantes, et sa préparation.
SE9604751D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Ab New therapy
GB2329583A (en) * 1997-09-25 1999-03-31 Marilyn Rydstrom Use of tea-tree oil for prophylaxis against cystitis
DK1071440T3 (da) 1998-04-16 2007-05-14 Eurovita As Nye synergistiske sammensætninger indeholdende aromatiske forbindelser og i Alpinia galanga tilstedeværende terpenoider
US6420435B1 (en) 1999-11-01 2002-07-16 Joe S. Wilkins, Jr. Method for treating gastrointestinal disorders
US6733794B1 (en) * 1999-12-17 2004-05-11 Edward L. Ingram Topical composition for antiseptic and analgesic purposes
US7041706B2 (en) * 2002-04-19 2006-05-09 Wilkins Jr Joe S Method for treating crohn's disease
US7790762B2 (en) * 2002-10-31 2010-09-07 National Jewish Health Compounds and methods for thiol-containing compound efflux and cancer treatment
US20040087527A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Day Brian J. Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
US20080221029A1 (en) * 2002-10-31 2008-09-11 Regents Of The University Of Colorado Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
EP2647372A1 (de) 2008-09-04 2013-10-09 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH Monoterpene für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere bronchopulmonalen Erkrankungen
DE102010022174A1 (de) 2010-05-12 2011-11-17 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Neue Darreichungsformen für Cineol
DE202010007074U1 (de) 2010-05-12 2011-08-12 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Neue Darreichungsformen für Cineol
ES2645368T3 (es) * 2010-10-15 2017-12-05 Medimmune Limited Terapias para mejorar la función pulmonar
EP2672981B1 (en) * 2011-02-11 2018-03-28 Zx Pharma, Llc Multiparticulate l-menthol formulations and related methods
DE202012000910U1 (de) * 2012-01-20 2013-01-21 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Systemische Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung und verbesserter Stabilität
JP2012131823A (ja) * 2012-03-12 2012-07-12 Lotte Co Ltd 線毛運動活性化剤及びそれを含む飲食品

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4103019A (en) * 1975-10-07 1978-07-25 Laboratorios Landerlan, S. A. Triterpene derivatives
JP2524709B2 (ja) * 1985-09-26 1996-08-14 塩野義製薬株式会社 鎮痛消炎作用増強剤
US5120538A (en) * 1990-02-05 1992-06-09 Pt Darya-Varia Laboratoria Combinations of compounds isolated from curcuma spp as anti-inflammatory agents
WO1991013627A1 (en) * 1990-03-14 1991-09-19 The Board Of Regents, The University Of Texas System Tripterygium wilfordii hook f extracts and components thereof for immunosuppression
US5616458A (en) * 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5580562A (en) * 1990-03-14 1996-12-03 Board Of Regents The University Of Texas System Preparations and uses thereof for immunosuppression
JPH0426619A (ja) * 1990-05-18 1992-01-29 Lotte Co Ltd 抗アレルギー剤および抗アレルギー剤を含有する食品添加物
WO1992017064A2 (en) * 1991-04-08 1992-10-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitors of protein kinase c function
US5322689A (en) * 1992-03-10 1994-06-21 The Procter & Gamble Company Topical aromatic releasing compositions
US5338758A (en) * 1992-04-03 1994-08-16 Schering Corporation Bicyclic diterpene PAF antagonist compounds
DE4211745A1 (de) * 1992-04-03 1993-10-07 Boerner Gmbh Verwendung von Propolis und/oder seinen Fraktionen
US5527890A (en) * 1993-04-16 1996-06-18 Glycomed Incorporated Derivatives of triterpenoid acids and uses thereof
US5464754A (en) * 1993-08-17 1995-11-07 The Regents Of The University Of California Assay and substrate for arachidonoyl-specific phospholipase A2
US5665386A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RO111989B1 (ro) 1997-04-30
NO950518L (no) 1995-02-10
HUT69684A (en) 1995-09-28
NO313814B1 (no) 2002-12-09
BR9405404A (pt) 1999-05-25
AU680663B2 (en) 1997-08-07
WO1994028895A3 (de) 1995-04-06
AU7000394A (en) 1995-01-03
SK30395A3 (en) 1995-11-08
NO950518D0 (no) 1995-02-10
DK0654994T3 (da) 1999-08-09
WO1994028895A2 (de) 1994-12-22
BG99499A (bg) 1995-12-29
EP0654994A1 (de) 1995-05-31
SK282308B6 (sk) 2002-01-07
US5889049A (en) 1999-03-30
DE59407336D1 (de) 1999-01-07
CA2140660A1 (en) 1994-12-22
CZ285025B6 (cs) 1999-05-12
ATE173622T1 (de) 1998-12-15
CZ37095A3 (en) 1995-11-15
HU9500714D0 (en) 1995-04-28
RU2161482C2 (ru) 2001-01-10
JPH08500612A (ja) 1996-01-23
PL308539A1 (en) 1995-08-21
EP0654994B1 (de) 1998-11-25
ES2126123T3 (es) 1999-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62474B1 (bg) Приложение на терпенови съединения за забавянеосвобождаването на арахидонова киселина и на възпалителнимедиатори
Juergens et al. Antiinflammatory effects of euclyptol (1.8-cineole) in bronchial asthma: inhibition of arachidonic acid metabolism in human blood monocytes ex vivo
EP1024146B1 (en) Use of a steroid saponin for the treatment of dementia
Juergens et al. Inhibition of cytokine production and arachidonic acid metabolism by eucalyptol (1.8-cineole) in human blood monocytes in vitro
US5260335A (en) Pharmaceutical preparations for the treatment of inflammatory diseases
EP2723344B1 (de) Monoterpenhaltiges kombinationstherapeutikum
McDougal et al. Biosynthetic and morphological evidence for inhibition of aldosterone production following administration of ACTH to sheep
Freesemann et al. Treatment of porphyria cutanea tarda by the effect of chloroquine on the liver
US10124012B2 (en) Method for treatment of hyperglycemia and hyperlipidemia
Leitch Leukotrienes and the lung
DE4319556C2 (de) Verwendung von 1,8-Cineol zur entzündungshemmenden Behandlung von steroidpflichtigem Asthma bronchiale
CN101070338A (zh) 丹参酮ⅱa磺酸钾用于制备预防和治疗心肌缺血缺氧、脑缺血缺氧的药物
US6498145B1 (en) Use of purified SDG as a hypotensive (vasodilator) agent
Dahlgren et al. Effect of indomethacin on local cerebral blood flow in awake, minimally restrained rats
JP2522962B2 (ja) 乾癬治療剤
Favez et al. The treatment of certain forms of tuberculosis with a combination of prednisone (or hydrocortisone) and antibiotics
Garrod The pharmacology of cortisone, cortisol (hydrocortisone) and their new analogues
Asenjo-Bueno et al. MO581: Hyperphosphatemia Induces Lung Fibrosis in OLD Mice
Pinto et al. Diazepam administered prior to coronary artery occlusion increases latency to ventricular fibrillation
KR100245670B1 (ko) 종양괴사인자 매개성 피부질환 치료제 조성물
Ferri et al. Plasma exchange in the treatment of progressive systemic sclerosis
Berti et al. Nimesulide, a Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Displays Antianaphylactic and Antihistaminic Activity in Guinea-Pigs
US20210330694A1 (en) Method for treating diastolic heart failure by inhibiting galectin-3
Jaimovich et al. Management of reactive airway disease
Kokron et al. Phase II study of lonidamine in inoperable non-small-cell lung cancer