KR100245670B1 - 종양괴사인자 매개성 피부질환 치료제 조성물 - Google Patents

종양괴사인자 매개성 피부질환 치료제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인삼사포닌인 프로토파낙사디올계 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc 각각 또는 이들을 함유하는 프로토파낙사디올계 진세노사이드 분획을 함유함을 특징으로 하는 종양괴사인자 [tumor necrosis factor-α, 이하 "TNF-α"라 약칭함] 매개성 피부질환 치료제 조성물에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 인삼사포닌인 프로토파낙사디올계 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc 각각 또는 이들을 함유하는 프로토파낙사디올계 진세노사이드 분획은 TNF-α 억제효과가 우수하여 TNF-α에 의해 매개되는 전신홍반성 낭창, 원판상 홍반성루푸스, 건선, 피부이식시 피부거부반응에 의한 세포괴사 등의 치료효과가 우수할 뿐 아니라 접촉성 피부염이나 아토피성 피부염 등에서도 매우 뛰어난 효과를 나타낸다. 또한 구조적인 특징에서 기인된 우수한 피부투과성과 피부자극이 거의 없는 안전성이 매우 우수한 물질로서, TNF-α 매개성 피부질환에 효과가 우수하다.

Description

종양괴사인자 매개성 피부질환 치료제 조성물
본 발명은 인삼에서 분리 정제한 프로토파낙사디올계 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc 각각 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 종양괴사인자 [tumor necrosis factor-α, 이하 "TNF-α"라 약칭함] 매개성 피부질환의 치료제 조성물에 관한 것이다.
피부질환은 여러 가지 원인에 의해 발생되지만 최근까지도 구체적인 치료제가 개발되지 않은 대표적인 피부질환인 전신홍반성 낭창, 원판상 홍반성루푸스, 건선, 피부이식시 피부거부반응에 의한 세포괴사 등과 같은 TNF-α 매개성 피부질환이다. 이들 질환은 과도하게 분비되는 TNF-α에 의해 매개되어 전반적인 면역항진 상태가 유도되어 발생된다.
TNF-α는 마크로파아지나 모노사이트 등과 같은 단핵구 세포에서 주로 분비되는 염증성 사이토카인의 하나로서 많은 질병을 매개하는 당단백질이다. TNF-α는 초기에는 다른 염증 유도 사이토카인의 분비를 촉진시키고, 중반기 및 후반기에는 면역작용을 총괄하는 T임파구의 활성과 피부내에서 가려움증과 발적 등을 유발하는 히스타민, 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 혈소판응집인자 등의 염증 매개 저분자들의 분비를 촉진하여 전체적인 면역반응을 조절하는 것으로 보고되고 있다.
TNF-α 매개성 피부질환은 유전적 요인에 의해 주로 발병하는 것으로 알려져 있으나, 최근에는 환경오염 및 식생활 습관 등으로 인해 전세계적으로 환자수에 있어서 기하 급수적인 증가 추세를 보이는 대표적인 질환의 하나로 보고되고 있다. 그러나, 이런 증가에도 불구하고 현재까지 특별한 치료제는 개발되어 있지 않으며, 다만 스테로이드성 항염증 약물을 경구복용이나 연고 등을 이용한 피부적용에 이용하고 있으나 이들 약물이 나타내는 전신적 부작용인 호르몬분비 이상이나, 신기능 저하, 면역기능 저하 등의 부작용으로 인해 임상에서의 사용에는 매우 제한적인 것으로 알려져 있다. 또한 일반적인 면역억제제인 사이클로스포린이나 사이클로포스포마이드 등을 경구로 사용하기도 하지만 이들 약물 역시 면역억제에서 기인된 심각한 부작용을 초래하는 것으로 보고되고 있다. 또한 피부적용 치료제의 경우에도 대부분 가려움증이나 염증 등과 같은 증상을 억제하는 대증적요법에 그치거나, 이차 감염 예방을 위한 항생물질의 적용 등과 같은 제한적인 치료제만 임상에서 사용되고 있는 실정이다.
인삼 사포닌인 프로토파낙사디올계 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc 각각 또는 이들의 혼합물은 인삼으로부터 분리된 화합물로서 TNF-α 억제 작용이 우수하고, 물질 자체가 가지는 화학적 안정성 뿐 아니라, 그림 1에서 볼 수 있듯이, 피부 투과성이 우수한 트리테르페노이드 기본 골격을 가졌으며, 피부자극성이 전혀 없기 때문에 안전성이 매우 우수한 물질이다.
Rb1은 중추신경억제, 정신안정, 중추성섭식억제, 공격성행동억제, RNA 및 DNA 합성촉진, 부신피질자극 홀몬 및 코티코스테론 분비촉진작용 등이 있는 것으로 알려졌고, Rb2는 당 및 지방대사촉진, 항당뇨, 콜레스테롤 저하, 항동맥경화작용, RNA 및 DNA 합성촉진, 암독소 및 호르몬작용에 대한 길항작용, 평활근세포증식 억제 및 종양혈관신생 억제작용 등이 있는 것으로 알려져 있으며, Rc는 항피로 및 항스트레스 효과 등이 있는 것으로 보고되어 있다.
또한 이들 성분들의 피부 관련 기술들도 습진이나 주름방지 기술, 피부단순포진 치료 [참조 : 대한피부과학회지, 18, 39 (1980); 피부과학회지 20, 375 (1982); 대한피부과학회지 30, 27 (1990)] 및 피부노화지연, 탈모방지 및 여드름 치료[참조 : 고려인삼, 인삼연초연구원 (1994)] 등에 언급되어 있다.
TNF-α 매개성 피부질환 치료제의 전신적 부작용인 호르몬분비 이상이나, 신기능 저하, 면역기능 저하 등의 부작용과 일반 면역억제제인 사이클로스포린이나 사이클로포스포마이드 등에서 초래되는 심각한 부작용 및 임상에서의 제한적인 사용의 문제점등 기존의 피부질환 치료제의 문제점을 해결하는 것이 절실히 요구되고 있다.
따라서, 본 발명자들은 항염증 혹은 피부질환 효과 등이 알려진 생약들을 대상으로 유효 성분을 규명하고, 이 유효 성분만을 순수 정제하여, 이를 TNF-α 매개성 피부질환 치료제 조성물에 유효성분으로 함유시키는 경우 보다 높은 치료효과를 얻을 수 있음을 착안하여, 여러 생약 추출물들을 대상으로 TNF-α 억제효과를 측정하고 그 중 효과가 높게 나타난 생약으로부터 유효성분만을 추출하여 TNF-α 억제 효과를 비교한 결과, 인삼에서 분리, 정제한 프로토파낙사디올계 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc가 높은 억제 효과와 더불어 구조적인 특징에서 기인된 우수한 피부침투 효과, 약물 자체의 구조적 안정성 및 피부 적용시 안정성 등에서 매우 우수한 것을 발견하고, TNF-α 억제 작용과 TNF-α 매개성 피부질환에 대한 치료작용에 대한 본 발명을 완성하였다.
그림 1.
Figure kpo00000
본 발명은 프로토파낙사디올계 진세노사이드 Rb1, Rb2 및 Rc 각각 또는 이들을 포함한 프로토파낙사디올계 분획을 함유하는 것을 특징으로 하는 TNF-α 매개성 피부질환 치료제 조성물에 관한 것이다.
프로토파낙사디올계 인삼사포닌인 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc의 TNF-α 억제 효과를 조사하기 위해 내독소 (lipopolysaccharide)로 자극된 RAW264.7 세포를 이용하여 실험하였다. 그 결과 기존 양성 대조군인 펜톡시필린이나 테오필린보다 10배에서 20배 정도 우수한 것으로 나타났으며, 프레드니솔론과 거의 동등한 수준의 약효를 나타내는 것으로 확인되었다. 그러나 구조적으로 프레드니솔론과 유사하지만 면역억제작용이나 신독성 등과 같은 부작용은 전혀 없는 것으로 보고되고 있다. 이와같은 결과는 이들 물질들이 강한 TNF-α억제효과와 더불어 효과적인 피부질환 치료작용을 증명해주는 것이다. 따라서 프로토파낙사디올계 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc 각각 또는 이들의 혼합물은 효과적인 TNF-α 매개성 피부질환치료제로 사용될 수 있다.
프로토파낙사디올계 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc 각각 또는 이들의 혼합물을 상기의 목적, 즉 TNF-α 매개성 피부질환 치료효과를 위하여 사용하는 경우, 통상적인 성분들을 사용하여 통상적인 방법으로 제조가 가능하며, 연고제, 스프레이제 및 패취제 등으로 제조할 수 있다. 예를들어 상기의 성분들은 통상적인 담체와 혼합하여 연고제나 용액제로 제형화하여 TNF-α 매개성 피부질환 치료제로서 사용할 수 있다.
일반적으로 의학에서 목적한 TNF-α 억제 및 TNF-α 매개성 질환을 치료하기 위하여 피부외용제의 경우 유효화합물인 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc 각각 또는 혼합물인 프로토파낙사디올계 분획을 연고제 1g당 0.5 mg∼100 mg, 스프레이제 1 ml당 0.5 mg∼100 mg, 패취제 1장당 0.5 mg∼100mg을 함유하도록 제조하여 임의로 수회투여하는 것이 바람직하다. 그러나 치료대상의 체중, 질병의 상태와 성질, 투여횟수, 투여시기, 간격 등에 따라 상기한 투여용량에서 벗어날 필요가 있을 수도 있는데 이때 최적용량은 경험을 근거로 통상의 지식을 가진자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc의 안전성은 각각 마우스와 랫트에 경구투여에 의한 급성독성시의 LD50(50% 치사량)이 5g/kg 이상으로 나타나 안전한 약물임이 밝혀졌다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1.
진세노사이드 Rb1 5.0 mg
스테아릭산 5.5 mg
세틸알콜 150 mg
액체 파라핀 50 mg
폴리옥실스테아레이트 #40 40 mg
에틸 파라벤 0.950 mg
글리세린 105.5 mg
정제수 적량
합계 1000 mg
위와같은 성분 및 사용량으로 일반적인 연고제 제조 방법에 의해 교반 분산하여 제조하였다.
실시예 2.
진세노사이드 Rb2 5.0 mg
스테아릭산 5.5 mg
세틸알콜 150 mg
액체 파라핀 50 mg
폴리옥실스테아레이트 #40 40 mg
에틸 파라벤 0.950 mg
글리세린 105.5 mg
정제수 적량
합계 1000 mg
위와같은 성분 및 사용량으로 일반적인 연고제 제조 방법에 의해 교반 분산하여 제조하였다.
실시예 3.
진세노사이드 Rc 5.0 mg
스테아릭산 5.5 mg
세틸알콜 150 mg
액체 파라핀 50 mg
폴리옥실스테아레이트 #40 40 mg
에틸 파라벤 0.950 mg
글리세린 105.5 mg
정제수 적량
합계 1000 mg
위와같은 성분 및 사용량으로 일반적인 연고제 제조 방법에 의해 교반 분산하여 제조하였다.
실시예 4.
프로토파낙사디올계 진세노사이드 분획 5.0 mg
스테아릭산 5.5 mg
세틸알콜 150 mg
액체 파라핀 50 mg
폴리옥실스테아레이트 #40 40 mg
에틸 파라벤 0.950 mg
글리세린 105.5 mg
정제수 적량
합계 1000 mg
위와같은 성분 및 사용량으로 일반적인 연고제 제조 방법에 의해 교반 분산하여 제조하였다.
비교예 1.
프레드니솔론 5.0 mg
스테아릭산 5.5 mg
세틸알콜 150 mg
액체 파라핀 50 mg
폴리옥실스테아레이트 #40 40 mg
에틸 파라벤 0.950 mg
글리세린 105.5 mg
정제수 적량
합계 1000 mg
위와같은 성분 및 사용량으로 일반적인 연고제 제조 방법에 의해 교반 분산하여 제조하였다.
각 성분들의 스프레이제는 하기의 방법과 같은 실시예들로 제조하였다.
실시예 5.
진세노사이드 Rb1 5.0 mg
플록사머 188 100.0 mg
파라옥시안식향산메틸 2.0 mg
인산이수소나트륨 3.4 mg
염화나트륨 8.3 mg
인산 적량
정제수 적량
합계 1.0 ml
상기 언급된 성분들을 지정된 양으로 사용하여 일반적인 제조방법에 의해 제조하였다.
실시예 6.
진세노사이드 Rb2 5.0 mg
플록사머 188 100.0 mg
파라옥시안식향산메틸 2.0 mg
인산이수소나트륨 3.4 mg
염화나트륨 8.3 mg
인산 적량
정제수 적량
합계 1.0 ml
상기 언급된 성분들을 지정된 양으로 사용하여 일반적인 제조방법에 의해 제조하였다.
실시예 7.
진세노사이드 Rc 5.0 mg
플록사머 188 100.0 mg
파라옥시안식향산메틸 2.0 mg
인산이수소나트륨 3.4 mg
염화나트륨 8.3 mg
인산 적량
정제수 적량
합계 1.0 ml
상기 언급된 성분들을 지정된 양으로 사용하여 일반적인 제조방법에 의해 제조하였다.
실시예 8.
프로토파낙사디올계 진세노사이드 분획 5.0 mg
플록사머 188 100.0 mg
파라옥시안식향산메틸 2.0 mg
인산이수소나트륨 3.4 mg
염화나트륨 8.3 mg
인산 적량
정제수 적량
합계 1.0 ml
상기 언급된 성분들을 지정된 양으로 사용하여 일반적인 제조방법에 의해 제조하였다.
비교예 2.
프레드니솔론 5.0 mg
플록사머 188 100.0 mg
파라옥시안식향산메틸 2.0 mg
인산이수소나트륨 3.4 mg
염화나트륨 8.3 mg
인산 적량
정제수 적량
합계 1.0 ml
상기 언급된 성분들을 지정된 양으로 사용하여 일반적인 제조방법에 의해 제조하였다.
일반적인 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc의 패취제는 하기의 실시예에서 나타냈다.
실시예 9.
Rb1 5.0 mg
타마린 검 300.0 mg
백당 500.0 mg
정제수 적량
합계 10.0 ml
상기 언급된 성분들을 충분히 교반하여 혼화하고 유동성이 있는 상태에서 의료용 부직포에 잘 도포한다.
실시예 10.
Rb2 5.0 mg
타마린 검 300.0 mg
백당 500.0 mg
정제수 적량
합계 10.0 ml
상기 언급된 성분들을 충분히 교반하여 혼화하고 유동성이 있는 상태에서 의료용 부직포에 잘 도포한다.
실시예 11.
Rc 5.0 mg
타마린 검 300.0 mg
백당 500.0 mg
정제수 적량
합계 10.0 ml
상기 언급된 성분들을 충분히 교반하여 혼화하고 유동성이 있는 상태에서 의료용 부직포에 잘 도포한다.
실시예 12.
프로토파낙사디올계 진세노사이드 분획 5.0 mg
타마린 검 300.0 mg
백당 500.0 mg
정제수 적량
합계 10.0 ml
상기 언급된 성분들을 충분히 교반하여 혼화하고 유동성이 있는 상태에서 의료용 부직포에 잘 도포한다.
본 발명의 Rb1, Rb2및 Rc의 TNF-α 억제효과 및 TNF-α 매개성 피부질환에 대한 치료효과를 확인하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
실험예 1 : Rb1, Rb2및 Rc의 TNF-α 억제 효과
RAW264.7 세포를 이용하여 하기의 방법으로 실시하였다. RAW264.7세포를 1×106세포/ml의 농도로 24-well 플레이트에서 18시간 전배양한 후 Rb1, Rb2및 Rc를 75, 100 μg/ml 농도로 1μg/ml의 내독소와 6시간 동안 동시에 처리한 후 배양액을 원심분리 후 얻어 ELISA방법으로 분비된 TNF-α양을 정량하였다. 또한 %억제율은 약물을 투여하지 않은 처리군의 TNF-α 분비양을 100%로하여 계산하였다.
본 발명의 Rb1(IC50= 48μM), Rb2(IC50= 23μM)및 Rc (IC50= 36μM)의 TNF-α 억제효과는 대표적인 스테로이드계 항염제인 프레드니솔론의 억제효과 (IC50= 20μM) 와 유사하였으며 펜톡시필린 (IC50= 250μM)이나 테오필린 (IC50= 540μM)보다는 10배에서 20배 정도 우수한 TNF-α 억제효과를 나타내었다.
실험예 2 : Rb1, Rb2및 Rc 각각 혹은 프로토파낙사디올계 진세노사이드 분획의 접촉성 피부염 억제효과
접촉성피부염은 생쥐(Balb/C)를 이용한 FITC 유도법으로 실험하였다. 아세톤과디부틸프탈레이트의 1 : 1 혼합용액에 조제된 1%의 FITC용액 200μl를 일차로 복부에 감작시킨 후 5일째되는 날 다시 생쥐의 귀에 20μl 도포하여 2차 감작시켰다. 이때 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8에서 제조한, 약효성분으로서 5mg/g함유된, 시료를 이차 감작 1일전 2번, 이차 감작후 오전 및 오후에 2번 귀에 도포하였다. 약물의 효과는 감작 후 24시간에 귀두께를 측정하여 대조군과 비교해서 억제율을 산출하였다. 이때 비교예 1 및 2의 양성대조약물은 스테로이드성 항염증약물인 프레니드솔론을 이용하였으며, 동일한 방법으로 실시하여 약효를 비교하였다.
약물의 부종발생 억제 결과는 표 1에 나타냈다.
조성물 부종억제율(%)
실시예 1 77%
실시예 2 85%
실시예 3 79%
실시예 4 74%
실시예 5 73%
실시예 6 79%
실시예 7 75%
실시예 8 73%
비교예 1 72%
비교예 2 70%
표 1에서처럼 본 발명의 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc 각각 또는 이들을 함유하는 프로토파낙사디올계 진세노사이드 분획은 대표적인 TNF-α 매개성 피부질환인 접촉성 피부염에 대하여 우수한 치료효과를 나타내었으며, 이와같은 약효는 프레드니솔론보다 다소 우수한 약효를 보였다. 그러나, 본 발명의 조성물은 전술한 바와같이 안전성면에서 마우스와 랫트에 경구투여시 급성독성 치사량 LD50이 5g/kg 이상으로 나타나 프레드니솔론, 펜톡시필린 및 테오필린보다 안전성면에서 우수한 효과를 나타낸다.

Claims (5)

  1. 인삼사포닌인 프로투파낙사디올계 진세노사이드 Rb1, Rb2및 Rc 각각 또는 이들을 포함한 프로토파낙사디올계 분획을 함유함을 특징으로 하는 TNF-α 매개성 피부질환 치료제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, TNF-α 매개성 피부질환은 접촉성피부염, 아토피성피부염, 전신 홍반성 낭창, 원판상 홍반성루푸스, 건선 및 피부이식시 거부반응에 의한 피부괴사증임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 제형은 피부외용제임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 피부외용제는 연고제, 스프레이제 및 패취제임을 특징으로 한다.
  5. 제4항에 있어서, Rb1, Rb2또는 Rc 각각 또는 이들을 포함한 프로토파낙사디올계 분획의 함량은 연고제의 경우 기재 1 g당 0.5 내지 100 mg, 스프레이제의 경우 기재 1 ml당 0.5 내지 100 mg, 패취제의 경우 기재 1장당 0.5 내지 100 mg을 함유함을 특징으로 한다.
KR1019970077660A 1997-12-30 1997-12-30 종양괴사인자 매개성 피부질환 치료제 조성물 KR100245670B1 (ko)

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