RO111989B1

RO111989B1 - Metoda de tratament al afectiunilor inflamatorii si alergice

Info

Publication number: RO111989B1
Application number: RO95-00226A
Authority: RO
Inventors: Uwe R Jurgens
Original assignee: Uwe R Jurgens
Priority date: 1993-06-13
Filing date: 1994-06-11
Publication date: 1997-04-30
Also published as: HU9500714D0; CA2140660A1; RU2161482C2; WO1994028895A3; DE59407336D1; BG99499A; EP0654994B1; AU680663B2; BR9405404A; AU7000394A; DK0654994T3; EP0654994A1; ATE173622T1; CZ37095A3; US5889049A; BG62474B1; WO1994028895A2; CZ285025B6; ES2126123T3; NO950518D0

Description

Prezenta invenție se referă la o metodă de tratament a afecțiunilor inflamatorii și alergice, prin reducerea eliberării de acid arahidonic și a mediatorilor de inflamație, utilizată în medicină.

Leziunile inflamatorii acute și/sau cronice, sau leziunile inflamatorii alergice acute și sau/alergice cronice sunt caracterizate prin infiltrarea a diverse sisteme organe de monocite/macrofage, lizonofile, bazofile și neutrofile, granulocite, celule mastoide și trombocite. Gradul activității inflamatorii se corelează cu influența acestor celule în țesutul organului, producând alterări organului în cauză. Aceste procese sunt o trăsătură familiară în principalele boli inflamatorii ale căilor respiratorii, intestinului și cartilajului articularîn artrite reumatoide. Deoarece cauza principală care declanșează majoritatea bolilor inflamatorii cronice nu este cunoscută, aceste suferințe pot fi ameliorate doar prin suprimarea nespecifică a stimului inflamator. Printr-o predispoziție genetică corespunzătoare sau în prezență de noxe ale mediului, reacția organismului la noxe exogene poate fi inhibată profilactic prin suprimareanespecifică a stimulului înaintea manifestării simptomelor bolii.

La nivelul celulei, migrarea ulterioară a celulelor inflamatoare într-o zonă deinflamație poate fi redusă prin inhibarea factorilor chemotactici. Aceasta duce la micșorarea activității inflamatorii, cu declinul tulburărilor morfologice și funcționale ale organului sistemului de referire, un efect care poate fi mediat de obicei prin imunosupresoare, cum ar fi corticosteroizi. Acest grup de agenți este cunoscut a avea un profil al activității care cuprinde un efect antiinflamator puternic, numai că este mai puțin tolerat, deoarece produce efecte s ecundare severe, și anume, osteoporoze, ulcere gastrice și duodenale, purpură steroică sau limfopenie.

Corticosteroizii sunt cunoscuți ca inhibitori ai activității fosfolipazei și citokinelor din diverse celule inflamatorii. După inhibarea activității fosfolipazei, eliberarea acidului arahidonic din depozitele fosfolipidice în membranele celulare este inhibată. Acidul arahidonic este cunoscut a fi un substrat important pentru formarea a diferiți mediatori.

Acțiunea actuală de inhibare asupra inflamației este mediată prin inhibarea producerii citokinei și calea unei produceri reduse de acid arahidonic. Ultimul este precursorul pentru formarea metaboliților chemotactici potențiali ai căii metabolice a lipogenazei (leucotriene) și căii metabolice a ciclo-oxigenazei (prostaglandine, tromboxan) cu o acțiune constructoare asupra celulelor musculaturii netede. Datorită supresiei persistente, în special a mediatorilor căii metabolice 5lipoxigenazei, nevoia de corticosteroizi sistemici activi este, ca urmare, redusă și activitatea procesului inflamator este suprimată prin diminuarea infiltrării cu celule inflamatorii

Din acest motiv, evoluția bolii în cursul diverselor inflamații acute, cronice sau alergice poate fi influențată favorabil prin inhibarea nespecifică a inflamației.

Se cunoaște tratarea afecțiunilor antiinflamatoare cu o combinație de 2 ... 100 părți în greutate monosalicilat etilenglicol, 0,02 ... 5 părți în greutate corticosteroizi și 10 ... 100 părți în greutate L - mentol, părțile fiind exprimate în greutate, care conduce la un efect optim în tratamentul acestor boli.

Metoda de tratament a afecțiunilor inflamatorii și alergice, conform invenției, constă în administrarea unui compus terpenic monociclic sau biciclic saturat, într-o doză zilnică de 100 la 900 mg repartizată în trei prize, concomitent cu administrarea unei doze reduse la 50% dintr-un costicosteroid uzual, producând astfel o reducere a activității de creștere a monocitelor în stări de afecțiune determinate de inhibarea metabolismului de stimulare în vitroa acidului arahidonic, prin reducerea cu 60% a producerii de monocite și reducerea producerii citokinelor cu 60%, durata tratamentului fiind de la 4 la 67 de zile.

Se utilizează terpenele monociclice sau biciclice saturate, în special cele cu o structură de bază metan, alcool, tiol,

RO 111989 Bl

cetonă terpenice sau caran, pinan, boman sau a unui compus oxo-, corespunzător structurilor de terpene bielice (sunt preferați, în special, 1,8-oxidomentan și mentol) pentru suprimarea eliberării 5 acidului arahidonic, mediatori ai inflamației și citokinelor. Structuri de terpene monociclice și biciclice care pot fi utilizate includ terpene monociclice de tipul mentalului (-)metan-3-O1) și cei opt io stereoizomeri, precum 1,8-terpin, menton (p-metan-3-Onă), ca exemplu ale alcolilor terpenici și cetone terpenice, precum tioliterpene și terpene biciclice. Acestea includ 1,8-cineol, caran, pinan,boranan 15 și derivații lor oxo-, caron, camfor, borneol și stereoizomerii respectivi. Ei sunt corespunzători pentru tratarea bolilor inflamatoare alergice sau bronhopulmonare, care necesită tratament cu steroizi 20 și/sau care sunt exarcerbate prin infecții, rinite și sinuzite alergice și cronice, tulburări ale interstițiilor pulmonare cu activarea funcției macrofagelor alveolare, ca de exemplu sarcoidoze, fibroze, alveolite 25 alergice exogene, pneumoconioze, boli ale tractului biliar, eferentîn special colecistite și colangite, boli ale tractului urinar eferent, în special, glomerulonefrite, pielonefrite, cistite, uretrite, ca și boli inflamatoare și 30 alergice ale pielii (în special eczeme și psoriazis) și boli inflamatorii vasculare arteriale și venoase, incluzând artrite, arterioscleroze și flebite.

Compusul terpenic monociclic sau 35 biciclic saturat este cineolul sau mentolul. Acest compus terapeutic moniciclic sau biciclic saturat este administrat sub formă de capsule rezistente la sucul gastric sau sub formă de soluții infuzabile sau soluții 40 pentru injectare intramusculară.

S-a dovedit că gruparea 1,8-cineol a structurilor terpenice este potrivită pentru tratarea bolilor alergice inflamatorii și/sau bolilor inflamatorii bronhopulmonare 45 care necesită tratament cu steroizi și sunt accentuate prin infecții. Gruparea reduce producerea de acid arahidonic. In acest mod, suprimă metabolismul arahidonicîn ciclul metabolic al 5-lipooxigenazei. In plus, 50 s-a găsit inhibarea interlekinei 1β. Interleukina 1 β condiționează celulele umane să elibereze acid arahidonic și este cunoscută a fi ea însăși un puternic mediator proinflamator. Efectele pot fi atribuite proprietăților sale lipofile, adică difuziei și depozitării în țesutul gras. Aceasta are ca rezultat o nouă indicație pentru grupul de substanțe care includ, de asemenea, 1,8-cineol, în special pentru tratamentul bolilor inflamatorii sau bolilor alergice, inflamatorii, care necesită tratament steroidic și sunt accentuate prin infecție, ca de exemplu condițiile bronhopulmonare. Utilizarea coticosteroizilor poate fi redusă substanțial ca urmare a modului de acțiune a 1,8-cineolului.

Prin urmare, este recomandat pentru terapie de lungă durată.

Datorită efectului sinergie este recomandat un tratament combinat, cuprinzând 1,8-cineol și corticosteroizii convenționali: prednison, prednisolon, fluocortolon, beclometason, budesomd sau flunisolid.

Cineolul este principalul costituent (aproximativ 80%) al uleiurilor eucaliptice ale diferitelor tipuri ale genului Eucalyptus globulus, 1,8-oxidomentanul este un eter biciclic care are un sistem ciclic lipsit de tensiune și, conform IUPAC, este denumit 2-oxa-bicyclo/2,2,2/octane. El este un fluid lipsit de culoare, cu un miros aromatic asemenea camforului, care, de asemenea, este prezent în salvie, mirt, eucaliptol și alte uleiuri eterice.

Dozajul variază în funcție de structurile terpenice saturate monociclice și biciclice, dar este mai scăzut decât dozele la care se manifestă efecte secundare adverse sau intoxicații. Astfel, poate fi administrat un dozaj de 200 mg/zi până la 900 mg/zi (de preferință 600/mg/zi) sub formă de capsule rezistente la acțiunea sucului gastric, doză unitară de 100 mg/capsulă, 1,8 cineolul și mentolul sunt adecvați ca aditivi pentru infuzie intravenoasă de lungă durată și pentru administrarea intramusculară. Cineolul și mentolul pot fi combinați cu alte substanțe.

Dozajul mentalului este între 200 mg/zi și 450 mg/zi. De exemplul, 1,8cineolul se administrează pentru scopurile invenției la un dozaj de 200 mg/ζι până

RO 111989 Bl la 900 mg/zi (de preferință, 600 mg/zi). Cantitatea globală a substanțelor menționate este divizată corespunzător în trei doze pe zi.

Preparatele medicale pot fi forme 5 solide sau fluide In plus, este posibil să se administreze agentul activ cu purtători, diluanți și aditivi care sunt uzuali în biofarmaceutică, sunt inofensivi farmacologia și sunt compatibili cu 1,8-cineol. io Aditivii includ materiale de umplutură, dispersanți, agenți de legare, umectanți, stabilizatori, lubrifianți, emulsificatori, îndulcitori, aromatizanți și alții asemenea. Acești aditivi includ, de exemplu, soluții 15 melantină, soluții de pectină, lactoză, clorură de sodiu, talc, amidon, acid boric, ulei de parafină, parafină, acid stearic și derivații săi, unt de cacao, gumă, siropuri, extracte de licori, extracte dedrojdie, 20 miere, glicerol, pulberi silicioase, oxid de magneziu, caolin, ceară de albine și uleiuri vegetale.

In preparatele sub formă fluidă se pot folosi ca purtători și agenți auxiliari, 25 apă glicerol, soluții de zahăr sau alcool sau amestecuri ale acestora.

Avantajul metodei de tratament a afecțiunilor respiratorii și alergice constă în aceea că, în urma acestui tratament, 30 prin asocierea unui compus terpenic monociclic sau biciclic saturat cu un corticosteroid uzual, are loc descreșterea marcată în cerința de corticosteroid, are loc reducerea eliberării de acid arahidonic 35 și a mediatorilor de inflamație, conducând la tratarea afecțiunilor respiratorii și alergice.

Se dă în continuare un exemplu de realizare a metodei de tratament, conform 40 invenției.

Metoda de tratament constă în administrarea unei doze de 200 mg ... 900 mg, de preferință 600 mg, de compus terpenic monociclic sau biciclic 45 saturat, repartizată în trei reprize, reducându-se astfel activitatea creșterii monocitelorîn stadiul afecțiunii determinate de inhibarea metabolismului de stimulare in vitroa acidului arahidonic (reducere 60% 5o a producerii de monocite) și producerii citokinelor (60% reducere), concomitent cu administrarea unei doze reduse la 50% dintr-un corticosteroid uzual, durata tratamentului fiind de 4 la 67 de zile.

S-a dovedit prin investigații in vitro că efectul cineolului se bazează pe inhibarea eliberării acidului arahidonic din depozitele fosfolipidice din aproape toate celulele umane. Prin urmare, numai reducerea cantităților de acid arahidonic (ca substrat pentru căile metabolice pentru 5-lipoxigenază și ciclo-oxigenază) este corespunzătoare pentru formarea mediatorului.

In aceste experimente s-a putut demonstra o supresie semnificativă a producerii de monocite ex vivo, cu ameliorarea funcției plămânului după patru zile de tratament la pacienți cu astm bronșic alergic și nealergic (n=7) (vezi tabelul 1, fig. 1 - 4). S-au prelevat 50 ml sânge venos de la pacienți cu astm bronșic alergic și nealergic, înaintea tratamentului, după patru zile de tratament și patru zile după întreruperea tratamentului administrării cineolului (ziua a 8-a). S-au izolat monocitele prin centrifugare în gradient de densitate și s-au purificat prin centrifugare ulterioară. S-au stimulat 50.000 celule cu inofor de calciu A 23187 în 1 ml supernatant de cultură, într-o baie de apă la 37°C, timp de 30 minute. După incubare, eprubetele conținând celulele s-au centrifugat 5 minute la 4°C și supernatantele culturilor obținute s-au depozitat la -80°C până la următoarele analize. Ulterior, supernatantele de cultură s-au dezghețat și s-au determinat monocitele cu o imunocercetare enzimatică specifică.

După tratarea acelorași șapte pacienți cu 3 x 200 mg cineol în sapsule timp de patru zile, s-a prelevat sânge și s-au repetat aceleași analize pentru producerea de monocite. Apoi s-a întrerupt tratamentul cu cineol și s-a repetat aceeași investigație după un interval de încă patru zile (ziua a 8-a). Rezultatele sunt prezentate în fig.3 și 4: în toate cazurile, cineolul a adus o descreștere aproximativ a producerii de monocite. Totuși, aceasta a avut o creștere comparativă cu valoarea inițială întreruperii administrării de cineol (ziua a

RO 111989 Bl

8-a). Tabelul 1, în legătură cu fig. 1 și 2, prezintă date clinice, FeV.) este capacitatea forțată o dată și jumătate și RAW este rezistența căii de aeriene.

Pentru comparație s-au folosit, de asemenea, producerea de monocite la șapte subiecțitest, sănătoși (25 ± 2 ani), înainte și după același tratament cu cineol (vezi fig.5). Comparativ cu pacienții cu astm, producția de monocite a fost de asemenea în scădere la pacienții sănătoși, astfel încât se poate asuma un efect general. Fig.6 arată de asemenea că cineolul singur inhibă producerea de monocite prin stimulare cu inoforul de calciu A23187în monocite. Ca urmare, cineolul este de asemenea corespunzător pentru tratarea bolilor bronhopulmonare inflamatorii agresate prin infecții.

Coloanele din dreapta fig.5 arată o eficacitate sinergică neașteptată a 1,8cineoluluiîn tratamentul pacienților cu astm bronșic, deoarece nici tratamentul cortizonic nu poate reduce la normal producerea de monocite, în timp ce tratamentul simultan cu cineol aduce producerea de monocite în domeniul normal, astfel încât cortizonul poate fi menținut la o mărime egală..

La fel, s-a dovedit, printr-o terapie de lungă durată (43 ± 7 zile) a pacienților cu astm bronșic care necesită administrare de steroizi (n=5). Aceasta devine un avantaj printr-o descreștere a concentrației de steroid și o îmbunătățire a funcției plămânului în condițiile administrării de cineol (3 x 200 mg/zi; tabel 2). Producția de monocite de la monocite stimulate A23187, exvivo, de asemenea, nu crește după reducerea terapiei glucocoticoidice sistemice în condițiile tratamentului de lungă durată cu cineol.

S-a calculat o necesitate medie de 8,9 ± 3,3 mg/zi corticosteroid (domeniul O - 24 mg) înaintea tratamentului cu cineol și s-a putut reduce până la 4,0 ±1,3 mg/1,3 mg/zi (domeniul O - 8 mg/zi) după 43,5 ± 7,3 zile. Reducerea terapiei steroidice nu a avut nici un efect negativ asupra funcționării plămânului. FeV., (capacitatea forțată o dată și jumătate) îaninte de cineol (1,83 ± 0,26 I) a crescut până la 2,7 ± 0,55 I [p = 0,0431) după terapia tratamentului cu cineol (5,49 ± 1,02 cm H₂0/1 x sec.) a scăzut până la 3,98 ± 1,2 cm H₂0/1 x sec. după terapie de lungă durată cu cineol [p = 0,0273). Producerea de monocite pentru cineol a fost de asemenea scăzută după terapie de lungă durată. Rezultatele terapiei de lungă durată arată pentru prima oară că există o descreștere marcată în cerința zilnică de steroid în condițiile terapiei cu cineol fără deterioararea funcției plămânului. Media producerii de monocite după terapie de lungă durată cu cineol este considerabil suprimată. Reducerea corticosteroizilor sistemici sub terapie de lungă durată cu cineol duce numai la o sporire a producerii de monocite la pacienți ca un rezultat al unei doze ridicate de steroid a prezentat supersia producției de monocite in vitra înaintea administrării de cineol.

S-a determinat formarea interlenkinei 1 β de la monocite ale subiecților sănătoși (n=4) stimulate cu lipopolizaharide (LPS) înaintea luării de cineol, după tratament timp de patru zile cu 3 x 2 capsule (= 3 x 200 mg cineol/zi] și patru zile după întreruperea cineolului (ziua 8). La toți subiecții investigați, producerea interlenkinei 1 β în ziua 4 și 8 a fost inhibată în medie cu 60%. Deoarece producerea de interlenkină 1 β a fost încă suprimată patru zile după întreruperea cineolului (= ziua 8), trebuie să-i fie a atribuită o puternică acțiune antiinflamatoare, ceea ce este foarte indicat pentru profilaxie (de exemplu, la pacienți cu astm bronșic și la copii) din cauza efectului de durată.

Un alt test s-a făcut prin tratarea subiecților test sănătoși timp de patru zile cu 3 x 150 mg mentol/zi p.o. (cantitatea dozată =150 mg/capsulă). După patru zile de tratament, s-a suprimat până la 70% producerea de monocite izolate stimulate cu inofor de calciu A 2387.

La pacienții cu astm bronșic, s-a putut obține o îmbunătățire a funcției plămânului prin tratament cu cineol în doza de mai sus după patru zile de terapie. După terapie prelungită de 12 săptămâni, astmul bronșic s-a stabilizat astfel încât cerința de corcicosteroid sistemic s-a pututreduce până la 50%. Tratamentul a fost bine tolerat și fără efecte secundare.

I !; ι

I φ

cn

4 zile după cineol	ω < i ° <i OJ cr I E o	V ΙΌ V	6,17	0,94	4,19	3,19	4,67	7,8
> LU LL	4,52	2,04	2,84		co V	2,36	1,96
4 zile cineol	7n 2 T E ^CJ	2,08	4,22	LD CU	3,92	3,79	5,42	4,85
s— > uj Σ U_	3,72	CD CU	CD CU	1,48	st O cu	2,36	0'6
înainte de cineol	Φ > X S o < X CE ^XE o.	3,54	5,67	2,83	st CD sf	St X Ifj	6,03	6,4
> uj x LL	2,65	2,2	1,52	0,76	2,04	2,04	CD CU
N Ό c_ Φ 4J ω o o 'u ίο ω	1	Prednisolon 4 mg	Prednison 15 mg	Fluocortolon 7,5 mg	Prednisolon 4 mg	Prednisolon 24 mg	Prednisolon 36 mg
Sex/vârstă	M/42	F/56	F/51	F/65	F/71	M/73	M/51
Pacient	-	cu	co	St	LD	CD	X

OJ cn ό +1 CD Ο +

in sr ο +ι co ω

CD CU ό +1 sr ω QJ ιη ό +1 CU

Ο ιη ^τ

Ο +ι ω Γχ

ΙΓ) +1 ω +1 ω ιη

LU ω +1 £

cn ω

CJ ω cu ό

II

Q. + ω ω

C □

ιι ο_ +

C0

Ο

II ο_

C9 Γχ

CU

Ο

II

GL

Cu qj

/f

CU

Cineol (3 x 200 mg/zi)	<7 O m x Η ΙΩ -J X CD JZL	N.A.	169,8	378,52	N.A.	cu 'tf CD V
ω τ^- > X > ° <Ț cu (X T E JCJ	co cu	4,78	’J CD	9,3	CD rsf	2,43
> LLI ZL u_	cu iri	cu cu	2,36	2,04	1,48	co sj cu
Corticosteroizi [mg/zi	I	cu	LO	co	in	CD
timp [zile]	35	50	St CU	CD in	CD CU	67
înainte de tratament cu cineol	o r~ m x Η- ΙΌ -> X CD Q_	160,27	in CD —	cd’ IO CD	497,12	156,99	125,56
RAW (cmH20/1.s	3,54	5,67	2,83	9,91	4,94	6,03
> ~ LU ΣΣ LL	vT ω cu	cu cu	cu in	CD CD_ V—	0,76	’ί- Ο cu
Corticosteroizi [mg/zi		•st	in	CU	7,5	cu
	Pacient	-	cu	CD		in	CD

in ω

Claims

1. Metodă de tratament a afecțiunilor inflamatorii sau alergice, caracterizată prin aceea că, în vederea obținerii unui efect sinergie, se administrează un compus terpenic monociclic sau biciclic saturat, într-o doză zilnică de 10O la 900 mg, repartizată în trei prize, concomitent cu administrarea unei doze reduse la 50% dintr-un croticosteroid uzual, producând astfel o reducere a activității de creștere a monocitelor în stări de afecțiune determinate de inhibarea metabolismului de stimulare in vitro a acidului arahidonic prin reducere cu 60% a producerii de monocite și reducerea cu 60% a pro ducerii citokinelor, durata tratamentului fiind de 4 la 67 zile.

2. Metodă de tratament, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compusul terpenic monociclic sau biciclic saturat este administrat sub formă de capsule rezistente la sucul gastric sau sub formă de soluții infuzabile sau soluții pentru injectare intramusculară.

3. Metodă de tratament, conform uneia din revendicările 1,2, caracterizată prin aceea că compusul terpenic monociclic sau biciclic saturat este cineol.

4. Metodă de tratament, conform revendicării 1, 2, caracterizată prin aceea că compusul terpenic monociclic sau biciclic saturat sau mentol.

5. Metodă de tratament, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că mentolul se administrează într-o doză zilnică totală de 100 la 450 mg.

6. Metodă de tratament, conform uneia din revendicările precedente, caracterizată prin aceea că compusul terpenic monociclic sau biciclic saturat este administrat într-o doză zilnică de 200 la 900, de preferință 600 mg.