DE4319556C2 - Verwendung von 1,8-Cineol zur entzündungshemmenden Behandlung von steroidpflichtigem Asthma bronchiale - Google Patents

Description

Akute und chronisch-entzündliche Erkrankungen sind gekennzeichnet durch eine entzündliche Infiltration verschiedener Organsysteme durch Monozyten/Makro­ phagen Eosinophile, Basophile und Neutrophile, Granu­ lozyten, Mastzellen und Thrombozyten. Dieser Vorgang ist bekannt bei primär entzündlich-bedingten Erkran­ kungen der Atemwege, des Darms und des Gelenkknor­ pels bei der rheumatioiden Arthritis. Da die primär aus­ lösende Ursache bei den meisten (chronisch)-entzündli­ chen Erkrankungen nicht bekannt ist, können diese Er­ krankungen nur durch eine unspezifische Suppression des Entzündungsreizes gebessert werden.

Auf zellulärer Ebene kann das weitere Einwandern von Entzündungszellen in ein Entzündungsgebiet durch die Hemmung von chemotaktischen Faktoren vermin­ dert werden, die ein Nachlassen der Entzündungsaktivi­ tät mit Abklingen der morphologischen und funktionel­ len Störungen des betroffenen Organsystems zur Folge hat. Diese Wirkung wird typischer Weise durch immun­ suppressive Agenzien, z. B. von Corticosteroiden, ver­ mittelt. Diese Substanzgruppe ist bekannt durch ein Wirkprofil, das durch eine starke antiphlogistische Po­ tenz die Entzündung hemmt, aber wegen der Verursa­ chung schwergradiger Nebenwirkungen von Osteopo­ rose, Magen- und Darmulcera, Steroidpurpura oder Lymphopenie nur schlecht vertragen wird.

Corticosteroide sind als Hemmstoffe der Phospholi­ paseaktivität in verschiedenen Entzündungszellen be­ kannt. Nach Inhibition der Phospholipaseaktivität wird die Freisetzung von Archidonsäure aus den Phospholi­ pidspeichern der Zellmembran gehemmt, die als wichti­ ges Substrat für die Bildung von verschiedenen Media­ toren bekannt ist.

Die eigentliche entzündungshemmende Wirkung wird über eine verminderte Bereitstellung von Arachi­ donsäure, des Präkusors für die Bildung von potenten chemotaktischen und an glatten Muskelzellen konstrik­ torisch wirksamen Metaboliten des 5-Lipoxygenase­ stoffwechselweges (Leukotriene) und des Cyclo-oxyge­ nasestoffwechselweges (Prostaglandine, Thromboxan) vermittelt. Durch die anhaltende Suppression, insbeson­ dere von Mediatoren des 5-Lipoxygenase-Stoffwechsel­ weges wird deswegen der Bedarf systemisch-wirksamer Corticosteroide reduziert und bei nachlassender Infil­ tration mit Entzündungszellen die Aktivität des Entzün­ dungsprozesses supprimiert.

Aus diesem Grunde kann durch eine unspezifische Entzündungshemmung der Krankheitsverlauf verschie­ dener akuter und chronischer Entzündungen günstig beeinflußt werden.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 1,8-Cineol nach Anspruch 1.

In Therapie-Woche 37, 4306 bis 4311 (1987) beschreibt H. Grimm eine Inhala­ tionstherapie von Patienten mit chronischer Bronchitis oder Asthma. Dabei wird das Cineol topisch, d. h. lokal, zur rein symptomatischen, nichtkausalen Behandlung, insbesondere als Expektoranz, verwendet.

Die Verwendung von Cineol zur systemisch-kausalen entzündungs­ hemmenden Behandlung von Asthma bronchiale durch systemische, z. B. perorale Gabe, insbesondere zur Reduktion systemisch wirksamer Corti­ costeroide ist nicht beschrieben.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich 1,8-Cineol zur Behandlung von entzündlichen steroid­ pflichtigen und infekt-exazerbierten broncho-pulmona­ ler Erkrankungen eignet, die Bereitstellung von Arachi­ donsäure vermindert und auf diese Weise den Arachi­ donsäure-Metabolismus im 5-Lipoxygenasestoffwech­ selweg supprimiert. Das ist möglicherweise auf seine lipophilen Eigenschaften, d. h. die Diffusion und Spei­ cherung in Fettgeweben zurückzuführen. Dadurch er­ gibt sich eine neue Indikation für die Verbindung von 1,8-Cineol zur Therapie von entzündlichen, steroid­ pflichtigen und infekt-exazerbierten broncho-pulmona­ ler Erkrankungen. Durch die Wirkungsweise von 1,8-Ci­ neol wird der Gebrauch von Corticosteroiden in erheb­ lichem Maße reduziert. Deshalb empfiehlt sich eine Dauertherapie.

Cineol ist mit 70 bis 80% der Hauptbestandteil der Eucalyptusöle vom Typ Eucalyptus Globulus verschie­ dener Arten. 1,8-Cineol, auch als Eucalyptol (1,8-epoxy- p-menthan) bezeichnet, ist ein bicyclischer Ether, der ein spannungsfreies Ringsystem besitzt und nach IUPAC 2-oxa-bicyclo[2,2,2]-octan genannt wird. Es handelt sich um eine farblose, würzig kampferähnlich riechende Flüssigkeit, die auch in Salbei-, Myrten-, Kajeputöl und anderen etherischen Ölen vorhanden ist. Im medizini­ schen Sektor wird Eucalyptusöl bei Bedarf kurzzeitig zur Linderung von Erkältungskrankheiten mit Husten und Schnupfen verwendet.

1,8-Cineol wird für die Zwecke der Erfindung in einer Dosierung von 200 bis 900 mg/Tag, vorzugsweise 600 mg/Tag verabreicht. Die Gesamtmenge verteilt sich zweckmäßig über eine dreimalige Einnahme pro Tag.

Die medizinischen Zubereitungsformen können fest oder flüssig sein. Außerdem besteht die Möglichkeit, den Wirkstoff mit den in der Galenik üblichen, pharma­ kologisch unbedenklichen und mit 1,8-Cineol verträgli­ chen Träger, Verdünnungs- und Zusatzmitteln zu verab­ reichen Zusatzmittel sind u. a. Füllstoffe, Spreng-, Bin­ de-, Netz-, Stabilisierungs-, Gleit-, Emulgier-, Süß-, Ge­ schmacksmittel und ähnliche. Zu diesen Zusatzmitteln gehören z. B. Melantinlösungen, Pektinlösungen, Milch­ zucker, Kochsalz, Talkum, Stärke, Borsäure, Paraffinöl, Paraffine, Stearinsäure und deren Derivate, Kakaobut­ ter, Gummi, Sirupe, Süßholzextrakte, Hefeextrakte, Ho­ nig, Glycerin, Kieselgur, Kaolin, Magnesiumoxid, Bie­ nenwachs und pflanzliche Öle.

Bei flüssigen Zubereitungsformen, können Wasser, Glycerin, Zucker- oder Alkohollösungen oder Mischun­ gen solcher als Träger und Hilfsstoff verwendet werden.

Beispiel

Durch die Untersuchungen des Arachidonsäure- Stoffwechsels von Monozyten, den Präkusoren von Ma­ krophagen, gesunder Probanden und von Patienten mit Asthma bronchiale vor und nach Therapie mit Cineol 3 × 200 mg/die konnte die Wirkung nachgewiesen wer­ den. Dazu wurden Monozyten vor Therapie, nach 4tägi­ ger Therapie mit Cineol, vier Tage nach Absetzen von Cineol und nach Langzeittherapie mit Cineol (43,5 ± 7,3 Tage) in vitro untersucht. Die Ergebnisse der Calcium Ionophor A 23187 stimulierten Produktion von Leuko­ trien B₄ (LTB₄), dem stärksten bekannten chemotakti­ schen Faktor für neutrophile Granulozyten vor und nach Therapie mit Cineol zeigen eine signifikante Sup­ pression der Calcium Ionophor-stimulierten Produktion von LTB₄ aus Monozyten von Patienten mit Asthma bronchiale. Unter Therapie mit Cineol wurde die Lun­ genfunktion (Anstieg der FeV₁, Abnahme des Atem­ wegwiderstandes, Raw) bereits nach viertägiger Thera­ pie mit 1,8-Cineol 3 × 200 mg verbessert. Nach Lang­ zeittherapie mit 1,8-Cineol 3 × 200 mg/die konnte we­ gen einer zunehmenden Stabilisierung des Bronchia­ lasthmas der tägliche Corticosteroidbedarf um ca. 50% reduziert werden. Die Dauertherapie mit 1,8-Cineol wird in dieser Dosis ohne Nebenwirkungen gut vertra­ gen.

Claims (2)

1. Verwendung von 1,8-Cineol zur entzündungshemmenden Behandlung von steroidpflichtigem Asthma bronchiale unter Reduzierung des Bedarfs systemisch- wirksamer Corticosteroide, wobei das Cineol in Verbindung mit Corticosteroiden in einer täglichen Gesamtmenge an Cineol von 200 mg bis 900 mg eingenommen wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die täglich eingenommene Gesamtmenge an Cineol 600 mg beträgt.