SK282308B6 - Použitie terpénov na výrobu farmaceutického prostriedku - Google Patents

Použitie terpénov na výrobu farmaceutického prostriedku Download PDF

Info

Publication number
SK282308B6
SK282308B6 SK303-95A SK30395A SK282308B6 SK 282308 B6 SK282308 B6 SK 282308B6 SK 30395 A SK30395 A SK 30395A SK 282308 B6 SK282308 B6 SK 282308B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
derivatives
terpenes
cineol
manufacture
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
SK303-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK30395A3 (en
Inventor
Uwe R. Juergens
Original Assignee
Uwe R. Juergens
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19934319556 external-priority patent/DE4319556C2/de
Priority claimed from DE4319554A external-priority patent/DE4319554C2/de
Application filed by Uwe R. Juergens filed Critical Uwe R. Juergens
Publication of SK30395A3 publication Critical patent/SK30395A3/sk
Publication of SK282308B6 publication Critical patent/SK282308B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpín, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol, na výrobu farmaceutického prostriedku na potlačenie tvorby a uvoľňovania cytokínov a uvoľňovania kyseliny arachidonovej z fosfolipidovej zásoby v ľudských bunkách.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia monocyklických a bicyklických terpénov na výrobu farmaceutického prostriedku na potláčanie tvorby a uvoľňovania cytokínov a uvoľňovania kyseliny arachidonovej z fosfolipidovej zásoby ľudských buniek.
Doterajší stav techniky
Akútne a/alebo chronické zápalové alebo akútne alergické a/alebo chronické alergické zápalové ochorenia sú charakterizované zápalovou infiltráciou rôznych orgánových systémov monocytmi/makrofágmi, eozinofilmi, bazofilmi a neutrofilmi, granulocytmi, mastocytmi a trombocytmi. Stupeň zápalovej aktivity závisí od pôsobenia týchto zápalových buniek v tkanive, v dôsledku čoho dochádza k poškodeniu postihnutého orgánu. Tieto procesy sú známe pri primáme zápalovo podmienených ochoreniach dýchacích ciest, čreva a kĺbovej chrupky pri reumatoidnej artritíde. Pretože primárna vyvolávajúca príčina pri väčšine týchto ochorení nie je známa, môže byť priebeh týchto ochorení zmiernený len nešpecifickým potlačením zápalového podnetu. Pred zjavením sa symptómov ochorenia pri zodpovedajúcej genetickej predispozícii alebo v prítomnosti environmentálnych škodlivín je možné profylaktický inhibovať reakciu organizmu na túto exogénnu noxu nešpecifickou supresiou zápalového stimulu.
Na bunkovej úrovni môže byť migrácia zápalových buniek do oblasti zápalu znížená inhibíciou chemotaktických faktorov, ktorá má za následok zmiernenie zápalovej aktivity s ústupom morfologických a funkčných zmien postihnutého organizmu. Tento účinok je typicky sprostredkovaný imunosupresívne pôsobiacimi látkami, ako sú napr. kortikosteroidy. Táto skupina látok je síce známa silným antiflogistickým účinkom, ale má výrazné nežiaduce účinky, ako sú osteoporóza, žalúdočné a dvanástnikové vredy, steroidná purpura alebo lymfopénia.
Kortikosteroidy sú známe ako inhibítoiy fosfolipázovej aktivity, ako aj cytokínov v rôznych zápalových bunkách. Inhibíciou fosfolipázovej aktivity sa potláča uvoľňovanie kyseliny arachidonovej z fosfolipidovej zásoby bunkovej membrány. Kyselina arachidonová je známa ako dôležitý substrát na tvorbu rôznych mediátorov.
Vlastné inhibičné pôsobenie na zápal je sprostredkované potláčaním tvorby cytokínov a znížením tvorby kyseliny arachidonovej, prekurzora na tvorbu potentného chemotaktického a na bunky hladkého svalstva kontrakčne pôsobiaceho metabolitu 5-lipoxygenázovej metabolickej cesty (leukotriény) a cyklooxygenázovej metabolickej cesty (prostaglandíny, tromboxan). Pretrvávajúcou supresiou najmä mediátorov 5-lipoxygenázovej metabolickej cesty sa preto zníži potreba systémovo účinných kortikosteroidov a pri ustupujúcej infiltrácii zápalovými bunkami sa zároveň potlačí aktivita zápalového procesu.
Z tohto dôvodu možno nešpecifickou inhibíciou zápalu priaznivo ovplyvniť priebeh rôznych akútnych, chronických a alergických zápalových ochorení.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je použitie terpénov, vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty a 1,8-terpín, a bicyklické terpény výhodne karan a jeho deriváty, pinan a je ho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1,8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na potlačenie tvorby a uvoľňovania cytokínov a uvoľňovania kyseliny arachidonovej z fosfolipidových zásob v ľudských bunkách a uvoľňovania a tvorby mediátorov zápalov v ľudských bunkách.
K nasýteným monocyklickým a bicyklickým terpénovým štruktúram, využiteľným podľa vynálezu patria okrem iného monocyklické terpény mentolového typu ((-)mentan-3-ol) a jeho osem stereoizomérov, ako aj 1,8-terpín, mentón (p-mentan-3-ón) ako príklady terpenických alkoholov a terpenických ketónov, ako aj terpenické tioly a bicyklické terpény. Do toho sú zahrnuté 1,8-cineol, karan, pinan, bórnan a ich oxoderiváfy karon, gáfor, bomeol a zodpovedajúce stereoizoméry. Sú vhodné na liečbu alergických zápalových alebo zápalových bronchopulmonálnych ochorení, vyžadujúcich liečenie steroidmi a/alebo ktoré exacerbujú infekciami, alergickej a chronickej rinitídy a sinusitídy, intersticiálnych pľúcnych ochorení s aktiváciou alveolárnych makrofágov, ako sú napr. sarkoidóza, fibróza, exogénna alergická alveolitída, pneumokoniózy, potom ochorenia vývodných žlčníkových ciest, najmä cholecystitídy a cholangitídy, chorôb vývodných močových ciest, najmä glomerulonefritídy, pyelonefritídy, cystitídy, uretritídy, ako aj zápalových a alergických kožných ochorení, najmä ekzémov a psoriázy, ako aj zápalových cievnych ochorení vrátane arteritídy, artériosklerózy a flebitídy.
Zistilo sa, že zo skupiny terpénických štruktúr v súlade s vynálezom je 1,8-cineol vhodný na liečbu zápalovo-alergických a/alebo zápalových bronchopulmonálnych ochorení, vyžadujúcich liečbu steroidmi a exacerbovaných infekciou. Táto skupina znižuje tvorbu kyseliny arachidonovej a týmto spôsobom inhibuje arachidonový metabolizmus v 5-lipoxygenázovej ceste. Okrem toho bola dokázaná inhibícia interleukínu 1-beta (ILrbeta). Interleukín 1-beta pripravuje ľudské bunky na uvoľňovanie kyseliny arachidonovej a jc sám známy ako silný protizápalový mediátor. Tieto účinky možno pripísať jeho lipofilným vlastnostiam, t. j. difúzii a uloženiu do tukového tkaniva. Z toho vyplýva aj nová indikačná oblasť pre skupinu látok, do ktorej patrí aj 1,8-cineol, najmä v terapii zápalových ochorení alebo alergicko-zápalových chorôb, vyžadujúcich liečenie steroidmi, a infekciou exacerbovaných ochoreniach, ako sú napr. broncho-pulmonálne stavy. Napríklad, spôsob účinkovania 1,8-cineolu umožňuje v podstatnej miere zredukovať potrebu kortikosteroidov. Z tohto dôvodu sa odporúča dlhodobá terapia.
Vzhľadom na synergický efekt sa odporúča kombinovaná terapia zahŕňajúca 1,8-cineol a konvenčné kortikosteroidy prednizon, prednizolon, fluocortolon, budesonid alebo flunisolid.
Cineol predstavuje hlavnú zložku (približne 80 %) eukalyptových olejov z rôznych druhov typu Eucalyptus Globulus. 1,8-Oxidomentán je bicyklický éter s kruhovým systémom bez napätia, ktorý má podľa IUPAC označenie 2-oxa-bicyklo(2,2,2)-oktán. Je to bezfarebná kvapalina s aromatickou vôňou pripomínajúcou gáfor, ktorá sa nachádza aj v šalviovom, myrtovom, eukalyptovom a iných éterických olejoch.
Dávkovanie pri nasýtených monocyklických a bicyklických terpénových štruktúrach kolíše, ale je nižšie ako dávky, pri ktorých sa prejavujú nežiaduce účinky alebo dokonca otravy. Možno preto podávať dennú dávku 200 až 900 mg (výhodne 600 mg) v podobe kapsúl odolných proti žalúdočnej kyseline s obsahom 100 mg/kapsula. 1,8-Cineol a mentol sú vhodné ako prísady do dlhotrvajúcich intravenóznych infúzii, ako aj na intramuskulámu aplikáciu. Cineol a mentol môžu byť kombinované s inými látkami.
SK 282308 Β6
Dávkovanie mentolu sa pohybuje medzi 100 až 450 mg/deň. Napríklad 1,8-cineol sa v použití podľa vynálezu podáva v dávke 200 až 900 mg/deň, výhodne 600 mg/deň. Celková denná dávka uvedených substancií sa podľa potreby podá v troch jednotlivých dávkach.
Liečebné prípravky môžu mať tuhú alebo tekutú formu. Účinnú látku je okrem toho možné aplikovať spolu s farmakologicky neškodnými, v biofarmaceutike bežnými a s 1,8-cineolom kompatibilným nosičmi, riedidlami a prísadami. Medzi prísady zahŕňame okrem iného plnivá, spojivá, zvlhčovadlá, stabilizátory, lubrikanty, emulgátory, sladidlá, príchuti a podobne. Tieto prísady obsahujú napr. melantínové roztoky, pektínové roztoky, laktózu, chlorid sodný, mastenec, škrob, kyselinu boritú, parafínový olej, parafín, stearín a jeho deriváty, kakaové maslo, kaučuk, sirupy, extrakt zo sladkého drievka, kvasnicový extrakt, med, glycerol, diatomit, kaolín, oxid horečnatý, včelí vosk a rastlinné oleje.
Pri tekutých liekových formách možno ako nosiče a pomocné látky použiť vodu, glycerol, cukrové alebo alkoholové roztoky, respektíve ich zmesi. Spôsoby optimalizácie prípravkov sú odborníkom známe (Chemie in unserer Zeit 23,114 a 161 /1989/).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 sú graficky znázornené účinky cineolu (3 x x 200 mg/deň) na hodnoty FEV1.
Na obr. 2 sú graficky znázornené účinky cineolu (3 x x 200 mg/deň) na odpor dýchacích ciest.
Na obr. 3 je graficky znázornený účinok 1,8-cineolu na tvorbu LTB4 u pacientov s astmou ex vivo.
Na obr. 4 je graficky znázornený účinok 1,8-cineolu na tvorbu LTB4 u pacientov s astmou ex vivo.
Na obr. 5 je graficky znázornená inhibícia tvorby LTB4 monocytmi u zdravých probandov a pacientov s astmou.
Na obr. 6 je graficky znázornená inhibícia metabolizmu kyseliny arachidonovej 1,8-cineolom v normálnych monocytoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
In vitro výskumom sa zistilo, že účinok cineolu sa zakladá na inhibícii uvoľňovania kyseliny arachidonovej z fosfolipidových zásob takmer všetkých ľudských buniek, čo má za následok zníženie množstva kyseliny arachidonovej (vstupujúcej ako substrát do 5-lipooxygenázovej a cyklooxygenázovej metabolickej cesty) dostupnej na tvorbu mediátorov.
V týchto pokusoch sa po štvordňovej liečbe pacientov s alergickou a nealergickou bronchiálnou astmou (n=7) dokázala signifikantná supresia monocytámej tvorby LTB4 ex vivo za súčasného zlepšenia funkcie pľúc. (Pozri tab. 1, obr. 1 - 4). Pacientom s alergickou a nealergickou bronchiálnou astmou bolo pred liečbou, po štvordňovej liečbe a štyri dni po vysadení cineolu (8. deň) odobraté po 50 ml venóznej krvi. Zo vzorky boli pomocou vysokogradientovej centrifúgácie izolované monocyty, ktoré sa ďalšou centrifugáciou purifikovali. Päťdesiattisíc buniek sa stimulovalo v jednom mililitri supematantu kultúry v plastikových skúmavkách počas 30 minút s vápenatým ionofórom A23187 vo vodnom kúpeli pri 37 °C. Po inkubácii sa skúmavky s bunkami 5 minút centrifúgovali pri 4 °C a získané supematanty kultúr sa až do ďalšej analýzy uskladnili pri teplote -80 °C. Neskôr sa supematanty rozmrazili a špecifickou skúškou Enzym-Immuno-Assay sa stanovilo LTB4.
Po štvordňovej liečbe cineolom v kapsulách v dávke 3 x 200 mg denne bola tým istým pacientom odobraná krv a zopakované rovnaké vyšetrenie na LTB4. Potom bola liečba cineolom vysadená a po ďalších štyroch dňoch sa zopakovalo rovnaké vyšetrenie (8. deň). Výsledky sú uvedené na obr. 3 a 4. Ako ukazujú obidva obrázky, cineol spôsobil vo všetkých prípadoch signifikantný pokles tvorby LTB4, ktorá po vysadení liečby cineolom stúpla znova na východiskové hodnoty (8. deň). Klinické údaje sú uvedené v tabuľke 1 a na obr. 1 a 2, pričom FEV1 predstavuje nútenú jednosekundovú kapacitu a RAW odpor dýchacích ciest.
Na porovnanie bola vyhodnotená aj tvorba LTB4 v monocytoch u siedmich zdravých probandov (25 +/- 2 roky) pred liečbou a po rovnakej liečbe cineolom (pozri obr. 5). Pri porovnaní s pacientmi s astmou klesla tvorba LTB4 aj u zdravých jedincov, takže je potrebné predpokladať všeobecný účinok. Z obr. 6 je zrejmé, že cineol je aj sám v monotcrapii schopný inhibovať vápenatým ionofórom A23187 stimulovanú tvorbu LTB4 v monocytoch, z čoho vyplýva, že je aj sám v monoterapii vhodný na liečbu zápalových, infekciou exacerbovaných bronchopulmonálnych ochorení.
Pravé stĺpce na obr. 5 ukazujú neočakávaný synergický účinok 1,8-cineolu pri liečbe pacientov s bronchiálnou astmou podľa vynálezu, pretože zatiaľ čo liečba kortizónom nedokázala zredukovať tvorbu LTB4 na normálne hodnoty, súčasné podávanie cineolu tvorbu LTB4 dokáže normalizovať a tým adekvátne znížiť potrebu kortizónu.
To isté vyplýva aj z dlhodobej liečby (43 +/- 7 dní) pacientov s bronchiálnou astmou vyžadujúcou podávanie steroidov (n = 5), u ktorých počas terapie cineolom (3 x 200 mg/deň) došlo k signifikantnému poklesu potreby steroidov, ako aj k zlepšeniu funkcie pľúc (tabuľka 2). Počas dlhodobej terapie cineolom nestúpla A23187 stimulovaná tvorba LTB4 v monocytoch ex vivo ani po znížení dávok systémovo podávaných glukokortikosteroidov.
Potrebu kortikosteroidov, ktorá bola pred nasadením cineolu priemerne 8,9 +/- 3,3 mg/deň (rozsah 0-24 mg), sa po 43,5 +/- 7,3 dňoch podarilo znížiť na 4,0 +/-1,3 mg/deň (rozsah 0 - 8 mg/deň). Zníženie dávok steroidovej terapie nemalo na funkciu pľúc žiadny negatívny vplyv - hodnota FEV1 pred nasadením cineolu (1,83 +/- 0,26 1) po dlhodobej liečbe (pre n = 6 pacientov) stúpla na 2,7 +/- 0,55 1 (p = = 0,0431). Odpor dýchacích ciest (pred liečbou cineolom 5,49 +/- 1,02 cm H2O/ liter x sekunda) po dlhodobej liečbe cineolom klesol na 3,98 +/- 1,2 cm H2O/liter x sekundu (p = 0,0273). Tvorba LTB4 po dlhodobej liečbe cineolom takisto klesla. Výsledky dlhodobej terapie ukázali po prvý raz, že počas liečby cineolom denná potreba steroidov klesá bez toho, aby došlo k zhoršeniu funkcie pľúc. Priemerná tvorba LTB4 pri cineole po dlhodobej liečbe podstatne klesla. Zníženie dávok systémovo podávaných kortikosteroidov vedie počas dlhodobej terapie cineolom k nárastu tvorby LTB4 len u pacientov, u ktorých bola už pred nasadením cineolu in vitro dokázaná supresia tvorby LTB4 navodená vysokými dávkami steroidov.
Lipopolysacharidom (LPS) stimulovaná tvorba ILrbeta v monocytoch zdravých probandov (n = 4) bola stanovená pred podaním cineolu, po štvordňovej terapii cineolom 3 x x 2 kapsuly (t. j. 3 x 200 mg/deň) a 4 dni po vysadení cineolu (8. deň). U všetkých vyšetrených probandov bola tvorba ILrbeta na 4. a 8. deň znížená v priemere asi o 60 %. Vzhľadom na to, že tvorba lLrbeta bola suprimovaná ešte aj štyri dni po vysadení cineolu (8. deň), možno predpokladať silný protizápalový účinok, ktorý je vďaka dlhotrvajú
SK 282308 Β6 cemu pôsobeniu veľmi vhodný aj na profylaxiu, napr. u pacientov s bronchiálnou astmou a u detí.
Príklad 2
Zdravým probandom sa počas štyroch dní podával mentol 3 x 150 mg/deň (dávkovacia jednotka = 150 mg/kapsula) per os. Po štvordňovej liečbe bola vápenatým ionofórom A23187 stimulovaná tvorba LTB4 izolovaných monocytov potlačená až o 75 %.
U pacientov s bronchiálnou astmou sa podobne ako pri terapii cineolom po štvordňovej liečbe uvedenou dávkou mentolu podarilo dosiahnuť zlepšenie funkcie pľúc. Po dvanásťtýždňovej dlhodobej terapii sa bronchiálna astma stabilizovala natoľko, že bolo možné znížiť potrebu systémovo podávaných kortikosteroidov až o 50 %. Pacienti liečbu znášali dobre bez vedľajších účinkov.
Tabuľka 1
Charakteristika sledovaných pacientov s astmou pred nasadením Cineolu, po 4-dňovej liečbe Cineolom v dávke 3x2 kapsuly/deň a 4 dni po vysadení Cineolu (8. deň)
Pacient Pohlavie/ /vek Kortikosteroidy pred Cineolom 4 dni Cineol 4 dni po Cineole
FEV1 (1) RAW (cm HjO/l’s) FEV1 (D RAW (cm HjO/l's) FEV1 (1) RAW (cm HjO/l-s)
1 M/42 - 2.64 3.54 3.72 2.08 4.52 1.51
2 Ž/56 Prednisolon 4 mg 2.2 5.67 2.6 4.22 2.04 6.17
3 Ž/51 Prednison 15 mg 1.52 2.83 2.16 2.5 2.84 0.94
4 Ž/65 Fluocortolon 7.5 mg 0.76 4.94 1.48 3.92 1.4 4.19
5 Ž/71 Prednisolon 4 mg 2.04 5.74 2.04 3.79 1.8 3.19
6 M/73 Prednisolon 24 mg 2.04 6.03 2.36 5.42 2.36 4.67
7 M/51 Prednisolon 36 mg 1.28 6.4 2.0 4.85 1.96 7.8
Priemer 58+4 13+5 1.78+0.24 5.02+0.51 *2.34+0.26 **3.8+0.45 +2.4+0.39 *4.06+0.92 + SEM *p=0.0273, **p=0.018, +p=0.063,
=0.1282
Tabuľka 2
Účinok dlhodobej liečby Cineolom 3x2 kapsuly/deň u pacientov s astmou
Pred Cineolom Cineol (3x200 mg/deň)
Pacient Kortikosteroidy (mg/deň) FEV1 (1) RAW (an HjO/l-s) ltb4 (pg/5-104) Čas (dni) Kortikosteroidy (mg/deň) íWl (1) RAW (cm HjO/l's) lib4 (pg/5-104>
1 • 2,64 3,54 160,27 35 5,24 1,23 N
2 4 2,2 5,67 191,5 50 2 2,2 4,78 169,8
3 15 1,52 2,83 659,75 24 5 2,36 1,94 378,52
4 12 1,96 9,91 497,12 59 8 2,04 9,3 N
5 7,5 0,76 4,94 156,99 26 5 1,48 4,18 134,2
6 24 2,04 6,03 125,56 67 6 3,32 2,43 171
Priemer 8,9 1,83 5,49 298,53 43,5 4,0* 2,7** 3,98Í 213,38
+ SEM 3,3 0,26 1,02 91,38 7,3 1,3 0,55 1,2 55,7
*p=0,0431, **p=0,0431, 4p=0,0273

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpín, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na potlačenie tvorby a uvoľňovania cytokínov a uvoľňovanie kyseliny arachidonovej z fosfolipidových zásob v ľudských bunkách.
  2. 2. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty a 1,8-terpín, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na potlačenie tvorby a uvoľňovania mediátorov zápalov v ľudských bunkách.
  3. 3. Použitie 1,8-oxidomentánu na výrobu farmaceutického prostriedku na potlačenie tvorby a uvoľňovania cytokínov a uvoľňovania kyseliny arachidonovej z fosfolipidových zásob v ľudských bunkách a na potlačenie uvoľňovania a tvorby mediátorov zápalov v ľudských bunkách.
  4. 4. Použitie mentan-3-olu na výrobu farmaceutického prostriedku na potlačenie tvorby a uvoľňovania cytokínov a uvoľňovania kyseliny arachidonovej z fosfolipidových zásob v ľudských bunkách a na potlačenie uvoľňovania a tvorby mediátorov zápalov v ľudských bunkách.
  5. 5. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpin, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie zápalových infekciou exacerbovaných alebo alergických stavov.
  6. 6. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpín, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie zápalových, steroidy vyžadujúcich, akútnych alergických a/alebo chronických bronchopulmonálnych ochorení.
  7. 7. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpín, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie akútnych alergických a/alebo chronických zápalových stavov horných a dolných dýchacích ciest, pľúc a intersticiálnych pľúcnych ochorení.
  8. 8. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpín, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie ako monoterapiu pri miernej alebo ľahkej bronchiálnej astmy, ako aj na liečbu detí s astmou.
  9. 9. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpín, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie autoimúnnych ochorení a na zníženie potreby imunosupresív.
  10. 10. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpin, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol, na výrobu farmaceutického prostriedku na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie zápalových tepnových a žilových cievnych ochorení, najmä artériosklerózy, arteritídy alebo flebitídy.
  11. 11. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpín, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie zápalových ochorení čriev.
  12. 12. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpín, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku na terapeutické alebo profylaktické ošetrenie zápalových ochorení kĺbovej chrupky pri reumatoidnej artritíde.
  13. 13. Použitie terpénov vybratých zo skupiny zahŕňajúcej monocyklické terpény, výhodne p-mentán a jeho deriváty, a 1,8-terpin, a bicyklické terpény, výhodne karan a jeho deriváty, pinan a jeho deriváty, kamfan a jeho deriváty a 1-8-cineol na výrobu farmaceutického prostriedku v kombinácii s lokálne alebo systémovo účinnými liekmi, najmä imunosupresívami a kortikosteroidmi.
SK303-95A 1993-06-13 1994-06-11 Použitie terpénov na výrobu farmaceutického prostriedku SK282308B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934319556 DE4319556C2 (de) 1993-06-13 1993-06-13 Verwendung von 1,8-Cineol zur entzündungshemmenden Behandlung von steroidpflichtigem Asthma bronchiale
DE4319554A DE4319554C2 (de) 1993-06-13 1993-06-13 Verwendung von Menthol zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale
PCT/EP1994/001900 WO1994028895A2 (de) 1993-06-13 1994-06-11 Verwendung von terpenverbindungen zur verminderten freisetzung von arachidonsäure und entzündungsmediatoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK30395A3 SK30395A3 (en) 1995-11-08
SK282308B6 true SK282308B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=25926728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK303-95A SK282308B6 (sk) 1993-06-13 1994-06-11 Použitie terpénov na výrobu farmaceutického prostriedku

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5889049A (sk)
EP (1) EP0654994B1 (sk)
JP (1) JPH08500612A (sk)
AT (1) ATE173622T1 (sk)
AU (1) AU680663B2 (sk)
BG (1) BG62474B1 (sk)
BR (1) BR9405404A (sk)
CA (1) CA2140660A1 (sk)
CZ (1) CZ285025B6 (sk)
DE (1) DE59407336D1 (sk)
DK (1) DK0654994T3 (sk)
ES (1) ES2126123T3 (sk)
HU (1) HUT69684A (sk)
NO (1) NO313814B1 (sk)
PL (1) PL308539A1 (sk)
RO (1) RO111989B1 (sk)
RU (1) RU2161482C2 (sk)
SK (1) SK282308B6 (sk)
WO (1) WO1994028895A2 (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693654B1 (fr) * 1992-07-20 1994-08-26 Oreal Médicament, notamment immunomodulateur, contenant des enveloppes ou fractions d'enveloppes de bactéries filamenteuses non photosynthétiques et non fructifiantes, et sa préparation.
SE9604751D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Ab New therapy
GB2329583A (en) * 1997-09-25 1999-03-31 Marilyn Rydstrom Use of tea-tree oil for prophylaxis against cystitis
CN1125651C (zh) 1998-04-16 2003-10-29 欧维塔有限公司 新颖的、含有存在于大高良姜中的芳族化合物与萜类化合物的协同组合物
US6420435B1 (en) 1999-11-01 2002-07-16 Joe S. Wilkins, Jr. Method for treating gastrointestinal disorders
US6733794B1 (en) * 1999-12-17 2004-05-11 Edward L. Ingram Topical composition for antiseptic and analgesic purposes
US7041706B2 (en) * 2002-04-19 2006-05-09 Wilkins Jr Joe S Method for treating crohn's disease
US20040087527A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Day Brian J. Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
US20080221029A1 (en) * 2002-10-31 2008-09-11 Regents Of The University Of Colorado Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
US7790762B2 (en) * 2002-10-31 2010-09-07 National Jewish Health Compounds and methods for thiol-containing compound efflux and cancer treatment
EP2647372A1 (de) 2008-09-04 2013-10-09 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH Monoterpene für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere bronchopulmonalen Erkrankungen
DE102010022174A1 (de) 2010-05-12 2011-11-17 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Neue Darreichungsformen für Cineol
DE202010007074U1 (de) 2010-05-12 2011-08-12 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Neue Darreichungsformen für Cineol
CN103328506A (zh) * 2010-10-15 2013-09-25 米迪缪尼有限公司 用于改善肺功能的疗法
TR201808978T4 (tr) * 2011-02-11 2018-07-23 Zx Pharma Llc Çok partiküllü l-mentol formülasyonları ve ilgili yöntemler.
DE202012000910U1 (de) 2012-01-20 2013-01-21 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Systemische Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung und verbesserter Stabilität
JP2012131823A (ja) * 2012-03-12 2012-07-12 Lotte Co Ltd 線毛運動活性化剤及びそれを含む飲食品

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4103019A (en) * 1975-10-07 1978-07-25 Laboratorios Landerlan, S. A. Triterpene derivatives
JP2524709B2 (ja) * 1985-09-26 1996-08-14 塩野義製薬株式会社 鎮痛消炎作用増強剤
US5120538A (en) * 1990-02-05 1992-06-09 Pt Darya-Varia Laboratoria Combinations of compounds isolated from curcuma spp as anti-inflammatory agents
AU7570191A (en) * 1990-03-14 1991-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Tripterygium wilfordii hook f extracts and components thereof for immunosuppression
US5580562A (en) * 1990-03-14 1996-12-03 Board Of Regents The University Of Texas System Preparations and uses thereof for immunosuppression
US5616458A (en) * 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
JPH0426619A (ja) * 1990-05-18 1992-01-29 Lotte Co Ltd 抗アレルギー剤および抗アレルギー剤を含有する食品添加物
AU1783092A (en) * 1991-04-08 1992-11-02 United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Inhibitors of protein kinase c function
US5322689A (en) * 1992-03-10 1994-06-21 The Procter & Gamble Company Topical aromatic releasing compositions
DE4211745A1 (de) * 1992-04-03 1993-10-07 Boerner Gmbh Verwendung von Propolis und/oder seinen Fraktionen
US5338758A (en) * 1992-04-03 1994-08-16 Schering Corporation Bicyclic diterpene PAF antagonist compounds
US5527890A (en) * 1993-04-16 1996-06-18 Glycomed Incorporated Derivatives of triterpenoid acids and uses thereof
US5464754A (en) * 1993-08-17 1995-11-07 The Regents Of The University Of California Assay and substrate for arachidonoyl-specific phospholipase A2
US5665386A (en) * 1995-06-07 1997-09-09 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU9500714D0 (en) 1995-04-28
BG62474B1 (bg) 1999-12-30
SK30395A3 (en) 1995-11-08
WO1994028895A2 (de) 1994-12-22
WO1994028895A3 (de) 1995-04-06
US5889049A (en) 1999-03-30
HUT69684A (en) 1995-09-28
NO950518D0 (no) 1995-02-10
CZ37095A3 (en) 1995-11-15
CA2140660A1 (en) 1994-12-22
CZ285025B6 (cs) 1999-05-12
EP0654994B1 (de) 1998-11-25
EP0654994A1 (de) 1995-05-31
AU680663B2 (en) 1997-08-07
NO950518L (no) 1995-02-10
RO111989B1 (ro) 1997-04-30
ES2126123T3 (es) 1999-03-16
ATE173622T1 (de) 1998-12-15
DE59407336D1 (de) 1999-01-07
BG99499A (bg) 1995-12-29
DK0654994T3 (da) 1999-08-09
JPH08500612A (ja) 1996-01-23
PL308539A1 (en) 1995-08-21
RU2161482C2 (ru) 2001-01-10
AU7000394A (en) 1995-01-03
BR9405404A (pt) 1999-05-25
NO313814B1 (no) 2002-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Juergens et al. Antiinflammatory effects of euclyptol (1.8-cineole) in bronchial asthma: inhibition of arachidonic acid metabolism in human blood monocytes ex vivo
SK282308B6 (sk) Použitie terpénov na výrobu farmaceutického prostriedku
Juergens et al. Inhibition of cytokine production and arachidonic acid metabolism by eucalyptol (1.8-cineole) in human blood monocytes in vitro
WO2021143912A1 (zh) 无细胞脂肪提取液对脂肪肝及其并发症的治疗作用
JP3114895B2 (ja) 炎症性疾患の処置のための薬剤調製物
EP2723344B1 (de) Monoterpenhaltiges kombinationstherapeutikum
US20100311835A1 (en) Cis-9, trans-11 isomer of conjugated linoleic acid (cla) for treating inflammatory diseases
Szekely et al. Natural cannabinoids suppress the cytokine storm in sepsis-like in vitro model
TW201211041A (en) Agent for preventing or treating nonalcoholic steatohepatitis
US10124012B2 (en) Method for treatment of hyperglycemia and hyperlipidemia
JP2018516275A (ja) ナフトキノン系化合物を含む、膵炎を治療又は予防する組成物
WO2021249402A1 (zh) 无细胞脂肪提取液对巨噬细胞极化调节与疾病治疗的作用
JP3790686B2 (ja) 血糖降下剤
WO2022114459A1 (ko) 모노메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 장기 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20220401380A1 (en) Cannabidiol compositions for use in treating heart conditions
US20200330485A1 (en) Method and composition for reversing and/or inhibiting atherosclerosis
CN1939310A (zh) 一种减肥用组合物
EP3270928B1 (en) Use of ginsenoside m1 for preventing or treating gout
WO2019232740A1 (zh) 一种用于防治糖尿病的药物组合物及其用途
WO1999002548A1 (en) A preparation derived from shark cartilage for treatment of diseases related to excessive phf or excessive intracellular calcium
EP2346502A1 (en) Derivatives of hypoestoxides for the treatment of malaria
US20170105953A1 (en) Method for suppressing diabetes and/or hepatic lipids using tormentic acid
CN117599070A (zh) 替加环素在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用
KR20240099045A (ko) 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
Shindo et al. In VivoEffect of Prednisolone on Release of Leukotriene B4 from Neutrophils from Asthmatic Patients

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130611