HUT69684A

HUT69684A - Use of terpene compounds for reduced release of arachidonic acid and of inflammation mediators

Info

Publication number: HUT69684A
Application number: HU9500714A
Authority: HU
Inventors: Uwe R Juergens
Original assignee: Juergens
Priority date: 1993-06-13
Filing date: 1994-06-11
Publication date: 1995-09-28
Also published as: HU9500714D0; CA2140660A1; RU2161482C2; WO1994028895A3; DE59407336D1; BG99499A; EP0654994B1; AU680663B2; BR9405404A; AU7000394A; DK0654994T3; EP0654994A1; ATE173622T1; CZ37095A3; US5889049A; BG62474B1; WO1994028895A2; CZ285025B6; ES2126123T3; RO111989B1

Description

TERPÉNVEGYÜLETEK ALKALMAZÁSA ARACHIDONSAV ÉS

GYULLADÁSMED IÁTOROK FELSZABADULÁSÁNAK CSÖKKENTÉSÉRE

Bejelentő és feltaláló:

JUERGENS, Uwe, R.,

Niederkassel, DE

A bejelentés	napj a:	1994 .	06.	11.
Az elsőbbség	napj a:	1993.	06.	13.	(P	43	19	556.3	DE
		1993.	06.	13.	(P	43	19	554.7	DE

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/01900

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/28895

A találmány tárgya telített, monociklusos vagy biciklusos terpénalkoholok, -éterek, -ketonok vagy -tiolok alkalmazása a humán sejtek foszfolipidkészleteiből történő arachidonsav-felszabadulásnak, illetve humán sejtekből származó gyulladásmediátorok, valamint citokinek felszabadulásának és képződésének a visszaszorítására. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi telített, monociklusos vagy biciklusos terpénalkoholok, -éterek, -ketonok vagy -tiolok alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.

Az akut és/vagy krónikus gyulladásos vagy az akut és/vagy krónikus allergiás gyulladásos bántalmakat a különféle szervrendszerek monociták/makrofágok, eosinophil, bazofil és neutrofil sejtek, granulociták, hízósejtek és trombociták által okozott gyulladásos beszűrődése jellemzi. A gyulladás aktivitásának mértékét a szerv szövetében lévő, a szerv károsodását okozó gyulladásos sejtek hatása határozza meg. Az ilyen folyamatok a légutak, a bél, valamint arthritis deformansban az ízületi porc primer gyulladásos megbetegedéseiben igen gyakori jellemzők. Mivel a primer kiváltó ok a legtöbb krónikus gyulladásos megbetegedés esetén nem ismert, ezek a betegségek jelenleg csak a gyulladási stimulus nemspecifikus elfojtásával csillapíthatok, illetve enyhíthetők. Megfelelő genetikai hajlam esetén vagy környezeti ártalmak jelenlétében, a testnek a külsődleges kóros behatásokra adott reakcióját a gyulladási stimulus — a betegség szimptómáinak manifesztációját megelőzően végzett — nemspecifikus elfojtása révén profilaktikus módon gátolhatjuk.

A sejtek szintjén a gyulladásos sejteknek a gyulladás területébe történő további behatolását a kemotaktikus faktorok gátlása révén csökkenthetjük. Ez egy olyan hatáshoz vezet — amelynek során a megtámadott szervrendszer morfológiai és funkcionális rendellenességeinek csökkenése közben a gyulladási aktivitás visszafejlődik —, amelyet jellegzetesen az immunoszuppresszánsok, például a kortikoszteroidok befolyásolnak. A hatóanyagok ezen csoportjáról jól ismert, hogy egy igen erős gyulladásellenes hatást magában foglaló hatásprofillal rendelkeznek, azonban az ilyen típusú hatóanyagok csak nehezen tolerálhatok, mivel rendkívül súlyos mellékhatásokat okoznak, köztük például osreoporosist (csontritkulást), gyomor- és nyombélfekélyt, steroid purpurét (szteroidok okozta apró bőrvérzést) vagy lymphopeniát (lymphocytaszám-csökkenést).

A kortikoszteroidokról ismert, hogy a különféle gyulladásos sejtekben gátolják a foszfolipáz aktivitását, illetve a citokinek hatását. A foszfolipáz aktivitásának gátlását követően gátolt a sejtmembránban lévő foszfolipid-állományból történő arachidonsav-felszabadulás is. Az arachidonsavról ismert, hogy szubsztrátként fontos szerepet tölt be különféle mediátorok kialakítása során.

A gyulladásra kifejtett aktuális gátlóhatást a citokintermelés gátlása és az arachidonsav csökkentett termelése közvetíti. Az arachidonsav prekurzorként szolgál az 5lipoxigenáz anyagcsereút (pathway) (leukotriének) és a ciklooxigenáz anyagcsereút (prosztaglandinok, tromboxán) sima izomsejteket összehúzó hatással rendelkező, potens kemotaktikus metabolitjainak a kialakítása számára. Az állandó szuppresszió, és különösen az 5-lipoxigenáz anyagcsereút mediátorainak állandó szuppressziója következtében kevésbé van szükség szisztémásán ható kortikoszteroidok alkalmazására, és a gyulladási folyamat a gyulladásos sejtek beszűrődésének csökkentésével kerül visszaszorításra.

Az előbbi okok miatt a különféle akut, krónikus vagy allergiás gyulladások betegséglefolyása nemspecifikus gyulladásgátlással előnyösen befolyásolható.

A jelen találmány egyik tárgya telített monociklusos vagy biciklusos terpének, különösen mentán, terpén-alkohol, -tiol, -keton vagy karán, pinán, bornán alapszerkezettel rendelkező telített monociklusos vagy biciklusos terpének, illetve a biciklusos terpénszerkezetek megfelelő oxovegyületei (különösen előnyösen az 1,8-oxido-mentán és a mentol) alkalmazása arachidonsav, gyulladási mediátorok és citokinek felszabadulásának szuppresszálására (visszaszorítására) .

A találmány szerinti megoldás során felhasználható telített, monociklusos és biciklusos terpénszerkezetek — egyebek mellett — magukban foglalják például következőket: mentol típusú [(-)-mentán-3-ol] monociklusos terpének, valamint ezek nyolc sztereoizomerje, 1,8-terpin, mentőn (pmentán-3-on), terpén-tiolok, és biciklusos terpének. Ide tartoznak a következők: 1,8-cineol, karán, pinán, bornán és ezek oxo-származékai, kérőn, kámfor, borneol és ezek megfe lelő sztereoizomerei. Ezek a vegyületek például a következő betegségek kezelésében történő felhasználásra alkalmasak: szteroidkezelést igénylő allergiás gyulladásos vagy gyulladásos bronchopulmonaris megbetegedések, az olyan megbetegedések, amelyek kiváltásában jelentős szerepet játszanak fertőzések, továbbá allergiás vagy krónikus rhinitis (nátha) és sinusitis (melléküreg-gyulladás), aktivált alveolaris makrofág funkcióval járó interstitialis tüdőbetegségek, például sarcoidosis, fibrosis, exogén allergiás alveolitis, pneumoconiosis, az efferens eperendszer megbetegedései, különösen a cholecystitis (epehólyag-gyulladás) és a cholangitis (epeútgyulladás), az efferens vizeletkiválasztó rendszer megbetegedései, különösen a glomerulonephritis, a pyelonephritis (vese- és vesemedence-gyulladás) , a cystitis (hólyaggyulladás), az urethritis (húgycsőgyulladás), valamint az allergiás bőrbetegségek [különösen az ekcéma és a psoriasis (pikkelysömör)], továbbá a gyulladásos artériás és vánás érbetegségek, köztük az arteritis (ütőérgyulladás), az arteriosclerosis (érelmeszesedés) és a phlebitis (visszérgyulladás) .

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti terpénszerkezetek 1,8-cineol csoportja különösen alkalmas a szteroidkezelést igénylő és fertőzés által kiváltott gyulladásos allergiás és/vagy gyulladásos bronchopulmonaris megbetegedések kezelésére. Ez a csoport csökkenti az arachidonsav-produkciót. Ily módon a csoport szuppresszálja (visszaszorítja) az 5-lipoxigenáz anyagcsereút során az ara• · · ·

- 6 chidon-metabolizmust. Ezen túlmenően az Ιβ-interleukin (ILj-β) gátlását is tapasztaltuk. Az Ιβ-interleukinról — amely megfelelőképpen előkészíti a humán sejteket az arachidonsav felszabadításához — ismert, hogy önmagában is erős gyulladás előtti mediátor. Hatásai lipofil jellegének, azaz a zsírszövetekben történő diffúziójának és ottani felhalmozódásának, illetve tárolódásának tulajdoníthatók. Ezek az eredmények egy új indikációt jelentenek ezen anyagcsoport, köztük az 1,8-cineol számára, különösen a szteroidkezelést igénylő és fertőzés által kiváltott gyulladásos megbetegedések vagy gyulladásos allergiás megbetegedések, például a bronchopulmonaris állapotok kezelésére vonatkozóan. Például az 1,8-cineol hatásmódjának következtében lényegesen lecsökkenthető a kortikoszteroidok alkalmazása. A találmány szerinti megoldás alkalmazásával lehetőség nyílik hosszú időtartamú kezelésekre is.

Szinergetikus hatásuk miatt az 1,8-cineol hagyományos kortikoszteroidokkal, például predinosennel, prednisolone-nal, fluocortolone-nal, beclomethasone-nal, budesonidedal vagy flunisolide-dal előnyösen alkalmazható kombinációs kezelésekben.

A cineol az Eucalyptus globulus fajta különféle változataitól származó eukaliptuszolaj fő alkotórészét képezi (körülbelül 80 %). Az 1,8-oxido-mentán egy feszültségmentes gyűrűrendszerrel rendelkező biciklusos éter, amelynek hivatalos (IUPAC) kémiai elnevezése: 2-oxa-biciklo[2.2.2]oktán. A vegyület színtelen folyadék, amelynek aromás, kámfor• · • · ·

- 7 szerű szaga van. Ez a származék megtalálható továbbá a zsályaolajban, a mirtuszolajban, az eukaliptolban és más illó olajokban is.

A dózismennyiség a telített monociklusos és biciklusos terpénstruktúrától függően változik, de mindenkor alacsonyabb annál a dózisnál, amelynél hátrányos mellékhatás vagy tényleges mérgezés lép fel. Ennek megfelelően a napi dózis 200 mg és 900 mg közötti értékű, (előnyösen 600 mg/nap), amelyet a gyomornedvenek ellenálló kapszulák formájában, mégpedig 100 mg/kapszula értékű egységdózisok formájában adhatunk be. Az 1,8-cineol és a mentol hosszú időtartamú intravénás infúzióval vagy intramuszkuláris injekcióval történő beadásra egyaránt alkalmas. A cineolt és a mentolt más anyagokkal együttesen is alkalmazhatjuk.

A mentol dózisa 100 mg/nap és 450 mg/nap közötti értékű. Például az 1,8 cineolt a találmány szerinti megoldás céljaira 200 mg/nap és 900 mg/nap közötti (előnyösen 600 mg/nap) dózisokban alkalmazzuk. Az említett anyagok teljes mennyiségeit megfelelőképpen napi három dózisrészletre osztjuk szét.

A gyógyászati készitményformák szilárdak vagy folyadékok lehetnek. Ezen túlmenően a hatóanyag mellet a gyógyászati készítményekben szokásosan felhasználható, farmakológiái szempontból ártalmatlan és az 1,8-cineollal kompatibilis vivőanyagokat, higítószereket és adalékanyagokat is alkalmazhatunk. Az adalékanyagok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: töltőanyagok, diszpergáló-

szerek, kötő ágensek, nedvesitőszerek, stabilizálószerek, lubrikánsok, emulgeálószerek, édesítőszerek, ízjavító anyagok és más, ilyen jellegű anyagok. Ezeknek az adalékanyagoknak a példái között megemlíthetők a Melantine-oldatok, a pektinoldatok, a laktóz, a nátrium-klorid, a talkum, a keményítő, a bórsav, a paraffinolaj, a paraffin, a sztearinsav és sztearinsav-származékok, a kakaóvaj, a gumi, a szirupok, az édesgyökér-extraktumok, a keményítőextraktumok, a méz, a glicerin, a kovaföld, a kaolin, a magnézium-oxid, a méhviasz és a növényi olajok.

A folyadékállapotú készítményformákban vivőanyagként és segédanyagként felhasználhatunk például vizet, glicerint, cukor- vagy alkohololdatokat, illetve ezek keverékeit is alkalmazhatjuk. A készítmények optimalizálási módszerei a szakember számára jól ismertek [lásd például: Chemie in unserer Zeit, 23, 114 és 161 (1989)].

1. Példa

Az in vitro vizsgálatok során azt találtuk, hogy a cineol hatása az arachidonsavnak a csaknem valamennyi humán sejtben megtalálható foszfolipidkészletekből történő felszabadulásának gátlásán alapul. Ebből következően a mediátorkialakulás számára az arachidonsavnak — mint az 5-lipoxigenáz és a ciklooxigenáz anyagcsere út szubsztrátjának — csak kisebb, illetve csökkentett mennyiségei állnak rendelkezés re .

·«·· · · ··«· • ·« · · • · · · · • · ····· ♦ • · ·« · · ·

- 9 Ezekben a kísérletekben megállapítottuk, hogy allergiás és nemallergiás asthma bronchiale megbetegedésben szenvedő páciensek (n = 7) négynapi kezelése után az ex vivő LTB4 monocytatermelés szignifikáns módon visszaszorult, ugyanakkor a tüdőfunkció jelentős javulását tapasztaltuk (lásd az I. Táblázatot és az 1-4. Ábrát). Négy nappal a kezelés előtt, négy napos kezelés után és négy nappal a cineollal végzett kezelés megszakítása után (8. nap) 50 ml vénás vért vettünk le az allergiás és nemallergiás asthma bronchiale megbetegedésben szenvedő páciensektől. A monocytákat sűrűséggradiens centrifugálás segítségével izoláltuk, majd az így nyert monocytákat további centrifugálással tisztítottuk. Vízfürdőbe (37 °C) merülő műanyagcsövekben elhelyezett tenyészet-felülúszó 1 ml-ében ötvenezer sejtet A23187 kalcium-ionofórral stimuláltunk 30 percen keresztül. Az inkubálás után a sejteket tartalmazó csöveket öt percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk, majd az így nyert tenyészet-felülúszókat a további elemzés idejéig - 80 °C hőmérsékleten tároltuk. Utólag a tenyészet-felülúszókat felolvasztottuk, majd ezt követően enzimspecifikus immunológiai kimutatással meghatároztuk az LTB4-et.

Ugyanezeket a betegeket kapszulákban lévő cineol napi 3 χ 200 mg mennyiségével kezeltük négy napon keresztül, majd vért vettünk a betegektől, és megismételtük ugyanazt az LTB4 analízist. Ezt követően a cineolkezelést megszakítottuk, majd további négy nap elteltével megismételtük az előbbi vizsgálatokat. Az eredményeket a 3. és 4. Ábrán mutatjuk • · · · * « ♦ · ♦ · • · «···· * • ·«· · *« be. Valamennyi esetben az LTB4 képződésének jelentős csökkenését eredményezte a cineol. Ugyanakkor azonban a cineol beadásának abbahagyása után (8. nap) az LTB4 képződés újra a kezdeti értékre emelkedett. Az I. Táblázat, valamint az 1. és 2. Ábra a klinikai eredményeket mutatja be. Az FeV]_ rövidítés az egy másodperces mesterséges kapacitást jelöli, míg a RAW rövidítés a légúti rezisztencia jelzésére szolgál .

Összehasonlítási céllal a monocytákban történő LTB4 termelésre vonatkozó vizsgálatokat elvégeztük hét egészséges vizsgálati alany (25 ± 2 év) esetében, mégpedig a cineolkezelés előtt és a cineolkezelés után (lásd az 5. Ábrát) . Az asztmás betegekhez hasonlóan, az egészséges páciensek esetén is csökkent az LTB4~produkció, aminek alapján egy általános effektust kell feltételeznünk. A 6. Ábra azt mutatja be, hogy a cineol önmagában is gátolja a monocytákban az A23187 kalcium-ionofór által stimulált LTB4-produkciót. Ebből következően a cineol egymaga is alkalmas a fertőzések által kiváltott gyulladásos bronchopulmonaris betegségek kezelésére .

Az 5. Ábra jobb oldali oszlopai azt mutatják, hogy a bronchialis asztma találmány szerinti kezelésében az 1,8cineolnak nemvárt szinergetikus hatása van, amit az igazol, hogy míg a cortisone-nal végzett kezelés nem alkalmas az LTB4~produkció normál szintre történő csökkentésére, addig az egyidejűleg végzett cineolkezelés a normál tartományba állítja be az LTB4-termelést, s az alkalmazott cineolnak • · · · • · · · · • · · · * • · ····· ♦ « · ·· · ··

- 11 megfelelő mennyiséggel csökkenteni lehet a felhasznált cortisone-mennyiséget.

Ugyanezt bizonyították a szteroidkezelést igénylő bronchialis asztmában szenvedő betegek (n = 5) hosszú időtartamú (43 ± 7 napos) kezelései során nyert eredmények is. Jelentős hasznot jelent, hogy a szükséges szteroidmennyiség szignifikáns módon csökkenthető, valamint az is, hogy a cineolkezelés során határozottan javul a tüdő működése (3 χ 200 mg/nap; II. Táblázat). A monocytákból származó, ex vivő A23187-tel stimulált LTB^j-produkció sem nő azt követően, hogy a hosszú időtartamon keresztül végzett cineolkezelés során csökkentjük a szisztémás glükokortikoszteroid-kezelésben alkalmazott glükokortikoszteroid mennyiségét.

A cineol alkalmazása előtt a szükséges kortikoszteroid-mennyiség átlagosan 8,9 ± 3,3 mg/nap volt (amely átlagérték 0-24 mg/nap tartományba eső értékekből adódott), s ezt 43,5 ±7,3 nap elteltével 4,0 ± 1,3 mg/nap átlagértékre lehetett csökkenteni (ebben az esetben az átlagérték 0-8 mg/nap tartományba eső értékekből került kiszámításra). A szteroidkezelés csökkentése semmiféle negatív hatást nem gyakorolt a tüdőfunkcióra. Az FeV]_ értéke a cineolkezelést megelőzően 1,83 ± 0,26 1 volt, ami a hosszú időtartamú kezelést követően 2,7 ± 0,55 1 értékre növekedett (a kísérletet n = 6 vizsgálati alannyal végeztük). A cineolkezelést megelőző rezisztencia (5,49 ± 1,02 cm H2O/I χ sec) a cineollal végzett hosszú időtartamú kezelés után 3,98 ±1,2 cm H2O/I χ sec értékre csökkent (p = 0,0273) . Az LTB^-pro-

dukció ugyancsak visszaesett a cineollal végzett hosszú időtartamú kezelést követően. A hosszú időtartamú kezelés eredményei elsősorban azt mutatják, hogy a cineollal végzett kezelés ideje alatt jelentősen csökkenthető a szükséges szteroid napi mennyisége, mégpedig anélkül, hogy a szteroidmenynyiség csökkentése a tüdőfunkció romlását okozná. Hosszú időtartamú kezelés után a cineol hatására jelentősen szuppresszálódott (visszaszorult) az átlagos LTBzj-produkció. Amennyiben a cineollal végzett hosszú időtartamú kezelés során a szisztémás kortikoszteroidok mennyiségét csökkentettük, a kortikoszteroidok mennyiségének csökkentése csak azoknál a betegeknél vezetett az LTB^produkció növekedéséhez, akik egy magas szteroiddózisnak köszönhetően már a cineolos kezelés előtt is szuppresszált in vitro LTB^produkciót mutattak.

Az egészséges alanyok (n = 4) monocytáiból történő, lipopoliszacharis-(LPS)-stimulált ILl-β képződés meghatározását a cineol alkalmazása előtt, 3x2 kapszulával (= 3 x 200 mg cineol/nap) végzett négynapos' kezelés után, valamint a cineolkezelés abbahagyása után négy nappal (a 8. napon) hajtottuk végre. Valamennyi vizsgált kísérleti alany esetén azt tapasztaltuk, hogy az ILj-β produkció a 4. és a 8. napon átlagosan 60 -os mértékben volt gátolt. Tekintettel arra, hogy az ILj-β produkció a cineoladagolás befejezése után még négy nappal (azaz a 8. napon) is szuppresszált volt, egy olyan, igen erős gyulladásellenes hatást kell feltételeznünk, ami a hosszú időtartamú hatásnak köszönhetően • · ····· · « *·· · «· különösen jól felhasználható a profilaxis során (például bronchialis asztmában szenvedő betegek és gyermekek esetében) .

2. Példa

Egészséges vizsgálati alanyokat négy napon keresztül 3 x 150 mg/nap dózis alkalmazása mellett per os (p. o.) mentollal kezeltünk (egységdózis = 150 mg/kapszula). Négynapos kezelést követően az izolált monocyták A23187 kalcium-ionofórral stimulált LTB4-produkciója egészen 75 %-os mértékig szuppresszált volt.

Bronchialis asztmában szenvedő betegek esetén a fenti dózisokkal végzett négynapos cineolos kezelés után a tüdőfunkció jelentős javulását tudtuk elérni. A 12 hetes hosszú időtartamú kezelés után a bronchialis asztma oly mértékben stabilizálódott, hogy a szisztémás kortikoszteroidszükségletet akár 50 %-kal is csökkenteni lehetett. A kezelés jól tolerálható volt, ugyanakkor semmiféle mellékhatás nem lépett fel.

I. TÁBLÁZAT vizsgált asztmás betegek jellemzői a cineolkezelés előtt, négynapos cineolkezelés után d o Cb cö d co rd

I------1 rd Λ P, rd d >1 tn >Φ d

'rd

4->

<Ö ω 'Cö

Xl

Öi cd rd Λ Λ <d w -cö I—I o ö> cö Ό cö I--------1 o

Φ d •I—I u

cö

4-> d r—I β cö l--------í >

a (0 d cö ι—I

Ö N cn d,

CÖ Aí

x rd ι—I rd

Q. a <0 d tn

Ό)

C ><ö 4-1 Ö ι—I o Φ tí H υ

r~H

cn »—ι

LO CM

5----	Γ-	XT	cn	cn	Γ-	o	cn
LO	V—1	cn	x—1	rH	kO	co		X.
	Xk	X.	Xk	Xk	K.	X.	χτ	o
t—1	kO	o	χτ	cn	χτ	C	X X	+1

CN	XT	xr
LO	o	CO	xr
X.	•k.	Χχ	Xx
χτ	CXJ	CXJ	τ~{

CO (—I kO co

CN kO χτ co

CN o X +1 ι—ι o

Φ d •H o

co

1---------1

CO	CN	CM
o	CN	m	cn
x.	Xx		X»
Cxj	χτ	CM	cn

CO(N r-xr

Xk«*.

00LO

LO CO xr co

-K uO xr o

+1

M O Í1 cö Ö >1 Öl 'Φ

4-> ’O I—ι φ

I--------1

O

Φ d Ή o

Ό -H

O d

Φ

4-)

N

W O Ai •H

4-¹ d

O d

o β

Φ s

Öi Φ

4->

Φ m

CN	kO	CO
r-	kO	t—1	xr
Χχ	Xx	Xx	·*.
co	CN	CN	t—9

xrko

O00

CNCN

O *»

CN χτ oo

CN * (Ό

CO o

+1

XT		CN	XT	xr	00	CN	m
L0	kO	CO	cn	r-	O	XT	O
xx	Xx	Xx		Xx	Χχ	Χχ	Χχ	o
00	LO	CN	xr	LO	kO	kO	LO	Ή

XT	CN	kO	xr	xr	CO
kO	CN	lO	r-	o	o	CN
Xx	Χχ	Xx	Χχ	Xk	X»	Xx
CN	CN	(—1	o	CN	<M	!------1

Öl Ül t?i β β S

	LO ,—1	u > C'
d
o	Φ	c
>—1 o	d o	0 r—1 o
<n	cn	4J
-r4	-H
d	d	0
	Ό	0 z-\
Φ	φ	£
d	d	ι—1
CL,	CL,

ö> β sr d ο ,—I

O tn Ή d Ό

Φ d CL,

Öl β

LO cn d ο I—ι o tn •rH d Ό

Φ dl CL,

CN	kO	t—1	LO	(—1	00	i—1
XT	LO	LO	kO	Γ	Γ-	LO
						·\
		a		íz;

<n 'lt

Uí~> LO Γ c\i co

C4

CO <M r~ o .—ι

4-1 o

II ö,

X

X <n

LO +1 cn <o o

Xk o

II

ÍA x n* co

V) +1

Öl cö <—I 4-4 '<

co r-4 o

Xk o

II

-)< -ti <n r<M o o

II ö

····

TABLAZAT

Φ

Cn Φ -Ρ ω Λ ω 'Φ β -Ρ

Ν ω Φ

Φ ω 'Φ +->

Φ Α ω ό ι—ι

Φ Ν Φ

Λί 'Ρ β Φ Ρ

Ρ φ Ρ Ό Ό -Η 'Φ Ν

W ω ο

Λ

-Ρ Ρ φ Ν Cn 'Φ >

Λ Φ Φ

Φ

I------1 ο Ν ω φ

Λ4 (Ν χ

CO

I------1 φ ι—I <—I ο φ φ •Η υ

04.31; **ρ = 0,0431; χρ = 0, 0273; Ν.Α. = nem történt analízis

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Telített, monociklusos vagy biciklusos terpénalkoholok, -éterek, -ketonok vagy -tiolok alkalmazása a humán sejtek foszfolipidkészleteiből történő arachidonsav-felszabadulásnak a visszaszorítására.
2. Telített, monociklusos vagy biciklusos terpénalkoholok, -éterek, -ketonok vagy -tiolok alkalmazása a humán sejtekből származó gyulladásmediátorok, valamint citokinek felszabadulásának és képződésének a visszaszorítására.
3. 1,8-0xido-p-mentán alkalmazása az 1. vagy 2. igénypont szerinti célokra.
4. Mentán-3-ol alkalmazása az 1. vagy 2. igénypont szerinti célokra.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás gyulladásos, fertőzés által kiváltott vagy allergiás állapotok kezelésére.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás gyulladásos, szteroidkezelést igénylő, akut allergiás és/vagy krónikus bronchopulmonaris állapotok kezelésére.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás felső és alsó légúti, tüdő- és interstítialis tüdőbe• · ·

60.171/DE

714/95

1995. április tegségek akut allergiás és/vagy krónikus gyulladásos állapotainak szisztémás vagy topikális kezelésére.
8. Az 1-4 igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás enyhe vagy könnyű bronchialis asztma monoterápiájára, valamint asztmás gyermekek kezelésére.
9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás autoimmun-megbetegedések kezelésére és a szükséges immunoszuppresszáns-mennyiség csökkentésére.
10. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás az efferens eperendszer, különösen cholecystitis és cholangitis kezelésére.
11. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás az efferens vizeletkiválasztó rendszer, különösen glomerulonephritis, pyelonephritis, cystitis és urethritis kezelésére.
12. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás a gyulladásos artériás és vénás érbetegségek, különösen arteritis, arteriosclerosis és phleibitis kezelésére.
13. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, a bél gyulladásos megbetegedéseinek kezelésére.

• · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · ·
14. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, neumatheroid arthritisben izületi porc gyulladásos betegségének kezelésére.
15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás profilaxis céljára.
16. Az 1. igénypont szerinti monociklusos vagy biciklusos terpénszerkezetek topikálisan vagy szisztémásán aktív hatóanyagokkal, különösen immunoszuppresszánsokkal vagy kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása.
17. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti telített, monociklusos vagy biciklusos terpénvegyületek napi összbevétele 100 mg és 900 mg közötti mennyiségű.
18. 1,8-Oxido-p-metán alkalmazása az 1. igénypont szerinti célokra, amelynek során a vegyületet 200 mg és 900 mg közötti, előnyösen 600 mg napi összmennyiségben alkalmazzuk.
19. Mentán-3-ol alkalmazása az 1. igénypont szerinti célokra, amelynek során a vegyületet 100 mg és 450 mg közötti napi összmennyiségben alkalmazzuk.
20. A 16-18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot orális felhaszná- lásra alkalmas, a gyomornedvnek ellenálló kapszulák formájában, mégpedig 100 mg/kapszula értékű egységdózisok formájában használjuk fel a kezelés során.
21. A 16-18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot infúziós oldatokhoz adva vagy intramuszkuláris injekció számára alkalmas oldatok formájában használjuk fel a kezelés során.
22. Telített, monociklusos vagy biciklusos terpénalkoholok, -éterek, -ketonok vagy -tiolok alkalmazása egy az 118. igénypontok bármelyike szerinti célokra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.