CN114699418A - 芦丁治疗银屑病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了芦丁或其盐或其溶剂化物在制备用于预防和/或治疗银屑病或其相关并发症的药品、食品和/或保健品中的用途。本发明通过以咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型为基础，评价芦丁对银屑病的治疗作用，并从抗氧化及免疫调节两方面探讨其治疗银屑病潜在的作用机制，为以芦丁为原料的纯中药作为银屑病临床治疗药物的研制提供理论依据。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及芦丁治疗银屑病的用途。
背景技术
银屑病俗称牛皮癣，是一种与免疫调节相关的慢性炎症性疾病。银屑病临床表现主要为皮肤出现边界清晰的斑块、表面覆盖多层银白色鳞屑样红疹，并伴有明显的皮肤瘙痒和脱屑，严重影响患者的生理和心理健康，甚至引发患者出现抑郁症等神经系统疾病。目前银屑病的临床治疗药物主要为糖皮质激素类、地蒽酚及焦油制剂等，具有很强的副作用及毒性，不宜长期使用。因此，根据银屑病的病理机制及特征寻找安全有效的临床治疗方法及药物仍是医学界共同关注的焦点。
作为一种器官特异性的自身免疫性疾病，银屑病的发病机制与异常T 细胞导致的表皮角质形成细胞过度增生有关，而细胞因子等小分子蛋白作为媒介在此过程中发挥重要作用。大量研究表明，IL-23/IL-17轴是银屑病病理过程中细胞因子网络的中心轴。其中IL-23主要来源于朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞，而IL-17A主要来源于真皮γδTCRlow T细胞。IL-23 和IL-1β在体外能够诱导γδT细胞产生固有免疫源IL-17A，并进一步促进Th17特异性免疫应答。与之相反，细胞因子IL-38能够抑制γδT细胞分泌IL-17A，从而改善实验性银屑病的病理表现。另外，IL-17A、IL-23 及TNF-α均能诱导小鼠皮肤中IL-36(IL-36α、IL-36β、IL-36γ)的分泌。 IL-36主要存在于皮肤角质细胞中，其参与的信号通路在银屑病病理机制中发挥重要作用。向体外培养的银屑病患者皮肤组织中加入人重组IL-36 受体拮抗剂(IL-36Ra)后，组织中IL-36G、IL-17A及CCL-20基因表达水平均下降，表明在银屑病患者皮肤角质细胞中IL-36s能够增加自身及 IL-17A相关因子的表达和分泌，加速疾病的发生；同时发现皮肤角质细胞分化标志物KRT10 mRNA表达水平上升，表明IL-36Ra能够减少角质细胞的成熟和分化，进而加重银屑病的病理表现。另外，发表于权威杂志 Sci Transl Med和J Clin Invest的研究表明，在IL-36R中和抗体阻断IL- 36R信号通路或IL-36R基因敲除后，咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病皮肤炎症模型真皮γδT细胞以及IL-17分泌细胞数量均降低，小鼠皮肤炎症表现明显改善，进一步证明IL-36R信号通路通过促进IL-17A的释放、加速γδT细胞等IL-17分泌细胞在炎症部位的募集而促进银屑病的病理过程。综上所述，IL-36s在实验性银屑病病理过程中具有重要作用。
氧化应激(oxidative stress)是影响机体衰老的重要因素之一，主要由包括超氧阴离子、过氧化氢(hydrogen peroxide，H2O2)和羟基自由基等在内的活性氧(reactiveoxygen species，ROS)自由基介导。随着现代医学的发展，氧化应激反应也被认为是诱导多种疾病发生的重要原因。由于环境污染、重金属污染、电离辐射及紫外线辐射等问题的日益加剧，使得皮肤不断地暴露于内、外源性氧化环境中，加速体内ROS的产生。在正常生理条件下，机体抗氧化能力与ROS的产生处于动态平衡状态，但当 ROS的生成水平超过细胞自身抗氧化能力时，过多的ROS就会诱导氧化应激反应的发生。过度生成的ROS通过MAPK/AP-1、NF-κB及JAK- STAT等信号通路或通过引起DNA修饰及脂质过氧化反应产物增加而上调促炎细胞因子和趋化因子的表达。而过表达的细胞因子能够诱导小鼠皮肤中IL-36s的分泌，引起银屑病的发生或导致病情的加重。同时有研究表明，银屑病患者皮损处抗氧化系统失衡、抗氧化酶表达水平降低，导致细胞抗氧化能力减弱。以上研究均证明，氧化应激损伤与银屑病的发生密切相关。
当发生氧化应激反应时，机体会产生大量活性氧类和活性氮类等有害物质，如超氧阴离子、羟自由基、一氧化氮和过氧化亚硝酸盐等。同时，基于对自身的保护，机体也会产生多种类型的抗氧化物质以维持氧化代谢的动态平衡。主要包括谷胱甘肽、维生素E、维生素C以及一些酶类，如过氧化氢酶(catalase，CAT)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase， SOD)、NADPH醌氧化还原酶(NADPH quinine oxidoreductase， NQO1)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)等。产生的抗氧化酶可以保护细胞免受氧化应激损伤，其活性和表达的失调与银屑病的发生密切相关，是银屑病发生发展的重要影响因素。因此，通过药物干预加速抗氧化酶的产生并提高其活性，可能是银屑病临床治疗方法的发展方向之一。
芦丁(槲皮素-3-鼠李糖苷)是一种常见的膳食类黄酮苷，广泛存在于蔬菜及橙子、柠檬等柑橘类水果中，是食品和植物性饮料的重要膳食成分。目前国内外芦丁生产主要以槐花的花蕾为原料，但槐米资源紧缺，远不能满足市场需求。本发明基于对银屑病发病机制和文献报道启示，通过以IMQ诱导的银屑病小鼠模型为基础，评价芦丁对实验性银屑病的治疗作用，并从抗氧化及免疫调节两方面探讨其治疗实验性银屑病潜在的作用机制，为以芦丁为原料的纯中药作为银屑病临床治疗药物的研制提供理论依据。
发明内容
基于此，本发明提供了一种芦丁或其盐或其溶剂化物在制备用于预防和/或治疗银屑病或其相关并发症的药品、食品和/或保健品中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了一种包含芦丁或其盐或其溶剂化物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗银屑病或其相关并发症的药品、食品和/或保健品中的用途。
进一步地，该银屑病为寻常型银屑病、关节病型银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。
进一步地，该并发症为银屑病关节炎。
进一步地，该银屑病为临床表现出皮肤发红、浸润增厚且鳞屑增多的银屑病。
进一步地，该银屑病为IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A蛋白表达水平升高的银屑病。
进一步地，该银屑病为IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A mRNA表达水平升高的银屑病。
进一步地，该银屑病为ROS、NO、MDA升高且T-AOC、SOD、 GSH-Px降低的银屑病。
进一步地，该银屑病为药物诱发的银屑病。
进一步地，该药物为咪喹莫特。
进一步地，该盐为碱金属盐。
进一步地，该溶剂化物为水合物。
进一步地，该芦丁通过调节免疫功能和抗氧化而发挥作用。
进一步地，该芦丁通过抑制白介素细胞因子的表达而发挥作用。
进一步地，该白介素细胞因子为IL-6、IL-1β、IL-17A和/或IL-23A。
进一步地，该芦丁通过使ROS、NO、MDA降低且T-AOC、SOD、 GSH-Px升高而发挥作用。
进一步地，该药物组合物进一步包含药学上可接受的药用辅料。
进一步地，该芦丁或其盐或其溶剂化物是该药物组合物中的唯一的活性成分。
进一步地，该药用辅料选自以下的一种或多种：硬脂酸、甘油、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、羊毛脂、硅油、蜂蜡、丙二醇、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆、卵磷脂、明胶、月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇、十八醇、十二烷基苯磺酸钠、吐温、三乙醇胺、尼泊金乙酯、氮酮和去离子水。
进一步地，该药物组合物的剂型为口服制剂或外用制剂。
进一步地，该口服制剂为丸剂、胶囊剂、汤剂或冲剂。
进一步地，该外用制剂为外用硬膏制剂、外用软膏制剂、外用贴剂、外用乳膏制剂或外用水凝胶制剂。
进一步地，该芦丁被配制成浓度为0.1％～2％的外用乳膏制剂。
进一步地，该芦丁被配制成浓度为约1％的外用乳膏制剂。
进一步地，该外用乳膏制剂为水包油剂型的外用乳膏制剂。
进一步地，该药物组合物进一步包含至少一种附加治疗剂。
进一步地，该附加治疗剂选自以下的一种或多种：维生素D3类似物、糖皮质激素、维A酸、甲氨蝶呤、地蒽酚和焦油制剂。
进一步地，该维生素D3类似物为卡泊三醇和/或他卡西醇；
进一步地，该焦油为煤焦油、松馏油、糠馏油和/或黑豆馏油。
本发明的有益效果：
在使用芦丁乳膏处理后，背部皮肤红斑、鳞屑及浸润增厚情况有所改善，皮损部位结痂及表皮增厚现象明显改善，皮损皮肤组织IL-6、IL- 1β、IL-23A蛋白表达水平显著降低，IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A mRNA 表达水平显著降低，氧化应激产物ROS、NO、MDA水平显著降低，抗氧化酶SOD、GSH-Px含量和总抗氧化能力显著升高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图，而并不超出本发明要求保护的范围。
图1为小鼠背部皮肤PASI评分图。
图2为造模小鼠背部皮肤病理图(HE×20)。
图3为小鼠皮损组织中IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A蛋白表达水平比较图。其中，与对照组比较，***P＜0.001；与IMQ刺激组比较，#P＜ 0.05、###P＜0.001；与IMQ+基质组比较，$P＜0.05、$$P＜0.01、$$$P＜ 0.001。
图4为小鼠皮损组织中IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A mRNA表达水平比较图。其中，与对照组比较，*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001；与 IMQ刺激组比较，#P＜0.05、##P＜0.01；与IMQ+基质组比较，$P＜ 0.05。
图5为芦丁乳膏抗氧化作用评价图。其中，与对照组比较，*P＜ 0.05、***P＜0.001；与IMQ刺激组比较，#P＜0.05、##P＜0.01、###P＜ 0.001；与IMQ+基质组比较，$P＜0.05、$$P＜0.01、$$$P＜0.001。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另外说明，本文所用的所有技术和科学术语和缩略语具有本发明领域或该术语应用领域中普通技术人员通常所理解的含义。虽然本发明实施过程中可使用类似于或等价于本文公开的那些的任何药物组合、制备方法或材料，但本文描述了优选的药物组合、制备方法或材料。
正如背景技术部分所描述的，现有上市的治疗银屑病的药物存在严重的不良反应、毒性较大、药物作用机制较为单一的问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种芦丁或其盐或其溶剂化物在制备用于预防和/或治疗银屑病或其相关并发症的药品、食品和/或保健品中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了一种包含芦丁或其盐或其溶剂化物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗银屑病或其相关并发症的药品、食品和/或保健品中的用途。
本发明的术语“食品”、“保健品”的含义是期望被动物(包括人) 摄入并向该动物提供营养或保健作用的产品或组合物。
本发明的术语“食品”、“保健品”还可被表述为“食物产品”、“保健产品”、“保健组合物”或“食物组合物”等。
在一种优选的实施方式中，该银屑病为寻常型银屑病、关节病型银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。
其中，寻常型银屑病表现为境界清楚、形状大小不一的红斑，周围有炎性红晕，稍有浸润增厚，表面覆盖多层银白色鳞屑。关节病型银屑病是指银屑病同时发生类风湿性关节炎样的关节损害，可累及全身大小关节，但以末端指(趾)节间关节病变最具特征性，受累关节红肿疼痛，关节周围皮肤也常红肿。脓疱型银屑病是在红斑上出现群集性浅表的无菌性脓疱，部分可融合成脓湖。红皮病型银屑病常因外用刺激性较强药物，长期大量应用糖皮质激素，减量过快或突然停药所致，表现为全身皮肤弥漫性潮红、肿胀和脱屑，伴有发热、畏寒、不适等全身症状，浅表淋巴结肿大，白细胞计数增高。
在一种优选的实施方式中，该并发症为银屑病关节炎。
在一种优选的实施方式中，该银屑病为临床表现出皮肤发红、浸润增厚且鳞屑增多的银屑病。
在一种优选的实施方式中，该银屑病为IL-6、IL-1β、IL-17A、IL- 23A蛋白表达水平升高的银屑病。
在一种优选的实施方式中，该银屑病为IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A mRNA表达水平升高的银屑病。
在一种优选的实施方式中，该银屑病为ROS、NO、MDA升高且T- AOC、SOD、GSH-Px降低的银屑病。
在一种优选的实施方式中，该银屑病为药物诱发的银屑病。
在一种优选的实施方式中，该药物为咪喹莫特。
其中，咪喹莫特是一种免疫调节剂，有抗病毒的作用，主要用来治疗尖锐湿疣。该药可诱导免疫细胞产生肿瘤坏死因子α，后者可以激活免疫细胞的免疫应答机制，进而达到抗病毒的作用，最快2到4周就可以将疣体清除。持续过量局部使用咪喹莫特乳剂，可引起严重的局部皮肤反应。
在一种优选的实施方式中，该盐为碱金属盐。
在一种优选的实施方式中，该盐为钠盐或钾盐。
在一种优选的实施方式中，该溶剂化物为水合物。
在一种优选的实施方式中，该水合物为一水合物、二水合物或半水合物。
在一种优选的实施方式中，该芦丁通过调节免疫功能和抗氧化而发挥作用。
在一种优选的实施方式中，该芦丁通过抑制白介素细胞因子的表达而发挥作用。
在一种优选的实施方式中，该白介素细胞因子为IL-6、IL-1β、IL- 17A和/或IL-23A。
在一种优选的实施方式中，该芦丁通过使ROS、NO、MDA降低且 T-AOC、SOD、GSH-Px升高而发挥作用。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物进一步包含药学上可接受的药用辅料。
在一种优选的实施方式中，该芦丁或其盐或其溶剂化物是该药物组合物中的唯一的活性成分。
在一种优选的实施方式中，该药用辅料选自以下的一种或多种：硬脂酸、甘油、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、羊毛脂、硅油、蜂蜡、丙二醇、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆、卵磷脂、明胶、月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇、十八醇、十二烷基苯磺酸钠、吐温、三乙醇胺、尼泊金乙酯、氮酮和去离子水。
本发明的上述药用辅料仅仅只是列举，本发明的药用辅料还可以包括可与芦丁或其盐或其溶剂化物配合使用的任何药用辅料。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物的剂型为口服制剂或外用制剂。
在一种优选的实施方式中，该口服制剂为丸剂、胶囊剂、汤剂或冲剂。
在一种优选的实施方式中，该外用制剂为外用硬膏制剂、外用软膏制剂、外用贴剂、外用乳膏制剂或外用水凝胶制剂。
在一种优选的实施方式中，该芦丁被配制成浓度为0.1％～2％的外用乳膏制剂。
在一种优选的实施方式中，该芦丁被配制成浓度为约1％的外用乳膏制剂。
关于数值的术语“约”或“大约”意指该数值的±5％，但明确地包括确切的数值。例如，“约1％”是指从0.95％至1.05％，但也明确地包括1％。
在本发明中，在芦丁乳膏给药第7天，1％芦丁给药组小鼠背部皮肤红斑(图1B)、鳞屑(图1C)及浸润增厚(图1D)情况与模型组及其他浓度给药组相比有所改善，PASI总评分降低(图1A)，表明1％芦丁给药浓度对小鼠银屑病模型具有更好的治疗作用。
在一种优选的实施方式中，该药物组合物进一步包含至少一种附加治疗剂。
在一种优选的实施方式中，该外用乳膏制剂为水包油剂型的外用乳膏制剂。
其中，该外用乳膏剂为药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体制剂。
在一种优选的实施方式中，该附加治疗剂选自以下的一种或多种：维生素D3类似物、糖皮质激素、维A酸、甲氨蝶呤、地蒽酚和焦油制剂。
在一种优选的实施方式中，该维生素D3类似物为卡泊三醇和/或他卡西醇。
在一种优选的实施方式中，该焦油为煤焦油、松馏油、糠馏油和/或黑豆馏油。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述药物组合物或上述药物制剂，用于预防或治疗受试者的银屑病。
根据本发明的另一个方面，提供了一种预防或治疗受试者的银屑病的方法，包括向该受试者施用有效量的上述药物组合物或上述药物制剂。
在本发明中，术语“受试者”、“个体”或“患者”在此可互换地使用并且是指哺乳动物或非哺乳动物(例如禽类、爬行类、鱼、两栖动物或无脊椎动物)，优选一种哺乳动物。哺乳动物可以是人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不限于这些实例。除人以外的哺乳动物可以有利地用作代表银屑病模型的受试者。优选地，所述受试者是人。这样的受试者们典型地遭受或易于患有一种可以通过给予本发明的上述药物组合物或药物制剂来预防或治疗的病症。
本发明所用的药物组合物或药物制剂的“有效量”可以获得所需要的治疗和/或预防效果。术语“治疗有效量”是指会对组织、系统、动物或者人引发研究者、兽医、内科医生或者其它临床医生探寻的生物学或者医学应答的药物或药用药剂量。术语“预防有效量”是指会预防或降低研究者、兽医、内科医生或者其它临床医生探求在组织、系统、动物或者人中预防的生物学或者医学事件的发生风险的药用药物量。对此用途有效的量将取决于例如递送的途径、治疗的疾病的阶段和严重性、所采用的具体的活性物质或制剂的活性、癌症的类型、个体体重和总体健康状况、以及处方医师的判断。
剂量的给予可以每周一次，或两天或每天一次，或甚至每天几次。可以在短期(例如数周至数月)或更长时间段(数月至数年)给予剂量单元。“有效量”具体指的是向所治疗的受试者赋予治疗作用(例如，控制、缓解、改善、缓和或减缓进展)；或预防(例如，延迟发作或降低发展风险)疾病、病症或病状或其症状的上述本发明所用的药物组合物或药物制剂的量。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例
1实验方法
1.1芦丁外用乳膏的配制及最佳给药浓度筛选
1.1.1芦丁乳膏的配制
基质：乳膏基质，主要成分为甘油、液体石蜡、吐温、白凡士林、精制水等。按工艺流程将芦丁研细，添加适量的上述药用辅料后制成水包油剂型外用乳膏，其中芦丁浓度分别为0.1％、0.2％、0.5％、1％。
1.1.2分组及银屑病小鼠模型的建立
将8-10周龄雄性C57BL/6野生型小鼠随机分成7组，每组6只，使用咪喹莫特(IMQ)制模。分组为①组：空白组(乳膏基质)；②组：模型组(IMQ 62.5mg/只)；③组：IMQ+乳膏基质组；④组：IMQ+0.1％芦丁组；⑤组：IMQ+0.2％芦丁组；⑥组：IMQ+0.5％芦丁组；⑦组： IMQ+1％芦丁组。在等面积(2cm×3cm)的小鼠背部皮肤上除去被毛， IMQ刺激4h后，根据分组情况分别涂抹0.1ml不同浓度芦丁乳膏，每天一次，连续7天。
1.1.3小鼠银屑病样严重程度临床评分
在模型建立过程中，利用PASI评分方法对小鼠皮损处红斑、鳞屑及浸润增厚程度进行0-4分的积分评价，将三者积分相加得到总积分。PASI 评分标准具体如下：0分为无症状；1分为轻度症状；2分为中度症状；3 分为重度症状；4分为极重度症状。对各组小鼠积分取平均值后绘制趋势线，观察各组小鼠皮损的变化情况。根据上述结果评价芦丁乳膏对IMQ诱导的银屑病小鼠模型的保护作用并确定芦丁最佳给药浓度。
1.2芦丁乳膏治疗效果评价
1.2.1分组及银屑病小鼠模型的建立
将8-12周龄雄性C57BL/6野生型小鼠随机分成4组，每组6只。分别为A组：对照组，B组：IMQ刺激组，C组：IMQ+基质组，D组： IMQ+芦丁组。在等面积(2cm×3cm)的小鼠背部皮肤上除去被毛，B 组、C组、D组涂抹62.5mg/只的IMQ。刺激4h后，C组涂抹0.1ml基质，D组涂抹0.1ml 1％芦丁乳膏，每天一次，连续7天。在第8天麻醉后处死小鼠并收集小鼠皮肤样品。
1.2.2小鼠皮损组织病理学检测
在实验第8天，每组6只小鼠麻醉后处死，按照九格法各组剪取相对应皮损处组织并固定于10％甲醛中，经脱水、石蜡包埋、切片及苏木精- 伊红(HE)染色后，显微镜下观察各组皮肤样本病理学变化。
1.2.3芦丁乳膏免疫调节作用评价
将皮肤组织经组织研磨仪研磨后提取总RNA，利用反转录试剂盒将 RNA反转录为cDNA，通过qRT-PCR方法检测各组皮肤中白介素-17A (IL-17A)、白介素-6(IL-6)、白介素-23A(IL-23A)、白介素-1β (IL-1β)的基因表达情况，各引物序列见表1。采用ELISA方法检测皮肤组织中上述细胞因子蛋白质表达水平。
RNA提取试剂盒购自AXYGEN生物技术(杭州)有限公司。反转录试剂盒购买于TaKaRa生物技术(北京)有限公司。ELISA试剂盒购买于江苏酶免实业有限公司。IL-17A(Cat#MM-0759M1)、IL-6(Cat#MM- 0163M1)、IL-23A(Cat#MM-45773M1)、IL-1β(Cat#MM-0040M1)。
表1各引物序列
1.2.4芦丁乳膏抗氧化作用评价
采用商品化试剂盒分别检测各组皮损处皮肤组织总抗氧化能力(T- AOC)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、活性氧(ROS)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。
ROS检测试剂盒购自上海瑞番生物科技有限公司(Cat#RF8884)。
T-AOC、MDA、NO、SOD、GPx检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所，MDA检测试剂盒(Cat#A003-1)、SOD检测试剂盒(Cat# A001-3)、GSH-Px检测试剂盒(Cat#A005-1)、T-AOC检测试剂盒 (Cat#A015-2-1)。
1.3统计学分析
采用Graph pad Prism v5软件进行统计学分析并作图，实验数据以均数±标准误
表示，组间比较采用单因素方差分析检验，P< 0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1芦丁最佳给药浓度筛选
为确定芦丁最佳给药浓度，芦丁被配制成浓度为0.1％、0.2％、0.5％和1％的外用乳膏，在IMQ刺激4h后，根据分组情况分别涂抹0.1ml不同浓度芦丁乳膏，每天一次，连续7天。采用PASI评分法评价小鼠每天皮损部位的红斑、鳞屑、浸润增厚程度。结果如图1所示，IMQ可诱导小鼠出现皮肤发红、增厚、皮屑增多等银屑病特征性临床表现，在芦丁乳膏给药第7天，1％芦丁给药组小鼠背部皮肤红斑(图1B)、鳞屑(图1C) 及浸润增厚(图1D)情况与模型组及其他浓度给药组相比有所改善， PASI总评分降低(图1A)，表明1％芦丁给药浓度对小鼠银屑病模型具有更好的治疗作用。因此在接下来的实验中选择1％芦丁进行给药处理。
芦丁最佳给药浓度筛选的PASI评分、红斑评分、鳞屑评分和浸润增厚评分分别如表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8和表9所示。
表2 PASI评分(第1天至第4天，
)
表3 PASI评分(第5天至第7天，
)
表4红斑评分(第1天至第4天，
)
表5红斑评分(第5天至第7天，
)
表6鳞屑评分(第1天至第4天，
)
表7鳞屑评分(第5天至第7天，
)
表8浸润增厚评分(第1天至第4天，
)
表9浸润增厚评分(第5天至第7天，
)
*与空白组比较，*P＜0.05，***P＜0.001
#与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001。
2.2小鼠皮损组织病理学检测
结果如下图所示，在使用1％芦丁乳膏处理小鼠后，皮损部位结痂及表皮增厚现象明显改善(图2)。表明芦丁外用可以减轻IMQ诱导的银屑病的临床严重程度。
2.3各组小鼠皮损组织中IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A蛋白表达水平比较
结果如图3，与对照组相比，模型组及乳膏基质组IL-6、IL-1β、IL- 23A蛋白表达水平显著升高(P<0.001)。芦丁给药后，小鼠皮损皮肤组织IL-6(P<0.001)、IL-1β(P<0.001)、IL-23A(P<0.05)蛋白表达水平与模型组相比显著降低；与乳膏基质组相比，IL-6(P<0.05)、IL- 1β(P<0.001)、IL-23A(P<0.01)同样表现出显著的下降趋势，表明芦丁外用能显著抑制IMQ诱导的银屑病样小鼠模型皮肤组织中的上述细胞因子水平。
2.4各组小鼠皮损组织中IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A mRNA表达水平比较
结果如图4所示，模型组与对照组相比IL-6(P<0.001)、IL-1β(P <0.01)、IL-17A(P<0.05)、IL-23A(P<0.01)mRNA表达水平显著升高，乳膏基质组与对照组相比IL-6(P<0.01)、IL-1β(P<0.05)、IL- 23A(P<0.05)mRNA表达水平显著升高。芦丁给药后，IL-6(P< 0.01)、IL-1β(P<0.01)、IL-17A(P<0.01)、IL-23A(P<0.05) mRNA表达水平与模型组相比显著降低，表明芦丁外用能在基因水平显著抑制上述细胞因子的表达。
2.5芦丁乳膏抗氧化作用评价
为进一步从氧化应激角度探讨芦丁对银屑病样小鼠模型的保护作用，我们在接下来的实验中测定了小鼠皮肤组织中ROS、NO、T-AOC、 SOD、MDA及GSH-Px水平。结果如图5所示，模型组小鼠ROS、NO、 MDA含量较对照组显著升高，T-AOC、SOD、GSH-Px含量显著降低。芦丁外用能够显著降低上述氧化应激产物ROS、NO、MDA水平，同时升高抗氧化酶SOD、GSH-Px含量并提高总抗氧化能力。以上数据表明，芦丁可以抑制IMQ诱导的银屑病样小鼠氧化应激损伤。
以上仅是本发明的较佳实施例，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可以利用上述技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
以上对本发明实施例进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明仅用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。
综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.芦丁或其盐或其溶剂化物在制备用于预防和/或治疗银屑病或其相关并发症的药品、食品和/或保健品中的用途。
2.一种包含芦丁或其盐或其溶剂化物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗银屑病或其相关并发症的药品、食品和/或保健品中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述银屑病为寻常型银屑病、关节病型银屑病、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病；
优选地，所述并发症为银屑病关节炎。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述银屑病为临床表现出皮肤发红、浸润增厚且鳞屑增多的银屑病；
优选地，所述银屑病为IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A蛋白表达水平升高的银屑病；
优选地，所述银屑病为IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-23A mRNA表达水平升高的银屑病；
优选地，所述银屑病为ROS、NO、MDA升高且T-AOC、SOD、GSH-Px降低的银屑病。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述银屑病为药物诱发的银屑病；
优选地，所述药物为咪喹莫特；
更优选地，所述盐为碱金属盐；
又优选地，所述溶剂化物为水合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于，所述芦丁通过调节免疫功能和抗氧化而发挥作用；
优选地，所述芦丁通过抑制白介素细胞因子的表达而发挥作用；
更优选地，所述白介素细胞因子为IL-6、IL-1β、IL-17A和/或IL-23A；
又优选地，所述芦丁通过使ROS、NO、MDA降低且T-AOC、SOD、GSH-Px升高而发挥作用。
7.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的药用辅料；
优选地，所述芦丁或其盐或其溶剂化物是所述药物组合物中的唯一的活性成分。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药用辅料选自以下的一种或多种：硬脂酸、甘油、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、羊毛脂、吐温、三乙醇胺、硅油、蜂蜡、丙二醇、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆、卵磷脂、明胶、月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇、十八醇、十二烷基苯磺酸钠、尼泊金乙酯、氮酮和去离子水；
优选地，所述药物组合物的剂型为口服制剂或外用制剂；
又优选地，所述口服制剂为丸剂、胶囊剂、汤剂或冲剂；
又优选地，所述外用制剂为外用硬膏制剂、外用软膏制剂、外用贴剂、外用乳膏制剂或外用水凝胶制剂；
更优选地，所述芦丁被配制成浓度为0.1％～2％的外用乳膏制剂；
特别优选地，所述芦丁被配制成浓度为约1％的外用乳膏制剂；
最优选地，所述外用乳膏制剂为水包油剂型的外用乳膏制剂。
9.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物进一步包含至少一种附加治疗剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述附加治疗剂选自以下的一种或多种：维生素D3类似物、糖皮质激素、维A酸、甲氨蝶呤、地蒽酚和焦油制剂；
优选地，所述维生素D3类似物为卡泊三醇和/或他卡西醇；
优选地，所述焦油为煤焦油、松馏油、糠馏油和/或黑豆馏油。
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