BG104643A - 2, 3-заместени индолови съединения като инхибитори на сох-2 - Google Patents

2, 3-заместени индолови съединения като инхибитори на сох-2 Download PDF

Info

Publication number
BG104643A
BG104643A BG104643A BG10464300A BG104643A BG 104643 A BG104643 A BG 104643A BG 104643 A BG104643 A BG 104643A BG 10464300 A BG10464300 A BG 10464300A BG 104643 A BG104643 A BG 104643A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
indol
chloro
acetic acid
carbonyl
alkyl
Prior art date
Application number
BG104643A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazunari Nakao
Rodney Stevens
Kiyoshi Kawamura
Chikara Uchida
Hiroki Koike
Stephane Caron
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG104643A publication Critical patent/BG104643A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула@@в която Z е ОН, С1-6 алкокси, -NR2R3 или хетеропръстен; Q е избран от следните заместители: (а) евентуално заместен фенил, (б) евентуално заместена 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един,два, три или четири азотни атома, (в) евентуално заместена 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, избран от О, S и N, и евентуално един, два или три азотни атома в допълнениекъм посочения хетероатом, (г) евентуално заместенС3-7 циклоалкил, и (д) евентуално заместен бензокондензиран хетеропръстен; R1 е водород, С1-4 алкилили халоген; R2 и R3 означават, независимо един от друг, водород, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 алкил или заместен с халоген С1-4 алкил, ОН, С1-4 алкокси или СN, X е независимо избран от Н, халоген, С1-4 алкил, заместен с халоген С1-4 алкил, ОН, С1-4 алкокси, заместен с халоген С1-4 алкокси, С1-4 алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1-4 алкил)амино и СN и n има стойност 0, 1, 2, 3 и 4. Изобретението се отнася и дофармацевтичен състав, полезен за лечение на болестни състояния, при които простагландините се проявяват като патогени.

Description

Изобретението се отнася до 2,3-заместени индолови съединения като инхибитори на СОХ-2. По-точно, то се отнася до съединения, състави и методи за лечение или облекчаване на болка и възпаление и до други нарушения, свързани с възпаление, като артрит.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ) са широко използвани за обекчаване на болка, какго и на признаците и симптомите на артрит, поради аналгетичното им и противовъзпалително действие. Прието е, че общите НПВЛ действуват чрез блокиране действието на циклооксигеназата (СОХ), известна още и като простагландин G/Н-синтаза (PGHS), ензимът, който превръща арахидоновата киселина в простаноиди.
Простагландините, по-специално простагландин Е2 (PGE2), който е преобладаващият ейкозаноид открит във възпалителните процеси, са медиатори на болка, температура и други симптоми, свързани с възпалението. Инхибирането на биосинтеза на простагландините е било терапевтична цел при търсенето на противовъзпалителни лекарства. Обаче, използването в терапията на традиционните НСПВЛ е ограничено, поради свързаните с лекарството странични ефекти, включително застрашаващо живота улцериране и бъбречна токсичност. Алтернатива на НСПВЛ е използването на кортикостероиди, но дълготрайната терапия може да доведе също така до сериозни странични ефекти.
Напоследък са идентифицирани две форми на СОХ, конститутивната изоформа (СОХ-1) и индуктивната изоформа (СОХ-2), която се експресира в местата на възпаление (Vane, J.R.; Mitchell, J.A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D; Croxtoll, J.; Willoughby, D.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Смята се, че СОХ-1 играе физиологична роля и е отговорна за защитата на стомашночревния тракт и на бъбреците. От друга страна, СОХ2 изглежда, че играе патогенна роля и е преобладаващата изоформа, застъпена във възпалителните състояния. На патогенната роля на простагландините се преписват голям брой болестни състояния при човека, включващи ревматоиден и остеоартрит, пирексия, астма, резорбция на костите, сърдечносъдови заболявания, нефротосичност, атеросклероза, хипертония, шоково състояние, болка, рак и болест на Алцхаймер. НСПВЛ, които се намират на пазара, инхибират двете изоформи на СОХ с малка разлика в селективността, което обяснява техния благоприятен (инхибиране на СОХ-2) и неблагоприятен ефект (инхибиране на СОХ-1). Вярва се, че съединенията, които биха инхибирапи селективно биосинтезата на простагландините, чрез интервенция в индуциращата фаза на индуктивния ензим циклооксигеназа-2 и/или чрез намеса в действието на ензима циклооксигеназа-2 върху арахидоновата киселина, ще дадат алтернативна терапия на тази с използване на НСПВЛ или кортикостероиди в смисъл, че тези съединения ще проявят противовъзпалително действие без неблагоприятни странични ефекти, свързани с инхибирането на СОХ-1.
Известно е голямо разнообразие от индолови съединения, които са включени в няколко патентни приложения. Международна патентна публикация номер WO 96/32379 описва Л/-заместени индолови съединения като инхибитори на cGMP-PDE. Международни патентни публикации с номера WO 96/37467, WO 96/37469, Публикация на Великобритания GB 2283745 и на САЩ с номер 5510368 описват 2-метил-Л/-заместени индолови съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2. Също така са описани различни индолови съединения, като агенти за контрол върху подводни гниещи организми в Европейска патентна публикация номер 0 556 949 А, на Konya, Kazumi et al., По-специално в Международна патентна публикация WO 97/09308 са описани индолови съединения като антагонисти на невропептидни рецетори. Освен това в Sci. Pharm. 64, 577 (1996) е описан метод за получаване на 2-естерно заместен индолин.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Представеното изобретение дава съединение със следната формула:
О' или фарамацевтично приемливите му соли, в която:
Z е ОН, С^алкокси, -NR2R3 или група с формула (II) или (III):
<.СНг!г ,----(CHJ
(II) (III) в които г е 1,2, 3 или 4, Y е пряка връзка, О, S или NR4, a W е OH или -NR2R3 Q е подбран от следните:
(а) фенил, евентуално заместен с един, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, CV4 алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(С^алкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС1.4апкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген CV4 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино и С14 алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С1ц алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i д и-(Смалкил) ами но и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген С14 алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от група (а-1);
R-i е водород, С14 алкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или С14 алкил, заместен с халоген, ОН, СЬ4 алкокси, NH2 и CN;
R4 е водород или С14 алкил;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, С14 алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, С14алкоксиСмалкил, С14 алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3> ацетил, -СООН, -С(О)О-С14алкил, С14 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил и η е 0,1,2, 3 или 4.
Индоловите съединения на представеното изобретение проявяват инхибиращо действие върху СОХ. Предпочетените съединения на това изобретение проявяват инхибиращо действие спрямо СОХ-2, като попредпочетените съединения притежават и селективност спрямо СОХ-2.
Във връзка с това, представеното изобретение дава също така и фармацевтичен състав, полезен за лечение на състояния при които простагландините се приемат като патогени, който включва съединение с формула (I) и фармацевтично приемливите му соли.
Освен това, представеното изобретение дава метод за лечение на болестни състояния при млекопитаещи, при които простагландините се приемат като патогени, който включва даването на споменатото млекопитаещо на терапевтично ефективно количество от споменатия фармацевтичен състав.
Болестните състояния, при които простагландините се проявяват като патогени, включват облекчаване на болка, снижаване на температура и лечение на възпаление при различни състояния, включващи ревматична треска, симптоми, свързани с грип или с други вирусни инфекции, настинка, болки в долната част на гърба и във врата, дисменорея, главоболие, зъбобол, навяхване и разтягане, миозит, невралгия, синовит, артрит, включително ревматоиден артрит, дегенеративно заболяване на ставите (остеоартрит), подагра, анкилозен спондилит, системен лупус еритематодес и ювенилен артрит, бурсит, изгаряния, наранявания вследствие на хирургични и зъболекарски процедури.
Съединенията и фармацевтичния състав на това изобретение могат да инхибират клетъчните неопластични трансформации и метастазното разрастване на тумори, поради което могат да се използват при лечение и/или профилактика на рак на дебелото черво, на гърдите, кожата, хранопровода, стомаха, пикочния мехур, белите дробове и черния дроб. Съединенията и фармацевтичния състав на това изобретение биха могли да се използват при лечението и/или профилактиката на пролиферативни заболявания, медиирани от циклооксигеназа, като тези, появяващи се при диабетна ретинопатия и туморен ангиогенезис.
Съединенията и фармацевтичния състав на представеното изобретение могат да инхибират контракциите на гладката мускулатура, предизвикани от простаноиди, чрез превенция на синтеза на кантрактилните простаноиди, поради което могат да бъдат полезни при лечението на дисменорея, преждевременно раждане, астма и свързани с еозинофилите заболявания, както и при лечението на невродегенеративни болести като болест на Алцхаймер и на Паркинсон, както и при лечението на намаляване на костно вещество (лечение на остеоартрит), инсулт, припадъци, мигрена, множествена склероза, СПИН и енцефалопатия.
Посредством въздействието върху активността на СОХ-2 и/или специфичното действие на СОХ-2 върху СОХ-1, тези съединения ще бъдат полезни като алтернатива на традиционните нестероидни противовъзпалителни лекарства, особено там, където тези НСПВЛ могат да бъдат противопоказни, напр. при пациенти с язви (като пептични и стомашни язви), гастрит, местен ентерит, улцерозен колит, дивертикулит или с хронично протичащи гастроинтестинални лезии, кървене от стомашно чревния тракт, коагулационни смущения, включващи анемия, като хипопротромбинемия, хемофилия и други проблеми, свързани с кървене, бъбречни заболявания; вземане на антикоагуланти преди операция.
Представеното изобретение дава също така и съединение с формула 7-VI:
В
7-VI в която В е подходяща защитна група;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2j ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО(С14)алкил, С14алкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС14алкил, С14 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, См алкилтио, NO2, NH2) ди-(С1_4алкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1.4апкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, Миг, ди-(С1.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1цалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, хапоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, Сщ алкил или См алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, С14 алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С14 алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино, См апкиламино, CN, НО-(СМ)алкил, СмапкоксиС^алкил, См апкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См апкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е Ον6 алкил и η е 0,1,2, 3 или 4.
Представеното изобретение дава също така съединение с формула 7-V:
в която В е подходяща защитна група;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С1Л алкокси, заместен с халоген Ον4 алкокси, См алкилтио, ΝΟ2> ΝΗ21 ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, С^алкокси-С^алкил, С1Ч алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO21 NH2) ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Скалния, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, См^лкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2j ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от 0, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, С1Ц алкокси, См алкил или CV4 алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН,. См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02) Миг, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиСмзлкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(0)0-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е См алкил и η е 0,1,2, 3 или 4.
Така, както е използван тук, терминът „халоген,, означава флуор, хлор, бром или йод.
Така, както е използван тук, терминът „См алкил,, означава наситени радикали с неразклонена или разклонена верига, с 1 до 4 въглеродни атома, включващи, но без да се ограничават до тях: метил, етил п-пропил, изопропил, n-бутил, изобугил, вт.бугил, трет.бутил и др.
Така, както е използван тук, терминът „пропил,, включва η-пропил, и изопропил.
Така, както е използван тук, терминът „бутил,, включва п-бугил, изобутил, вт.бутил и трет.бутил.
Така, както е използван тук, терминът „алкокси,, включва метокси, етокси, n-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изобугокси, втлбугокси, трет.бугокси и др.
Така, както е използван тук, терминът „алкилтио,, включва метилтио, етилтио, n-пропилтио, изопропилтио, n-бутилтио, изобутилтио, вт.бутилтио, трет.бутилтио и др.
Така, както е използван тук, терминът „ди-(С1чалкил)амино„ означава диметиламино, диетиламино, дипропиламино, N-метил-М-етиламино, Nметил-И-пропиламино, М-метил-И-бутиламино, N-етил-М-пропиламино и др.
Така, както е използван тук, терминът „Смалкиламино„ означава метиламино, етиламино, n-пропиламино, изопропиламино, п-бутиламино, изобутиламино, вт.бутиламино, трет.бутиламино и др.
Така, както е използван тук, терминът „НО-(См)алкил„ означава хидроксиметил, хидроксиетил (напр. 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил), хидроксипропил (напр. 1-хидроксипропил, 2-хидроксипропил и 3хидроксипропил).
Така, както е използван тук, терминът „С^алкокси-Сф^алкил,, означава метоксиметил, метоксиетил, метоксипропил, метоксибугил, етоксиметил, етоксиетил, етоксипропил и др.
Така, както е използван тук, терминът „заместен с халоген алкил„ се отнася до алкилови радикали, както описаните по-горе, заместени с един или повече халогени, включващи, но без да се ограничават до тях следните: хлорометил, дихлорометил, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2-трихлороетил и др.
Така, както е използван тук, терминът „заместен с халоген алкокси,, означава хлорометокси, дихлорометокси, флуорометокси, дифлуорометокси, трифлуорометокси, 2,2,2-трихлороетокси и др.
Така, както е използван тук, „С3.7 циклоалкил,, означава карбоциклени радикали, с 3 до 7 въглеродни атома, включващи, но без ограничение циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и др.
Така, както е използван тук, терминът „арил„ означава фенил и нафтил.
Така, както е използвана тук, 5-атомната моноциклена, ароматна група обикновено притежава в пръстена един хетероатом, подбран от O,S и N. Допълнително към този хетероатом, моноциклената ароматна група може евентуално да притежава в пръстена от 1 до 3 N-атома. Например, 5атомната моноциклена ароматна група включва тиенил, тиазолил (напр.
1,3-тиазолил, 1,2-тиазолил), имидазолил, пиролил, оксазолил (напр. 1,3оксазолил, 1,2-оксазолил, изоксазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (напр. 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), оксадиазолил (напр. 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (напр. 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил) и др.
Така, както е използвана тук, 6-атомната моноциклена ароматна група включва пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил (напр. 1,3,5-триазинил), тетразинил и др.
Така, както е използван тук, терминът „бензокондензиран хетеропръстен,, включва хинолил, изохинолил, цинолинил, хиноксалинил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, изоиндолил, 1Н-индазолил, хиназолинил, фталазинил и др.
Така, както е използван тук, (етил)(етокси)пиридил включва 3-етокси4-етил-2-пиридил, 4-етокси-3-етил-2-пиридил и др.
Така, както е използван тук, (хлоро)(етил)пиридил включва З-хлоро-4етил-2-пиридил, 4-хлоро-3-етил-2-пиридил и др.
Така, както е използван тук, (флуоро)(етил)фенил включва 3-флуоро4-етил-2-пиридил, 4-флуоро-3-етил-2-пиридил и др.
Предпочетени съединения на представеното изобретение са тези, с формула (I), в която Z означава ОН, С^алкокси, диметиламино, метиламино, амино, N-метокси-М-метиламино, 2-цианоетиламино, 2-хидроксиетиламино, пиролидинил, пиперидино, пиперазинил, N-метилпиперазинил, морфолино, метоксиамино, пиперазинил, аминопиролидинил или аминоетиламино.
Други предпочетени съединения на представеното изобретение са тези с формула (I), в която:
Z е ОН или С^алкокси и
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С1ч алкокси, заместен с халоген См алкокси, С1Ц алкилтио, NO2, Миг, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, ON, НО(См)алкил, С^алкокси-С^алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, С-|_4 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -ОфСН^п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, 0^4 алкилтио, N02, NH2, ди-(Смалкил)амино, С14 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, СЬ4 алкокси, заместен с халоген CV4 алкокси, CV4 алкилтио, NO2, Ина, ди-(С1.4алкил)амино и С^апкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1.4апкил, заместен с халоген СЬ4 алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, подбран от циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил, като споменатият циклоалкил евентуално е заместен с един заместител, подбран от ОН, метил, етил, пропил, F, CI, и CF3 и (д) бензокондензиран хетеропръстен, подбран от хинолил, изохинолил, цинолинил, хиноксалинил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил и индолил, като бензокондензираният хетеропръстен евентуално е заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1).
Други предпочетени съединения на представеното изобретение са тези с формула (I), в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, С14 алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, С^алкокси-С^алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС^алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино, 0^4 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, 1ЧО211ЧН2, ди-(С!.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1.4алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген СГ4 алкокси, С-|.4 алкилтио, NO2, NH2i ди-(С1_4алкил)амино и С^алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) циклопропил, циклобутил и циклохексил и (д) хинолил или изохинолил, като споменатите хинолил или изохинолил евентуално са заместени с един заместител, подбран от групата: халоген, См алкил, NH2, ОН, С^алкокси и заместен с халоген С^алкил.
Други предпочетени съединения на представеното изобретение са тези с формула (I), в която:
Z е ОН, С^алкокси;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един или два заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген ΟΜ алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди-(С1.4апкил)амино, CV4 алкиламино, CN, НО (С^^алкил, CV4an кокс и-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС^алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани отхалоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С1ч алкилтио, NO2, NH2) ди-(С1_4алкил)амино, CV4 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани отхалоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, замеотен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2i NH2, ди-(С1.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (д) изохинолил;
R-i е водород или С^алкил
R2 и R3 означават независимо един от друг Н или метил;
X е независимо подбран от халоген, С^· алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, Миг, ди-ЦС^алкил^мино, См апкиламино, CN, НО-(См)алкил, С^апкоксиС14алкил, С14 алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -COOR4, C-j.4 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
пеО, 1,2илиЗ.
Други предпочетени съединения на представеното изобретение са тези с формула (I), в която:
Z е ОН, метокси, етокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси или трет.бутокси;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един или два заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, НО-(См)алкил, С1.4алкокси-Смалкил, -СООН, См алкилсулфониламино, нитро, См алкилсулфонил и циано;
(а-2) фенил или бензилокси, като фенилът или фенилната част на бензилоксигрупата евентуално са заместени с един заместител, подбран от Смапкил, заместен с халоген См алкил, халоген, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси и NH2;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от имидазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиролил, тетразолил,триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил и пиразолил, като 5-атомната моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един заместител, подбран от С14алкил, заместен с халоген С14 алкил, халоген, ОН, См алкокси, заместен с халоген С14 алкокси и NH2;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил, като 6атомната моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един заместител, подбран от С14алкил, заместен с халоген С14алкил, халоген, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, и NH2;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един или два заместителя, независимо подбрани от горните групи (а1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от имидазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиролил, тетразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил и пиразолил, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един или два заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4),
Fh е водород, метил, етил η-пропил, изопропил, n-бутил, изобугил или трет.бутил;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, См алкилтио, NO2,
NH2, ди-(С1.4алкил)амино, С1ч алкиламино, CN, НОЦС^алкил, СмалкоксиСмалкил, Cv4 алкилсулфонил, аминосулфонил и пеО, 1,2илиЗ.
Други предпочетени съединения на представеното изобретение са тези с формула (I), в която:
Ζ е ОН, метокси, етокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси или трет.бутокси;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един или два заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) флуоро, хлоро, бромо, йодо, метил, етил, пропил, бугил, CH2F, CHF2, CF3, метокси, етокси, n-пропокси, п-бутокси, изопропокси, CH2F-O-, CHF2-O-, CF3-O-, метилтио, етилтио, хидроксиметил, метоксиметил, метоксиетил, етоксиметил, хидрокси, нитро, метилсулфонил, циано, (НО)(Н3С)2С-, ацетил и метилсулфониламино;
(а-2) фенил или бензилокси, като фенилът или фенилната част на бензилоксигрупата евентуално са заместени с един заместител, подбран от метил, етил, пропил, CF3, F, Cl, ОН, метокси, етокси и NH2;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от фурил, тиенил и пиролил като 5-атомната моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един заместител, подбран метил, етил, пропил, CF3, F, Cl, ОН, метокси, етокси и NH2;
(а-4) пиридил, евентуално заместен с един заместител, подбран от метил, етил, пропил, CF3, F, Cl, ОН, метокси, етокси и NH2;
(б) пиридил, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) имидазолил, тиазолил, фурил, тиенил, изоксазолил, 1,2,3тиадиазолил или пиролил, като споменатите имидазолил, тиазолил, фурил, тиенил, изоксазолил, 1,2,3-тиадиазолил или пиролил евентуално са заместени с един или два заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4),
R1 е водород, метил, етил, η-пропил, изопропил;
X е независимо подбран от флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропил, бутил, CH2F, CHF2) CF3, метокси, CF3O или етокси и η е 0,1 или 2.
Други предпочетени съединения на представеното изобретение са тези с формула (I), в която:
Ζ е ОН, етокси или метокси;
Q е фенил, хлорофенил, флуорофенил, бромофенил, метилфенил, метоксифенил, (фурил)фенил, трифлуорометилфенил, трифлуорометоксифенил, пиридил, метилпиридил, етилпиридил, пропилпиридил, диметилпиридил, хлоропиридил, флуоропиридил, трифлуорометилпиридил, метоксипиридил, (етил)(етокси)пиридил, (хлоро)(етил)пиридил, тиазолил, метилтиазолил, фурил, метоксиметилфурил, изохинолил, циклохексил, метоксифенил, (флуоро)(етил)пиридил, диметилпиридил или (етокси)(етил)пиридил;
Ri водород;
X е флуоро, хлоро, метил, етил, изопропил, трет.бутил, CF3 или метокси и η е 1 или 2.
Други предпочетени съединения на представеното изобретение са тези с формула (I), в която:
Z е ОН, етокси или метокси; Q е фенил, хлорофенил, пиридил, метилпиридил, етилпиридил, пропилпиридил; Ri водород; X е флуоро, хлоро, метил или CF3 и η е 1 или 2.
Предпочетени индивидуални съединения на това изобретение са: етилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина, натриева сол;
[6-хлоро-2-(2-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-трифлуорометилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3,4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-4-хлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-метокси-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-7-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; а7-2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)пропанова киселина;
по-слабо изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3ил)пропанова киселина;
по-силно изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3ил)пропанова киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-1Ч,1М-диметилацетамид;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-1\1-метилацетамид;
(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)ацетамид; (2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)-М-метокси-М-метилацетамид;
2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-1 -пиперидино-1 -етанон;
2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-1 -(4-метил-1 -пиперазинил)-1 -етанон; (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-1Ч-(2-цианоетил)ацетамид;
(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)-М-(2-хидроксиетил)ацетамид;
2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-1 -морфолино-1 -етанон; [2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-фурилкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;.. метилов [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-5-хлоро-1Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-5-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(пиридин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(пиридин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(пиридин-4-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(пиридин-4-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(3,4-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(3,4-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3ил]ацетат;
[2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-метокси-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-метокси-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-етил-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-етил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-метокси-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метокси-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-изопропил-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-изопропил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(2-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(2-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-(3-бензилоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-бензилоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-бензоксибензилоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-бензоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хидроксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-изопропоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-изопропоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-фенилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-фенилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
] метилов [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
| [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
| метилов [6-хлоро-2-(4-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
| [6-хлоро-2-(4-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
I метилов [6-хлоро-2-[(4-метилсулфонил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[(4-метилсулфонил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-[(4-метилсулфониламино)бензоил]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[(4-метилсулфониламино)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-хлОробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2,4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоро-3-флуоробензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоро-3-флуоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-цианобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-хлоро-2-(4-бромобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-хлоро-2-[(4-(2-тиенил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[(4-(2-тиенил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[(4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[(4-(2-фурил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[(4-(3-пиридил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[(4-(3-пиридил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[(4-(2-тиазолил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[(4-(2-тиазолил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-бромобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-хлоро-2-[3-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[3-(2-фурил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов с7-2-[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]пропионат;
<#2-[2-(4-хлоробензоил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]пропионова киселина;
метилов [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2-тиенил)карбонилиндол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-2-фуроил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-2-фуроил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [5-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
МИШИ [6-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(1 -метилпирол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(1 -метилпирол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-[3-(етоксикарбонил)изоксазол-5-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[3-(карбокси)изоксазол-5-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-циклопропанкарбонил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-циклопропанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-циклобутанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-цикпобутанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-(трет.бутил)-2-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-(трет.бутил)-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-М,1\1диметилацетамид;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-М-метилацетамид; [6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-М-(2-хидроксиетил)ацетамид;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-М-метоксиацетамид;
2-[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-1 -пиперазинил-1 етанон;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-1М-(2-аминоетил)ацетамид;
2-[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-1 -(З-амино-1 пиролидинил)-1 -етанон;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2,4-диметоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-дифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2,5-диметоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-ацетил-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-ацетил-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-флуоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-флуоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-метилтио-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-метилтио-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина и нейна сол;
Предпочетени индивидуални съединения на това изобретение са:
етилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина, натриева сол;
[6-хлоро-2-(2-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-бромобензоил)-6-хпоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3,4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-4-хлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-метокси-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-7-хлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; сУЛ2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-2-ил)пропанова киселина;
по-слабо изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
по-силно изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2-фурилкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [5-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-5-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-3-карбонил)И Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-4-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3,4-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
[5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
[2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-метокси-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [2-(4-хлоробензоил)-5-етил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метокси-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-изопропил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-бензилоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-бензоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-изопропоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-фенилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[(4-метилсулфонил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[(4-метилсулфониламино)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2,4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоро-3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-цианобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-хлоро-2-(4-бромобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[(4-(2-тиенил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[(4-(2-фурил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[(4-(3-пиридил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[(4-(2-тиазолил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(3-бромобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[3-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; <#2-[2-(4-хлоробензоил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]пропионова киселина;
[5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(б-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2-тиенил)карбонилиндол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-2-фуроил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(1 -метилпирол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(тиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-[3-(карбокси)изоксазол-5-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-циклопропанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-циклобутанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-(трет.бутил)-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2,4-диметоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-дифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2,5-диметоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-ацетил-2-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина и солите им.
Предпочетени индивидуални съединения на това изобретение са*.
етилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-4-хпоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; с/А2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-2-ил)пропанова киселина;
по-слабо изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
по-силно изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат; [6-хлоро-2-(2-фурилкарбонил)-1 Н-индол-З-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-хпоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хпоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3ил]ацетат;
[2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1 Н-индол-З-ил]оцетна киселина;
метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[(4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[(4-(2-фурил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]ацетат и солите им.
Предпочетени индивидуални съединения на това изобретение са: етилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-4-хлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; с/А2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-2-ил)пропанова киселина;
по-слабо изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
по-силно изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-2ил)пропанова киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
[6-хлоро-2-(2-фурилкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4~метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлорО“2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
[6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
[5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
[5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [6-хлоро-2-(4(6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[(4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
2-{6-хлоро-2-[(4-етил-3-флуоро-2-пиридинил)карбонил]-1Н-индол-3ил}оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]ацетат и солите им.
Предпочетени индивидуални съединения на това изобретение са: (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
[6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
метилов [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
метилов [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат;
[5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3ил]ацетат;
[2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[(4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[(4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]ацетат и солите им.
Предпочетени индивидуални съединения на това изобретение са:
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
ш [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
[6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[(4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина и солите им.
Предпочетени индивидуални съединения на това изобретение са:
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н‘Индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
Μ метилов [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина (cj020.099);
метилов [6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат и солите им.
Най-предпочетени индивидуални съединения са:
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
[6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина и солите им.
Предпочетените фармацевтични състави на представеното изобретение включват тези съединения с формула (I), които са дефинирани по-горе.
Най-предпочетените индивидуални съединения, които трябва да се включат във фармацевтичните състави са: (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина и солите им.
Представеното изобретение се отнася също така и до метод за получаване на съединение с формула:
7-IV в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, С1_4алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген CV4 алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, С^алкокси-С^алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген С1ч алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1Лалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген С1Ц алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино и С1Ч алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино и С1Ч алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3-7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген CV4 алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или CV4 алкил, заместен с халоген, ОН, СЬ4 алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH21 ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СГ4алкоксиСмалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
η е 0,1,2, 3 или 4, като споменатият метод включва етапите на:
(I) взаимодействие на съединение с формула:
7-II в която В е подходяща защитна група; R5 е С^алкил; X и η са както дефинираните по-горе, със съединение с формула:
О
в която Е е халоген и Q е както дефинирания по-горе, с първа база в подходящ разтворител;
(II) взаимодействие на продукта от етап (I) с втора база;
(III) взаимодействие на продукта от етап (II) с киселина.
Предпочетен метод е този, при който споменатата първа база е калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат.
Предпочетен метод е този, при който споменатата първа база е калиев карбонат.
Предпочетен метод е този, при който споменатата втора база е воден разтвор на натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев пентоксид (последван от вода), натриев метоксид (последван от вода) или калиев трет.бутоксид (последван от вода).
Предпочетен метод е този, при който споменатата втора база е натриев хидроксид.
Предпочетен метод е този, при който споменатата киселина е воден разтвор на солна, бромоводородна, сярна киселина и амониев хлорид.
Предпочетен метод е този, при който споменатата киселина е воден разтвор на солна киселина.
Предпочетен метод е този, при който споменатият разтворител е Ν,Νдиметилацетамид, Л/,А/-диметилформамид, метил етил кетон, ацетон или тетрахидрофуран.
Предпочетен метод е този, при който споменатият разтворител е Ν,Νдиметилацетамид.
Представеното изобретение дава също така метод за получаване на съединение с формула:
7-IV в която:
Q е подбран от следните заместители:
j (а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
i (а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, миг, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, С1.4алкокси-С1.4алкил, CV4 алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген С1Ц алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02i NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген CV4 алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или Ον4 алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, ΝΗ2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, CV4 алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, С1чалкоксиСмалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
η е 0,1,2, 3 или 4, като споменатият метод включва взаимодействие на съединение с формула:
7-VII в която: R5 е Ον6 алкил; Q, X и η са както дефинираните по-горе, с база в подходящ разтворител.
Предпочетен метод е този, при който споменатата база е натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев трет.пентоксид, натриев метоксид, натриев етоксид или калиев трет.бутоксид.
Предпочетен метод е този, при който споменатата база е натриев хидроксид.
Предпочетен метод е този, при който споменатият разтворител е водна смес на метанол, етанол, изопропилов алкохол или тетрахидрофуран. .
Предпочетен метод е този, при който споменатият разтворител е метанол, съдържащ вода.
Представеното изобретение дава също така метод за получаване на съединение с формула:
7-VII в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген CV4 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, С^алкокси-С^алкил, CV4 алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -COOH, -С(О)ОС1.4алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген С1ч алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С14 алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1.4алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген С14 алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, СЬ4 алкил или См алкил, заместен с халоген, OH, CV4 алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, СЬ4 алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH21 ди-(С1.4алкил)амино, Ομ4 алкиламино, CN, НО-(См)алкил, С1_4алкоксиСмалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-С1.4алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е алкил и η е 0,1,2, 3 или 4, като споменатият метод включва взаимодействие на съединение с формула:
в която В, Q, X, η и R5 са както дефинираните по-горе, с база в подходящ разтворител.
Предпочетеният метод е този, в който споменатата база е 1,8диазабицикло[5.4.0]ундецен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,1,3,3-тетраметилгванидин, натриев трет.пентоксид, натриев метоксид или калиев трет. бутоксид.
Предпочетеният метод е този, в който споменатата база е 1,8диазабицикло[5.4.0]ундецен или калиев трет. бутоксид.
Предпочетеният метод е този, в който споменатият разтворител е Л/,Л/-диметилацетамид, Λ/,/У-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидрофуран.
Предпочетеният метод е този, в който споменатият разтворител е N, /V-диметилацетамид.
Представеното изобретение дава също така метод за получаване на
в която В е подходяща защитна група;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, С^алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См. алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, ON, НО(Ον4) алкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС^алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1чалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген
См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген CV4 алкокси, CV4 алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и CV4 алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген CV4 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1_4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или См алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, С,.4 алкил, заместен с халоген См алкил, OH, С,.4 алкокси, заместен с халоген CV4 алкокси, 0,.4 алкилтио, N02, NH2, ди-(С1.4алкил)амино, С,.4 алкиламино, CN, НО-(См)алкил, С1.4алкоксиС14алкил, С,.4 алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-С1цалкил, С,.4 алкилсулфониламино и С3.7циклоапкил;
R5 е С,.6 алкил и η е 0,1,2, 3 или 4, като споменатият метод включва взаимодействие на съединение с формула:
7-V В 0 в която В, Q, X, η и R5 са както дефинираните по-горе, с база в подходящ разтворител.
Предпочетеният метод е този, в който споменатата база е калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат.
Предпочетеният метод е този, в който споменатата база е калиев карбонат.
Предпочетеният метод е този, в който споменатият разтворител е Л/,Л/-диметилацетамид, Л/,Л/-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидрофуран.
Предпочетеният метод е този, в който споменатият разтворител е N, ЛАдиметилацетамид.
Представеното изобретение дава също така метод за получаване на съединение с формула:
в която В е подходяща защитна група;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(С14алкил)амино, С14 алкиламино, CN, НО(Сф^алкил, С1.4алкокси-С1.4алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС1Лалкил, С14 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, С14 алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, С14 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С14алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген С14 алкокси,
C-j-4 алкилтио, NO2, NH2, диЦС^алкил^мино и С1лалкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген См алкил, OH, CV4 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, Миг, ди-(Смалкил)амино и С1.4алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3-7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или См алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, OH, CV4 алкокси, заместен с халоген С1ч алкокси, См алкилтио, NO2,
NH2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, 140-((^ _4)ал кил, СмалкоксиСмалкил, С1Ч алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3i ацетил, -СООН, -С(О)О-С^4алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е 0ν6 алкил и η е 0,1,2, 3 или 4, като споменатият метод включва взаимодействие на съединение с формула:
в която В, X, η и R5 са както дефинираните по-горе, със съединение с формула:
в която Е означава халоген, a Q е както дефинирания по-горе, с база в присъствието на разтворител.
Предпочетеният метод е този, в който споменатата база е калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат.
Предпочетеният метод е този, в който споменатата база е калиев карбонат.
Предпочетеният метод е този, в който споменатият разтворител е Λ/,/ν-диметилацетамид, /\/,/\/-диметилформамид, метил етил кетон, ацетон или тетрахидрофуран.
Предпочетеният метод е този, в който споменатият разтворител е /V, /V-диметилацетамид.
Представеното изобретение дава също така метод за получаване на съединение с формула:
(XII) в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген СГ4 алкокси, См апкилтио, NO2, Миг, ди-(С1_4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, С1.4апкокси-С1.4алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС14алкил, С14 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С14алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, 0,.4 алкилтио, N02, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С1Л алкокси, заместен с халоген С1Л алкокси, Ον4 алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино и С^алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
Ri е водород, Смалкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или С1ч алкил, заместен с халоген, OH, CV4 алкокси, NH2 или CN;
R5 е С^апкил;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген алкокси, С1ц алкилтио, NO2, NH2, ди-(С14алкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиСмалкил, CV4 алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, CV4 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
n е 0,1,2, 3 или 4, като споменатият метод включва обработка на съединение с формула (X):
в която Rb R5) X, Q и η са както дефинираните преди, а В е подходяща защитна група, в присъствието на подходяща база, за да се получи съединението с формула (XII).
Представеното съединение дава също така метод за получаване на съединение с формула:
(XII) в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, ΝΟ2ι Миг, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО(С^алкил, С^алкокси-С^алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
I (а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани отхалоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и Смалкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от 0, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от OH, CV4 алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R1 е водород, Смалкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или 0,.4 алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
R5 е 0ν6 алкил;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С1ч алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди-(Смалкил)амино, См апкиламино, CN, Н0-(0^)алкил, СмалкоксиС14алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7цикпоалкил и η е 0,1,2, 3 или 4, като споменатият метод включва взаимодействие на съединение с формула (IX):
в която R1f R5, X и η са както дефинираните по-горе, а В е подходяща защитна група, със съединение с формула (XI): 0
(XI) в която Е е халоген, a Q е дефиниран по-горе.
в присъствието на подходяща база при температура от -40°С до 200°С, за да се получи съединението с формула (XII).
Предпочетеният метод е този, при който реакцията се провежда при температура от 0°С до 100°С.
Предпочетеният метод е този, при който подходящата база е калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев карбонат, натриев трет.бутоксид, калиев трет.бутоксид, натриев хидирд, калиев хидрид или калиев флуорид.
Предпочетеният метод е този, при който реакцията се провежда първоначално в присъствието на база, в продължение на 2 минути до един ден, а след това към реакционната смес се прибавя друга база.
Предпочетеният метод е този, при който реакцията се провежда за време от 30 минути до 8 часа.
Предпочетеният метод е този, при който подходящата защитна група е метоксикарбонил, етоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фенилсулфонил, р-толуенсулфонил, метансулфонил или трифлуорометансулфонил.
Предпочетеният метод е този, при който подходящата защитна група е фенилсулфонил, р-толуенсулфонил, метансулфонил или трифлуорометансулфонил.
Предпочетеният метод е този, при който първата база е подбрана от натриев трет.бутоксид, калиев трет.бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидрид, калиев хидрид, калиев флуорид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен,
1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, пиридин, пиролидин, триетиламин, диизопропиламин, диизопропилетиламин и диетилизопропиламин, а втората база е подбрана от: натриев трет.бутоксид, калиев трет.бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидрид, калиев хидрид, калиев флуорид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, пиридин, пиро- лидин, триетиламин, диизопропиламин, диизопропилетиламин и диетилизопропиламин.
Предпочетеният метод е този, при който първата база е подбрана от калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидрид и калиев флуорид, а втората база е подбрана от 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, цезиев карбонат, пиролидин, диизопропиламин, триетиламин, диетилизопропиламин и диизопропилетиламин.
Предпочетеният метод е този, при който първата база е калиев карбонат, цезиев карбонат или калиев флуорид, а втората база е 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, калиев трет.бутоксид или цезиев карбонат.
Предпочетеният метод е този, при който комбинацията от първа и втора база (първа база/втора база) е подбрана от калиев карбонат/1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, калиев карбонат/цезиев карбонат, цезиев карбонат/калиев трет.бутоксид, цезиев карбонат/1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, калиев флуорид/1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и калиев флуорид/цезиев карбонат.
Предпочетеният метод е този, при който комбинацията от първа и втора база (първа база/втора база) е подбрана от калиев карбонат/1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, калиев карбонат/цезиев карбонат, цезиев карбонат/калиев трет.бутоксид.
Представеното изобретение дава метод за получаване на
в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С,_4 алкокси, заместен с халоген CV4 алкокси, См алкилтио, NO2j NH2i ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, С1.4алкокси-С1.4апкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС1.4алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген СЬ4 алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
Ri е водород, Смалкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или См алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиС1.4алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С^О-С^алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил и η е 0,1,2, 3 или 4, като методът включва обработка на съединение с формула (X):
(X) в която Rn R5, X, Q и η са както дефинираните по-горе, с подходяща база при условия на хидролиза, за да се получи съединението с формула (VIII):
в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген CV4 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2ι ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС14алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и Смалкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, Ον4 алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
Ri е водород, Смалкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, С1Л алкокси, См алкил или См алкил, заместен с халоген, ОН, алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С1ц алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиС1.4алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил,
-СООН, -СЦСЦО-С^алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил и η е 0,1,2, 3 или 4, като методът включва хидролиза на съединение с формула (XII):
(XII) в която R5 е С^алкил, a Rb X, Q и η са както дефинираните по-горе.
Общи методи на синтез
Съединение с обща формула (I) може да се получи съгласно всеки метод на синтез, приложим към подобни по структура съединения, който е известен на специалистите. Дадените по-долу представителни примери са описани само като илюстративни и по никакъв начин не ограничават обсега на изобретението. Ако не е посочено специално, Q, X, Z, Rj и η имат дадените по-горе значения.
(I)
Схема 1:
В едно от изпълненията, съединение с формула (IV) може да се получи съгласно последователността от реакции, дадена в Схема 1. (Съединението (VI) отговаря на съединение с формула (I), в която Ri е Н, a Z еОН).
(Hl)
C(R4)H(CO2R5)2 Et3B/O2 или CH2(CO2R5)2 Ce(IV)
(VI) (V) [R4 = H или xano] [R5 = С16апкил]
Схема 1:
Накратко, съединение с формула (III) се подлага на окислително хомолитично малонилиране (като водещи литературни справки вижте: J. М. Muchowski et al.; Can. J. Chem., 70, 1838, 1992 E. Baciocchi et al.; J. Org. Chem., 58, 7610, 1993). В един от примерите, съединение с формула (III) взаимодействува с подходящ малонилов радикал, получен от съединение с формула C(R4)H(CO2R5)2, в която R4 е водород или халоген, за предпочитане хлоро, a R5 е С^алкил и манган(П1)-съдържащ агент, за предпочитане манганов(Ш) триацетат. Манган(Ш)-съдържащият агент обикновено се използва в стехиометрични количества, но може да бъде превърнат в катализатор, чрез използване на подходящ реоксидиращ агент, като натриев персулфат, обикновено в присъствието на съкатализатор, какьвто е сребърна(1) сол, напр. сребърен нитрат.Предпочетен разтворител за реакцията е оцетна киселина; но могат да се използват оцетна киселинаацетанхидрид или други протонни разтворители като пропионова киселина. За предпочитане е реакцията да се проведе в присъствието на натриев или калиев ацетат, но може да се проведе и само в разтворителя. Обикновено, реакционните температури са в границите от стайна температура (напр. 25°С) до температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник, за предпочитане от 60 до 100°С, но ако е необходимо, могат да се използват по-ниски и по-високи температури. Времето за протичане на реакцията по принцип варира от един час до един ден, за предпочитане от 4 до 16 часа, но, ако е необходимо могат да се използват по-дълги или по-кратки реакционни времена. В конкретния пример, обикновено се получават аацетокси съединения с формула (IV) като основен продукт. Съединенията с формула (IV) могат да бъдат превърнати лесно в съединения с формула (V) чрез редукция с подходящ редуциращ агент, напр. триалкилсилан, натриев (диметиламино)нафталенид, литий в течен амоняк, натриев нафталенид, за предпочитане е триетилсилан в подходящ протонен разтворител, а именно, трифлуорооцетна киселина. Съответно, реакцията може да се проведе в инертен спрямо реакцията съразтворител, като дихлорометан или 1,2дихлороетан. Обикновено, реакционните температури са в границите от стайна температура до температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник, за предпочитане, от 15 до 100°С, но ако е необходимо, могат да се използват по-ниски или по-високи температури. По принцип, реакционните времена са от няколко минути до един ден, за предпочитане от 20 минути до 5 часа, но, ако е необходимо, могат да се използват пократки или по-дълги времена за протичане на реакцията. Респективно, съединението с формула (V) може да се получи директно от съединение с формула (III) от малонилов радикал, получен от (I) подходящ монохапоген95 малонат, за предпочитане бромомалонат, медиирано от окисление на въздуха на триалкилборан, напр. триетилборан (вижте В. Giese; Radicals in organic syntesis: formation of carbon-carbon bonds. Pergamon Press, Oxford, pp. 86-89,1986 and P. G. Allies and P.B. Brindley; J. Chem. Soc. (B), 1126,1960) или (II) от малонов естер, в присъствието на цериева(1У) сол, като цериево(1У)амониев нитрат (вижте напр. Е. Baciocchi et al.; Tetrahedron Lett., 2763,1986). Съединението c формула (V) може да бъде превърнато лесно в съединение с формула (VI) чрез подлагането му на стандартно осапунване/ декарбоксилиране.
Схема 2:
Съответно, както е показано на схема 2, съединение с формула (VIII) (съединение (I), в което Z е OH, a R! е С^алкил), може да бъде получено по аналогичен начин на този за съединението с формула (VI), като се използват условията на провеждане на реакция, описани по-горе, от подходящ моноалкилмалонат, в който Rt е Смалкил, W е водород или халоген, за предпочитане бром, R5 е Смалкил, като се излезе от съединение с формула (III).
[R1 не е водород] [W = Н или хало] [R5 = Смалкил]
На схема 2, напр. окислителят е агент, съдържащ манган(Ш), като манганов(1П)триацетат или съдържащ церий(1\/) агент, като амониевоцериев(1\/) нитрат и цериев(1У) сулфат.
Схема 3:
В друго изпълнение, съединението с формула(\/111) се получава лесно от съответния естер на 2-аминоканелената киселина (IX), в който В е подходяща защитна група, напр. метоксикарбонил, етоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил, фенилсулфонил, ртолуенсулфонил, метансулфонил, трифлуорометансулфонил (за предпочитане фенилсулфонил, р-толуенсулфонил, метансулфонил или трифлуорометансулфонил).
[R = С. „алкил] [В=подходяща защитна група] [Е = халоген]
1 Ь
Схема 3
На схема 3, изходният естер на 2-аминоканелената киселина (IX) реагира със съединение с формула (XI), в която Q е както дефинирания погоре, а Е е халоген, за предпочитане йодо, бромо или хлоро, в присъствието на подходяща база. Подходящи бази, например са алкоксид, карбонат, флуорид или хидрид на алкален или алкалоземен метал, като натриев трет.бутоксид, калиев трет.бугоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидрид, калиев флуорид или калиев хидрид. Предпочетените инертни разтворители включват, но без да се ограничават до тях, ацетон, метил етил кетон, ацетонитрил, Л/,Л/-диметилформамид (ДМФ), Λ/,/ν-диметилацетамид (ДМА), диметилсулфоксид. (ДМСО) диоксан или тетрахидрофуран (ТХф). За предпочитане е реакционните температури да бъдат в границите от от -40°С до температурата на кипене на разтворителя (напр. 200°С), обикновено, в границите от 0°С до 100°С, но ако е необходимо, може да се работи при по-ниски или при по-високи температури. Времето за протичане на реакцията обикновено е от 2 минути до един ден, за предпочитане от 30 минути до 8 часа, но ако е необходимо, могат да се използват по-кратки и по-дълги реакционни времена. Когато реакцията се провежда при стайна температура (напр. 25°С), може да се изолира междинния индолин (X). Протичането на реакцията при по-високи температури (напр. от 40°С до 100°С), може да доведе до образуването на индол (XII). Обикновено междинния индолин (X) не се изолира, но или (I) се хидролизира със съпътствуващо образуване на индоловия пръстен, директно до съединение с формула (VIII) при ивестни за специалиста стандратни условия, или (II) се превръща в съединение с формула (XII) с използване на подходяща база, напр. карбонат на алкален или алкалоземен метал, като натриев карбонат, калиев карбонат или цезиев карбонат или с органична база като 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октан, (DABCO), пиридин, пиролидин, триетиламин, диизопропиламин, диизопропилетиламин, диетилизопропиламин, база на Хъниг, калиев трет.бутоксид, натриев трет.бутоксид или подобни или подходящ окислител, като цериево(1У)амониев нитрат (CAN), манганов(1\/) оксид, манганов(Ш) триацетат, меден(П) ацетат/въздух, хлоранил, 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4бензохинон (DDQ), /V-метилморфолин-ЛАоксид или подобни (вижте напр. Н.Dumoulin et al.; J. Heterocycl. Chem., 32, 1703, 1995; H. Rapoport et al.; Tetrahedron Lett., 5053, 1991; P.Martin et al., Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994; Y. Kikugawa et al.; J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1, 7, 1401, 1984; A. Goti et al.; Tetrahedron Lett., 6567, 1996: L. S. Liebeskind et al.; J. Org. Chem., 61 2594, 1996). Предпочетените инертни спрямо реакцията разтворители включват, но без да се ограничават до тях, следните: ацетон, метилетилкетон, ацетонитрил, диоксан или тетрахидрофуран (ТХФ). Температурите, при които се провежда реакцията са, за предпочитане, в границите от 0°С до температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник, обикновено, в границите от 15 до 60°С, но ако е необходимо, могат да се използват по-ниски или по-високи температури. Времето за протичане на реакцията е, по принцип, от няколко минути до един ден, за предпочитане, от 30 мин до 8 часа, но ако е необходимо може да се удължи или да се съкрати. Съединението с формула (XII) може лесно да се хидролизира до съединението с формула (VIII) при стандартни условия.
Схема 4:
В друго изпълнение, съединението с формула (VIII), в която Q, X, R! и η са както дефинираните по-горе, може да се получи, както е показано на Схема 4.
[R = C. алкил] [Е = халоген]
Например, обработката на съединение с формула (XIII), в която R1( R5, X и η са както дефинираните по-горе, с триалкилкалаен хидрид, напр. трибутилкалаен хидрид, обикновено в присъствието на иницииращ радикал, като 2,2’-азабис-изобутиронитрил (ΑΙΒΝ), дава междинното съединенние 2-станилиндол (XIV), чрез вътрешномолекулно радикалово циклизиране, както е описано в J. Am. Chem. Soc., 116, 3127, (1994); Т. Fukuyama et al. Междинното съединение (XIV), получено „на място,,, след това се обработва с ацилхалид, в който Q и Е са както дефинираните погоре, в присъствието на подходящ платинов катализатор, съгласно метода на Stille (вижте напр. J. К. Stille et al., J. Am. Chem. Soc., 109, 813, 5478, (1987) и в J. Am. Chem. Soc., 106, 4833, (1984), за да даде индола (XII), които може да се хидролизира до съединение с формула (VIII), чрез познати методи.
100
Примерите за паладиеви катализатор включват: тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), дихлоро-бис (трифенилфосфин)паладий (II), бис(дибензилиденацетон)паладий(0), бензил(хлоро)бис(трифенилфосфин)паладий(Н), бис (ацетон итрил)дихлоропаладий (II).
Схема 5:
В друго изпълнение, съединение с формула (VIII), в която Q, X, R, и η са както дефинираните по-горе, може да се получи, както е показано на Схема 5.
Н Н
Н (XVI)
Схема 5
Например, обработката на съединение с формула (XV), в която Rb X и η са както дефинираните по-горе, със съединение с формула Q-C(O)-A дава съединение с формула (VIII) или съединение с формула (XVI) (вижте напр. U. Pindur et al., Liebigs Ann. Chem., 601 (1991) и C. J. Moody et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3249 (1988)), които могат да бъдат хидролизирани до съединение с формула (VIII) по известен от практиката начин (вижте напр. Е.В. Fray et al., Tetrahedron, 49, 439 (1993) и U. Pindur et al., J. Heteocyci.
101
Chem., 29, 145, (1992)). В съединението с формула A-C(O)-Q, А се дефинира така, че съединението A-C(O)-Q да бъде напр. ацилхалид, карбоксилна киселина, анхидрид на карбоксилна киселина, смесен карбоксил-сулфонов анхидрид или др. под. Реакцията може да се извърши в присъствие или отсъствие на катализатор, за предпочитане е с катализатор като борен трифлуорид/диетилов етер, калаен(IV) хлорид, алуминиев хлорид, ферихлорид, цинков хлорид, йод, желязо и др. Предпочетените инертни разтворители включват, но без това да е ограничение, следните: диетилов етер дихлорометан,1,2-дихлороетан, сяровъглерод, нитробензен или нитрометан. Реакционните температури е за предпочитане да бъдат в границите от -78°С до 210°С, обикновено в границите от -10°С до температура на кипене на разтворителя под обратен хладник, но ако е необходимо, могат да се използват по-ниски или по-високи температури. Времето за протичане на реакцията е, по принцип, от няколко минути до един ден, за предпочитане от 30 минути до 8 часа, обаче, ако е необходимо времената могат да се удължат или съкратят.
Схема 6:
Производните съединения на оцетната киселина с формули (VI) и (VIII), описани в разгледаните по-горе схеми, могат да бъдат превърнати лесно в съответния амид, т.е. съединенията с формули (XVII) и (XVIII) или в естер с форула (XII), съгласно всеки традиционен метод, известен на специалистите.
102 (X)n-
Η (XVII)
(VIII)
(XII) [R5 = С16алкил]
Схема 6
Както е показано на Схема 6, съединенията с формули (XVII) и (XVIII) могат да бъдат получени лесно чрез обработка на съответните оцетнокисели съединения с формули (VI) и (VIII) с подходящ амин, като R21 R3) Y и r са както описаните по-горе, в присъствието на подходящ свързващ агент, напр. 1-(диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (WSC), Λ/,Λ/’-дициклохексилкарбодиимидазол (DCC), карбонилдиимидазол, диетилфосфорцианидат (DEPC) и др. Предпочетените инертни спрямо реакцията разтворители включват, но без да се ограничават до тях, следните: ацетон, ацето
103 нитрил, дихлорометан, 1,2-дихлороетан, Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), Ν,Νдиметилацетамид (ДМА), диметилсулфоксид (ДМСО), диоксан, титрахидрофуран или пиридин. За предпочитане е температурата на провеждане на реакцията да бъде в границите -40°С до 150°С, обикновено, в границите от 15°С до температура на кипене на разтворителя под обратен хладник, но ако е необходимо, може да се работи при по-ниски или по-високи температури. Времето за протичане на реакцията е, по принцип, от няколко минути до един ден, за предпочитане от 30 минути до 8 часа, но ако е необходимо, то може да се удължи или съкрати. Съединенията с формули (VI) и (VIII) могат да бъдат също така лесно превърнати в съответния естер по познати методи.
(в които В е подходяща защитна група R5 е Смалкил, Е е халоген, Q, X и η са както дефинираните по-горе).
На Схема 7, изходния материал с формула 7-Ι може да се получи съгласно известни на специалистите методи, включително един или повече
104 от методите за синтез, описани в R.W. Carling, P.D. Leeson, K.Moor, J.D. Smith, C.R. Moyes, J, Med, Chem.. 1993, pp. 3397 - 3408.
Съединението c формула 7-II се получава от съединението с формула 7-I чрез обработка с база и електрофилно съединение, в подходящ разтворител. Подходящите бази включват: триетиламин, диизопропилетиламин или пиридин, евентуално заместени с 1 до 3 (СрС^ал килови групи, за предпочитане е пиридин. Подходящите електрофилни съединения включват метансулфонилхлорид или анхидрид или фенилсулфонилхлорид, в който фениловата част на споменатия фенилсулфонил евентуално включва 1 или 2 заместителя, подбрани от халоген, нитро и (Ст-С^алкил. Подходящите разтворители включват дихлорометан, дихлороетан, метилов трет.бутилетер, диизопропилов етер или толуен, за предпочитане дихлорометан. Температурата на гореспоменатата реакция може да бъде в границите от около 0°С до около 50°С, за предпочитане е стайна температура (20-25°С) за време от 1 до 30 часа, за предпочитане -18 часа.
Съединението с формула 7-IV се получава от съединение с формула 7II чрез обработка с първа база и алкилиращ агент с формула 7-III в присъствието на разтворител, последвана от реакция с втора база и взаимодействие с киселина. Подходящи представители на първата база включват: калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат, за предпочитане е калиев карбонат. Подходящите разтворители включват Λ/,/У-диметилацетамид, Λ/,/ν-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидрофуран, за предпочитане е Λ/,/М-диметилацетамид. Гореспоменатата реакция се провежда при температура в границите от около 0°С до около 100°С, за предпочитане при стайна температура (20-25°С), за време от около 10 минути до 5 часа, типичното е 15 минути. Подходящи представители за втора база включват: воден разтвор на база като натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев
105 трет.пентоксид (последван от вода), натриев метоксид (последван от вода) или калиев трет.бугоксид (последван от вода), за предпочитане е натриев хидроксид. Реакцията със втората база се провежда при температура в границите от около 20°С до около 120°С, за предпочитане е при 100°С, за време от около 1 час до 24 часа, но типичното време е 8 часа. Подходящите киселини включват воден разтвор на солна, бромоводородна, сярна киселина или амониев хлорид, за предпочитане е солната киселина. Реакцията с киселината се провежда при температура при температура в границите от около 0°С до около 50°С, за предпочитане от около 20°С до около 25°С, за време от около 0.5 час до около 6 часа, типичното време е около 1 час.
Съответно, превръщането на съединението с формула 7-II в съединение с формула7-1У може да се извърши на етапи. Съединението с формула 7-V може да се получи от съединение с формула .7-11 чрез обработка с база и алкилиращ агент с формула 7-111 в присъствието на разтворител, Подходящи бази са калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат, за предпочитане е калиев карбонат. Подходящите разтворители включват Д/,А/-диметилацетамид, Л/,Л/-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидрофуран, за предпочитане е А/,Л/-диметилацетамид. Гореспоменатата реакция се провежда при температура в границите от около 0°С до около 50°С, за предпочитане е при стайна температура (20-25°С), за време от около 10 до 40 минути, типичното време е 30 минути.
Съединението с формула 7-VI се получава от съединение с формула 7V чрез взаимодействие с база в присъствието на разтворител. Подходящи бази са калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат, за предпочитане е калиев карбонат. Подходящите разтворители включват Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидро
106 фуран, за предпочитане е Ν,Ν-диметилацетамид. Гореспоменатата реакция може да се проведе при температура в границите от около 0°С до около 50°С, за предпочитане е при стайна температура (20-25°С), за време от около 1 до 6 часа, за предпочитане - 4 часа.
Съединението с формула 7-VII се получава от съединение с формула 7-VI чрез взаимодействие с база в подходящ на разтворител. Подходящите бази включват 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,1,3,3-тетраметилгванидин, натриев трет.пентоксид, натриев метоксид или калиев трет-бутоксид, за предпочитане са 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, метоксид или капиен трет.бутоксид. Подходящите разтворители включват Л/,ЛАдиметилацетамид, Λ/,/ν-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидро-фуран, за предпочитане е Ν,Νдиметилацетамид. Гореспоменатата реакция може да се проведе при температура в границите от около 0°С до около 100°С, за предпочитане е при стайна температура (20-25°С), за време от около 30 минути до 5 часа, за предпочитане -1 час.
Съединението с формула 7-IV се получава от съединение с формула 7VII чрез взаимодействие с база в присъствието на разтворител. Подходящите бази включват натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев трет.пентоксид, натриев метоксид, натриев етоксид, или калиев трет.бутоксид, за предпочитане е натриев хидроксид. Подходящите разтворители включват водна смес от метанол, етанол, изопропилалкохол или тетрахидрофуран. Гореспоменатата реакция може да се проведе при температура в границите от около 0°С до 100°С, за предпочитане е при стайна температура (20-25°С), за време от около 12 до 48 часа, за предпочитане - 24 часа, за да се получи карбоксилатната сол на съединението с формула 7-IV, която след това може да се обработи с киселина, за да даде съединението с формула 7-IV.
107
Съединението с формула 7-VI притежава асиметрични атоми и следователно, съществува в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Диастереомерните смеси могат дабъдат разделени на отделните диастереомери на базата на техните физични и химични разлики, чрез методи, известни на специалистите, напр. чрез хроматография или фракционна кристализация. Използването на такива изомери, включително на диастереомерните смеси и на чисти енантиомери, се приема като част от представеното изобретение.
Изходните материали в дадените по-горе общи методи на синтез, могат да бъдат получени по традиционните методи на синтез, известни на специалистите. Получаването на такива изходни материали е описано в придружаващите, неограничаващи примери, които са представени само за илюстриране на изобретение. Във връзка с това, необходимите изходни материали могат да бъдат получени по аналогични методи или чрез модифициране на тези описани по-нататък.
Продуктите, които са посочени в дадените по-горе общи схеми на синтез и се илюстрирани в експерименталните примери по-долу, могат да се изолират чрез стандартни методи, а пречистването им може да се извърши по познатите от практиката техники като дестилация, кристализация или хроматография.
Някои от описаните съединения съдържат един или повече асиметрични центрове и могат да съществуват в различни стереоизомерни форми. Представеното изобретение обхваща всички такива възможни стереоизомери, както и техните рацемични и разделени, енантиомерно чисти форми и фармацевтично приемливите им соли.
Някои съединения от представеното изобретение са способни да образуват присъединителни соли с неорганични или органични киселини, фармацевтично приемливите киселинни соли на съединенията с формула (I) са тези, които образуват нетоксични присъединителни соли, например,
108 но без да се ограничават до солите: хидрохлорид, хидробромид, сулфат или хидрогенсулфат, ацетат, бензоат, безилат, цитрат, фумарат, глюкуронат, хипурат, лактат, тартарат, захарат, сукцинат, малеат, метансулфонат, р-толуенсулфонат, фосфат и памоат (т.е. 4,4’-метилен-бис-(2хидрокси-2-нафтоат)).
Някои съединения от представеното изобретение са в състояние да образуват фармацевтично приемливи нетоксични катиони. фармацевтично приемливите нетоксични катоиони на съединенията с формула (I) мога да се получат чрез традиционните техники, напр. чрез осъществяване на контакт на споменатото съединение със стехиометрично количество от съответния хидроксид или алкоксид на алкален или алкалоземен метал (наприй, калий, калций и магнезий) във вода или в подходящ органичен разтворител, като етанол, изопропанол, тяхна смес или др.
В обсега на изобретението са включени също така биопрекурсори (наречени също пролекарства) на съединенията с формула (I). Биопрекурсор на съединение с формула (I) е негово химично производно, което се превръща лесно обратно в изходното съединение с формула (I) в биологичните системи. По-точно, биопрекурсорът на съединение с формула (I) се превръща обратно в съединение с формула (I), след като биопрекурсорът е прил приет и абсорбиран от млекопитаещото, напр. от човека. Когато съе!и^нията с формула (I) на това изобретение могат да образуват солвати, напр. хидрати, тези солвати са включени също така в обсега на действие на изобретението.
Пример за пролекарство на съединението с формула (I) е съединение с формула (I), в което първо място на индоловия пръстен е заместено с група, подбрана от: хидроксиметил, -С(О)-С1чалкил, -C(O)-(NH2)CH-(CM алкил), -С(О)-фенил, -СН2МНС(О)-арил, -СН2-С1.4алкил-О-С(О)-С1.4алкил, -См алкилпиридил, -C(O)CH2NR2 и -СН2М(С1.4алкил)2.
109
Друг пример за пролекарство на съединението с формула (I) е съединение с формула (I), в което карбоксилната група е заместена с група, подбрана от: См алкил, -СН2-С1.4алкил-О-С(О)-С1.4алкил, -CH^C^ алкил-О-С(О)-М(С1.4алкил)2, -СН2С(О)-М(Смалкил)2, -СН2-Смалкил-О-С(О)-ОС1лалкил, -СН2СО2Н.
Съединенията с формула (I) на представеното изобретение могат да бъдат приемани от млекопитаещите орално, парентерално или местно. По принцип, най-желателно е тези съединения да се приемат от хората в количества, в границите от 0.01 до 100 мг за кг телесно тегло дневно, въпреки че непременно ще се наложат вариации, в зависимост от теглото, пола и състоянието на лекувания обект, състоянието на заболяването, което се лекува и избрания специфичен начин на приемане на лекарството. Но, най-желаното използвано количество при хората за лечение на гореспоменатите заболявания е от 0.01 мг до 100 мг за кг телесно тегло дневно, взети наведнъж или разпределени в дози.
Съединенията на представеното изобретение могат да се приемат отделно или в комбинация със фармацевтично приемливи носители или разредители по някои от посочените по-горе начини и това приемане може да стане в една или няколко дози. По-специално, новите терапевтични агенти на изобретението могат да бъдат приемани в твърде разнообразни дозирани форми, т.е. те могат да се комбинират с различни фармацевтично • приемливи инертни носители под формата на таблетки, капсули, лингвети, хапчета, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, пасти, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспензии, разтвори за ί инжектиране, еликсири, сиропи и др. Тези носители включват твърди разредители или пълнители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители и др. Освен това, оралните фармацевтични състави могат да бъдат подсладени и/или ароматизирани по подходящ начин. По принцип, терапевтично ефективните съединения на това
110 изобретение са представени в тези дозирани форми с концентрации в границите от 5% до 70% тегл., за предпочитане от 10% до 50% тегл.
За орално приемане, таблетките съдържат различни ексципиенти като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалиев фосфат и глицин, които могат да бъдат използвани наред с различни дезинтегратори като нишесте, за предпочитане нишесте от царевица, картофи или тапиока, алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно с гранулиращи свързващи агенти като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. В допълнение, често много полезни за талблетиращия процес са мазилни вещества като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърдите състави от подобен тип могат да се използват също така за запълване на желатинови капсули; предпочетените материали в тази връзка включват също така лактоза или млечна захар, както и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато водните суспензии или еликсири са предназначени за орално приемане, активната съставка може да се комбинира с различни подсладители или ароматизиращи агенти, оцветители или багрила и, ако е желателно, емулгатори или суспендиращи агенти, заедно с такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни комбинации от тях.
За парентерално приемане, могат да се приемат разтвори на съединението на представеното изобретение в сусамово, фъстъчено масло или във воден разтвор на пропиленгликол. Ако е необходимо, водните разтвори трябва да бъдат подходящо буферирани (за предпочитане рН>8) и водният разтвор да се направи изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за венозни инжекции. Маслените разтвори са подходящи за ставни (интракуларни), интрамускулни и подкожни инжекции. Приготвянето на всички тези разтвори при стерилни условия се извършва лесно посредством добре известни на специалистите стандартни фармацевтични техники. В допълнение, също така е възможно местното приложение на
111 съединенията от представеното изобретение, когато се обработват възпалителни процеси на кожата и, за предпочитане е, това да се извършва чрез кремове, желета, гелове, пасти, мазила и др., съгласно стандартната фармацевтична практика.
Съединенията с формула (I) могат да бъдат приемани под формата на супозитории за ректално или вагинално приложение на активната съставка. Тези състави могат да се получат чрез смесване на активната съставка с подходящ недразнещ ексципиент, който е твърд при стайна температура (напр., 10°С до 32°С), но течен при ректалната температура, който ще се стопи в ректума или вагината, за да освободи активната съставка. Такива материали са полиетиленгликолите, кокосовото масло, съставките за супозитории и смола.
За букално приемане, съставът може да бъде под формата на таблетки или лингвети, приготвени по подходящ начин.
Комбинация с други лекарства:
Съединенията с формула (I) са полезни, но не се ограничават до лечението на възпаления при пациента, а са полезни също така и за лечение на други, свързани с възпаленията нарушения, като аналгезия при болка и главоболие или като антипиретик при температура. Например, комбинациите на изобретението ще бъдат полезни при лечението на артрит, включително, но без ограничение на ревматоиден артрит, спондилоартопатии, подагра, остеоартрит, системичен лупус еритематозуз и ювенилен артрит. Тези комбинации на изобретението ще бъдат полезни при лечението на астма, бронхит, менструални спазми, тендинит, бурсит и състояния, свързани с кожата като псориазис, екзема, изгаряния и дерматит. Комбинациите на изобретението ще бъдат полезни също така при лечението на стомашночревни заболявания, като възпаление на дебелото черво, болест на Кроон, гастрит, синдром на дразнене на дебелото черво и улцерозен колит и профилактика на рак на дебелото
112 черво. Съставите на изобретението ще бъдат полезни при лечение на възпаление при такива заболявания, като заболявания на кръвоносната система, мигрена, нодозен периартерит, тироидит, апластна анемия, болест на Ходжкин, склеродома, ревматична треска, диабет тип I, миастения гравис, множествена склероза, саркоидоза, нефротичен синдром, синдром на Бецет, полимиоза, гингивит, свръхчувствителност, конюнктивит, отичане след нараняване, исхемична болест на миокарда и др. Комбинациите ще бъдат също така полезни при лечението на някои болести на централната нервна система, като болест на Алцхаймер и деменция. Комбинациите на изобретението са полезни противовъзпалителни агенти, напр. за лечение на артрит, като допълнително предимство е, че проявяват по-малко вредни странични ефекти. Тези състави могат да се използват също така за лечение на алергичен ринит, респираторен дистрес синдром, синдром на ендотоксинов шок, атеросклероза и увреждания на централната нервна система в резултат на удар, исхемия и травми.
Съединенията с формула (I) ще бъдат полезни като пълни или частични заместители на традиционните НСПВЛ в състави, в които те са застъпени заедно с други агенти или съставки. Това означава, че изобретението включва фармацевтични състави за лечение на болести медиирани от СОХ-2, както дефинираните по-горе, включващи нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) и една или повече съставки, представляващи друг болкоуспокоител, като ацетаминофен или фенацетин; възбуждащо средство, напр. кофеин, Н2-антагонист, алуминиев или магнезиев хидроксид, симетикон, деконгестив, включващ фенилефрин, фенилпроаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, ефинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилхекседрин или леводезоксифедрин; средство против кашлица, включително кодеин, хидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан;
113 простагландин, включващ мизопростол, енпростил, риопростил, орнопротол или розапростол; диуретик; седативен или неседативен антихистамин, противоракови агенти като ангиостатин и ендостатин, антиалцхаймерови средства като депезил (Doepezil) и такрин (Tacrine) хидрохлорид; и TNF алфа-инхибитори, като етанерцерт (Etanercept).
Тези инхибитори на циклооксигеназата могат да бъдат използвани и в комбинация с инхибиторите на азотния окис, описани в WO 96/28145.
Изобретението включва също така фармацевтични състави за лечение на медиирани от СОХ-2 болести, както дефинираните по-горе, включващи нетоксично терапевтично ефективно количество от съединението с формула (I) и един или повече противоязвени агента и/или простагландини, които са описани в WO 97/11701.
Полезните за тази цел простагландини включват мизопростол, ± метилов 11 а,16-дихидрокси-16-метил-9-оксопрост-1 ЗЕ-ен-1 -оат; енизопрост и метил-7-[2В-[6-(1 -циклопентен-1 -ил)-4-хидрокси-4-метил-1 Е,5Е-хексадиенил]-За-хидрокси-5-оксо-1 R.1 а-циклопентил]-4г-хептеноат.
Простагландините, обхванати в представеното изобретение, включват също така арбапростил, енпростил, риопростол, ноклопрост, мексипростил, орнопростол, димоксапрост, типростадин и розапростол.
Представените съединения могат да бъдат използвани също така и в съпътствуващи терапии, частични или пълни, вместо други традиционни противовъзпалителни агенти, напр. заедно със стероиди, инхибитори на 5липоксигеназа, антагонисти на 1_ТВ4 и инхибитори на LTA4 хидролаза.
Пример на LTB4 е описан в WO 97/29774. Подходящите 1_ТВ4 инхибитори включват, между другите, ебселен, Вау-х-1005 на Bayer, съединението CGS-25019C на Ciba Geigy, съединението ЕТН-615 на Leo Denmark, съединението LY-29311 на Lilly, съединението ONO-4057 на Опо, съединението ТМК-688 на Terumo, съединенията LY-213024, 264086, 292728 на Lilly, съединението ONO-LB 457 на Опо, съединението SC-S3228 на
114
Searle, калцитрол, съединенията LY-210073, LY-223982, LY-233469 LY-255283 на Lilly, съединението ONO-LB 488 на Ono, съединенията SC-41930, SC-50605 и SC-51146 на Searle и съединението SKF-104493 на SK & F. За предпочитане е, инхибиторите на LTB4 да са подбрани от: ебселен, Вау-х-1005 на Bayer, съединението CGS-25019C на Ciba Geigy, съединението ЕТН-615 на Leo Denmark, съединението LY-29311 на Lilly, съединението ONO-4057 на Опо, съединението ТМК-688 на Terumo.
Примери за инхибитори на 5-LO са описани в WO 97/29776. Подходящи 5-LO инхибитори включват, между дрегите, масопрокол, тенидап, цилевтон, пранлукаст, тепоксалин, рилопирокс, флезеластин хидрохлорид, еназадрем фосфат и бунапроласт.
Пример за инхибитори на LTA4 хидролаза е описан в WO 97/29774. Подходящите инхибитори на LTA4 хидролаза включват, между другите, Rorer RP-64966 на Rhone Poulenc.
Приемането на съединенията на представеното изобретение може да бъде с профилактична или терапевтична цел. Използваните методи и състави, могат да бъдат използвани поотделно или в комбинация с други терапии, известни на специалистите при профилактиката или лечението на ангиогенеза. Съответно, описаните методи и състави могат да се използват в комбинирана терапия. Като пример, инхибитора на циклооксигеназа-2 може да се приема самостоятелно или в комбинация с други антинеоплазмени агенти или с други инхибиращи растежа агенти, или с други лекарства или храни.
Съществува голям брой антинеоплазмени агенти, които се намират в търговската мрежа, в клинични изпитания и в предклинична разработка, които могат да бъдат подбрани за лечение на ангиогенеза чрез комбинирана лекарствена химиотерапия. Тези антинеоплазмени агенти попадат в няколко основни категории, а именно, агенти от антибиотичен тип, алкилиращи, антиметаболитни, хормонални, имунологични, от интер115 феронов тип и смесени агенти. Съответно, могат да се използват и други антинеоплазмени агенти, като инхибитори на металоматриксната протеаза (ММР), като ММР-13; инхибитори, включващи батиастат, маримастат, AG3340 на Agouron Pharmaceuticals и RO-32-3555 на Roche или алфа и бета инхибитори.
Първата категория антинеоплазмени агенти, които могат да се използват в комбинация със селективен инхибитор на циклооксигеназа-2 се състои от антиметаболитен тип антинеоплазмени агенти. Подходящи антиметаболитни антинеоплазмени агенти могат да бъдат избрани от групата, съставена от 5-Рифибриноген, акантифолева киселина, аминотиадиазол, бреквинар натрий, кармофур, CGP-30694 на Ciba-Geigy, циклопентилцитозин, цитабаринов фосфатстеарат, цитабаринови конюгати, DATHF на Lilly, DDFC на Merrl Dow, дезагванидин, дидеоксицитидин, дидеоксигванозин, дидокс, DMDC на Yoshitomi, доксифлуридин, EHNA на Wellcome, ЕХ0.15 на Merck & Co., фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5-флуороурацил, 1М-(2’фуранидил)-5-флуороурацил, FO-152 на Daiichi Seiyaku, изопропилпиролизин, LY-188011 на Lilly, LY-264618 на Lilly, метобензаприм, метотрексат, MZPES на Wellcome, норспермидин, NSC-127716 на NCI, NSC264880 на NCI, NSC-39661 на NCI, NSC-612567 на NCI, PALA на WarnerLambert, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, PL-АС на Asahi Chemical, ТАС-788 на Takeda, тиогванидин, тиазофурин, TIF на Erbamont, триметрексат, инхибитори на тирозинкиназа, инхибитори на тирозин протеинкиназа, UFT на Taiho и урицитин.
Втората категория антинеоплазмени агенти, които могат да се използват в комбинация със селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, е съставено от алкилиращ тип антинеоплазмени агенти. Подходящи алкилиращ тип антинеоплазмени агенти могат да бъдат подбрани от групата, съставена от 254-S на Shionogi, алдофосфамидови аналози, алтретамин, анаксирон, ВЬг-2207 на Boeringer Mannheim, бестрабуцил,
116 будотитан, СА-102 на Wakunaga, карбоплатин, кармустин, хиноин-139 (Chinoin), хиноин-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, CL-286558 на American Cyanamid, CY-233 на Sanofi, циплатат, D-19-384 на Degussa, DACHP(Myr)2 на Sumitomo, дифенилспиромустин, диплатинов цитостатик, дистамицинови производни на Erba, DWA-2114R на Chugai, Е09 на ITI, елмустин, FCE-24517 на Erbamont, натриев естрамустинфосфат, фотемустин, G-6-M на Unimed, GYKI-17230 на Chinoin, хепсулфам, ифосфамид, ипроплатин, йомустин, мафосфамид, митолактол, NK-121 на Nippon.Kayaku, NSC-264395 на NCI, NSC-342215 на NCI, оксапиплатин, PCNU на Upjohn, преднимустин, PTT-119 на Proter, ранимустин, семустин, SK&F-101772 на SmithKline, SN-22 на Yakult Honsha, спиромустин, ТА-077 на Tanabe Seiyaku, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол.
Третата категория антинеоплазмени агенти, която може да се използва със селективен инхибитор на циклооксигеназа-2 се състои от антибиотичен тип антинеоплазмени агенти. Подходящи антибиотични антинеоплазмени агенти могат да се подберат от групата, съставена от 4181-А на Taiho, акларубицин, актиномицин D, актинопланон, ADR-456 на Erbamont, производни на аероплизинин, AN-201-II на Ajinomoto, AN-3 на Ajinomoto, анизомицини на Nippon Soda, антрациклин, азиномицин-А, бисукаберин, BL-6859 на Bristol-Myers, BMY-25067 на Bristol-Myers, BMY25551 на Bristol-Myers, BMY-26605 на Bristol-Myers, BMY-27557 на BristolMyers, BMY-28438 на Bristol-Myers, блеомицин сулфат, бриостатин-1, С-1027 на Taiho, калихемицин, хромоксимицин, дактиномицин, даунорубицин, DC102 на Kyowa Hakko, DC-79 на Kyowa Hakko, DC-88A на Kyowa Hakko, DC-89A1 на Kyowa Hakko, DC-92-B на Kyowa Hakko, дитрисарубицин Б, DOB-41 на Shionogi, доксорубицин, доксорубицин-фибриноген, елзамицин-А, епирубицин, ербстатин, езорубицин, есперамицин-А1, есперамицин А1б, Fce-21954 на Erbamont, FK-973 на Fujisawa, фостриецин, FR-900482 на Fujisawa, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, хербимицин, идарубицин, илудинс,
117 казусамицин, кесариродин, КМ-5539 на Kyowa Hakko, KRN-8602 на Kirin Brewery, KT-5432 на Kyowa Hakko, KT-5594 на Kyowa Hakko, KT-6149 на Kyowa Hakko, LL-D49194 на Americam Cyanamid, ME 2303 на Meiji Seika, меногарил, митомицин, митоксантрон, M-TAG на SmithKline, неоенактин, NK-313 на Nippon Kayaku, NKT-01 на Nippon Kayaku, NSC-357704 на SRI International, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пириндамицин A, RA-1 на Tobishi, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, SM-5887 на Sumitomo, SN-706 на Snow Brand, SN-07 на Snow Brand, сорангицин-А, спарзомицин, SS-21020 на SS Pharmaceutical, SS-7313B на SS Pharmaceutical, SS-9816B на SS Pharmaceutical, стефимицин Б, 4181-2 на Taiho, тализомицин, TAN-868A на Takeda, терпентецин, тразин, трикрозарин A, U-73975 на Upjohn, UCN10028А на Kyowa Hakko, WF-3405 на Fujisawa, Y-2S024 на Yoshitomi и зорубицин.
Четвъртата категория антинеоплазмени агенти, които могат да се използват в комбинация със селективен инхибитор на циклооксигеназа-2, е съставеноа от смесено семейство антинеоплазмени агенти, подбрани от групата, съставена от: алфа-каротен, алфа-дифлуорометиларгинин, ацитретин, AD-5 на Biotec, АНС-52 на Kyorin, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, Ангиостат, анкиномицин, антинеопластон АЮ, антинеопластон А2, антинеопластон АЗ, антинеопластон А5, антинеопластон AS2-1, APD на Henkel, афидиколин глицинат, аспарагиназа, Аварол, бакарин, батрацилин, бенфлуорон, бензотрипт, BIM 23015 на Ipsen-Beaufour, бизантрен, BMY-40481 на Bristo-Myers, бор-Ю на Vestar, бромофосфамид, BW-502 на Wellcome, Bw-773 на Wellcome, карацемид, карметизол хидрохлорид, CDAF на Ajinomoto, хлорсулфахиноксалон, СНХ2053 на Chemes, СНХ-100 на Chemes, CI-921 на Warner-Lambert, CI-937 на Warner-Lambert, CI-941 на Warner-Lambert, CI-958 на Warner-Lambert, кланфенур, клавириденон, съединение 1259 на ICN, съединение 4711 на ICN,
118
Контракан, СРТ-11 на Yakult Honsha, кризнатол, курадерм, цитохалазин Б, цитарабин, цитоцитин, D-609 на Merz, DABIS-малеат, дакарбазин, дателиптиниум, дидемнин-Б, дихематопорфиринов етер, дихидроленперон, диналин, дистамицин, DM-341 наТоуо Pharmar, DM-75 на Toyo Pharmar, DN9693 на Daiichi Seiyaku, елипрабин, елиптиниум ацетат, ЕРМТС на Tsumura, ерготамин, етопозид, етретинат, фенретинид, FR-57704 на Fujisawa, галиев нитрат, генквадаЬкин, GLA-43 на Chugai, GR-63178 на Glaxo, грифолан NMF5N, хексадецилфосфохолин, НО-221 на Green Cross, хомохарингтонин, хидроксикарбамид, ICRF на BTG, илмофосин, изоглутамин, изотретиноин, JI-36 на Otsuka, К-477 на Ramot, K-76COONa на Otsuka, К-АМ на Kureha Chemical, KI-8110 на МЕСТ Cor., L-623 на American Cyanamid, левкорегулин, Йонидамин, LU-23-112 на Lundbeck, LY-186641 на Lilly, MAP на NCI (USA),MapnuHH, MDL-27048 на Merrel Dow, MEDR-340 на Medco, мербарон, производни на мероцианин, метиланилиноакридин, MGI-136 на Molecular Genetics, минактивин, митонафид, митохидон, мопидамол, мотретинид, MST-16 на Zeniyaku Kogyo, №(ретиноил)амино киселини, N-021 на Nisshin Flour Milling, N-ацетилирани дихидроаланини, нафазатром, NCU-190 на Taisho, нокодазолови производни, Нормосанг, NSC-145813 на NCI, NSC361456 на NCI, NSC-604782 на NCI, NSC-95580 на NCI, октреотид, ONO-112 на Опо, окизаноцин, Org-10172 на Akzo, панкратистатин, пазелиптин, PD-III707 на Warner-Lambert, PD-115934 на Warner-Lambert, PD-131141 на WarnerLambert, РЕ-1001 на Pierre Fabre, пептид-D на ICRT, пироксантрон, полихематопорфирин, полипреова киселина, Ефамолпорфирин, пробиман, прокарбазин, проглурнид, Инвитронпротеаза нексин I, RA-700 на Tobishi, разоксан, RBS на Sapporo Breweries, рестриктин П, ретелиптин, ретиноева киселина, RP-49532 на Rhone-Poulenc, RP-56876 на Rhone-Poulenc, SK&F104864 на SmithKline, SM-108 на Sumitomo, SMANCS на Kuraray, Sp-10094 на SeaPharm, спатол, спироциклопропанови производни, спирогерманий, Унимед, SS-554 на SS Pharmaceutical, стриполдинон, Стиполдион, SUN-0237
119 на Suntory, SUN 2071 на Suntory, супероксиддисмутаза, T-506 на Toyama, Т680 на Toyama, таксол, TEI-0303 на Teijin, тенипозид, талибластин, TJB-29 на Eastman Kodak, токотриенол, Топостин, ТТ-82 на Teijin, UCN-01 на Kyowa Hakko, UCN-1028 на Kyowa Hakko, украин, USB-006 на Eastman Kodak, винбластин сулфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиди и YM-534 на Yamanouchi.
Примери за радиопротектори, които могат да се използват в комбинираната химиотерапия на представеното изобретение, са AD-5, адхнон, амифостинови аналози, детокс, димесна, 1-102, MN-159 N-ацилирани дехидроаланини, TGF-Genentech, типротимод, амифостин, WR-151327, FUT-187, трансдермален кетопрофен, набурнетон, супероксиддисмутаза (Chiron) и супероксиддиструтаза на Enzon.
Методите за получаване на изброените по-горе антинеоплазмените агенти, могат да се намерят в литературата. Методите за получаване на доксорубицин, напр. са описани в Патенти на САЩ № 3,590,028 и в N° 4,012,448. Методите за получаване на инхибитори на металоматриксната протеаза са описани в ЕР 780386, WO 97/20824, WO 96/15096. Методите за получаване на SOD-миметиците са описани в ЕР 524,101. Методите за получаване на алфа, бета инхибиторите са описани в WO 97/08174.
В допълнение, селективния инхибитор на СОХ-2 може да бъде приеман в комбинация с други противовъзпалителни агенти за постигане на максимален ефект и безопасност, включително с НСПВЛ, селективни инхибитори на СОХ-1 и инхибитори на левкотриеновия път, включително инхибитори на 5-липоксигеназа. Примерите за НСПВЛ включват индометацин, напроксен, ибупрофен, производни на салициловата киселина, като аспирин, диклофенак, кеторолак, пироксикам, мелоксикам, мефенамовата киселина, сулиндак, толметин натрий, зомепирак, фенопрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, нимесулид, залтопрофен и летодолак.
120
Метод за анализ на биологичната активност:
Активността на съединенията с формула (I) на представеното изобретение се демонстрира със следните изпитания:
In vitro анализи
Анализ на СОХ-1 с човешки клетки
Човешка периферна кръв, получена от здрави доброволци се разрежда до 1/10 обема с 3.8% разтвор на натриев цитрат. Веднага получената, богата на тромбоцити плазма се промива с 0.14 М разтвор на натриев хлорид, съдържащ 12 мМ Трис-HCI (pH 7.4) и 1.2 мМ ЕДТА. След това тромбоцитите се промиват с тромбоцитен буфер (буфер на Ханкс (свободен от Са), съдържащ 0.2% BSA (говежси серумен албумин) и 20 мМ HEPES. Накрая, промитите човешки тромбоцити (ПЧТ) се суспендират в тромбоцитен буфер при концентрация 2.85 х 108 клетки/мл и се съхраняват при стайна температура до използването им. Суспензия от промити човешки тромбоцити (70 мкл-ови аликвоти с крайна концентрация 2.0 х 107 клетки/мл) се поставя в 96-гнездова плака с U-видни дъна и се прибавят 10 мкл аликвоти от 12.6 мМ СаС12. Тромбоцитите се инкубират с А23187 (крайна концентрация 10 мкМ (микромола), от фирма Sigma) с тестовото съединение (0.1 до 100 мкМ) разтворено в ДМСО (крайна концентрация пониска от 0.01%), при 37°С в продължение на 15 минути. Реакцията се стопира с прибавянето на ЕДТА (крайна концентрация 7.7 мМ), а ТхВ2 в супранатантата се определя количествено с комплект за радиоимуноанализ (Amersham), съгласно указанията на производителя.
Анализ на СОХ-2 с човешки клетки
Инхибиране на СОХ-2-активността след индуциране на СОХ-2 с hlL-1 β
Анализът на СОХ-2 с човешки клетки се провежда, както е описано преди (Moore et al., Infam. Res., 45, 54, 1996). Конфлуиращи човешки ендотелни клетки от пъпната вена (Н1Л/ЕС(човешки ендотелни клетки от пъпната вена), Morinaga) в 96-гнездова плака с U-видни дъна се промиват с
121
100 мкл RPMI1640, съдържащ 2% FCS (фетален кравешки серум) и се инкубират с hlL-Ιβ (крайна концентрация 300 ед./мл, R&D Systems) при 37°С в продължение на 24 часа. След промиване, активирани-те клетки се стимулират с А23187 (крайна концентрация 30 мкМ) в буфер на Ханкс, съдържащ 0.2% BSA, 20 мМ HEPES и тестово съединение (0.1 наномола до 0.1 микромола), разтворено в ДМСО (крайна концентрация, по-ниска от 0.01%), при 37°С в продължение на 15 минути. 6-KeTO-PGF1a, стабилния метаболит на PGI2 в супранатантата се определя количествено, след съответно разреждане с радиоимуноанализен комплект (Amersham) съгласно инстукцията на производителя.
Инхибиране на СОХ-2 по време на индуктивната фаза
Конфлуиращи човешки ендотелни клетки от пъпната вена (HUVEC, Morinaga) в 96-гнездова плака с U-видни дъна се промиват с 100 мкл RPMI1640, съдържащ 2% FCS (фетален кравешки серум) и тестовото съединение (0.1 нМ - 100 мкМ), разтворено в ДМСО (крайна концентрация по-ниска от 0.01%) се инкубират с hlL-Ιβ (крайна концентрация 300 ед./мл, R&D Systems) при 37°С в продължение на 24 часа. След промиване, активираните клетки се стимулират с А23187 (крайна концентрация 30 мкМ) в буфер на Ханкс, съдържащ 0.2% BSA, 20 мМ HEPES при 37°С в продължение на 15 минути. 6-KeTO-PGF1a, стабилния метаболит на PGI2 в супранатантата се определя количествено, след съответно разреждане с радиоимуноанализен комплект (Amersham) съгласно инстукцията на производителя.
Анализ in vivo
Предизвикан откарагинан едем в крайници на плъхове
Мъжки плъхове Sprague-Dawley (5 седмични, Charles River, Japan) се оставят без храна една нощ. С маркер се очертава линия над глезена на задната дясна лапай обема на лапата (V0) се измерва чрез водоизместване с плетизмометьр (Muromachi). На животните се дава орално или
122 вехикулум (0.1% метилцелулоза или 5% Tween 80) или тествано съединение (2.5 мл за 100 г телесна маса). Един час по-късно, животните се инжектират интердермално с λ-карагинан (0.1 мл 1% суспензия в солев разтвор, Zushikagaku) в дясната задна лапа (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975), три часа по-късно се измерва обема на лапата (V3) и се изчислява увеличението на обема (V3-V0). Тъй като максималното инхибиране, което се постига с класическите нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ) е 6070%, изчисляват се стойностите ED30.
Стомашни язви при пл ъхове
Стомашната улцерогенеза на тестваното съединение се оценява чрез видоизменен стандартен метод (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). Мъжки плъхове Sprague-Dawley (5 седмични, Charles River, Japan) се оставят без храна една нощ. На животните се дава орално или вехикулум (0.1% метилцелулоза или 5% Tween 80) или тествано съединение (1 мл за 100 г телесна маса). След 6 часа животните се умъртвяват чрез цервикално разместване. Стомасите се отделят и се промиват с 1% формалинов разтвор (10 мл). Стомасите се отварят чрез разрязване по по-голямата извивка. От броя на плъховете, при които е намерена най-малко една стомашна язва или хеморагично ерозиране (включително екхимоза), се изчислява язвообразуването. По време на експеримента, животните нямат достъп до храна и вода.
Анализ на данните
Използвани са статистическите програми за Макинтош SYSTAT (SYSTAT INC.) и StatView (Abacus Cencept, Inc,). Разликите между групата, обработвана с тестовото съединение и контролната група са тествани с използване на ANOVA. Стойностите IC50 (ED30) са изчислени от уравнени123 ето за логаритмично-линейна регресивна зависимост на концентрацията (доза) спрямо процентното инхибиране.
Някои от съединенията получени в примерите на изобретението, които са описани по-долу, са тествани с тези методи и показаха 1С50стойности от 0.001 микромола до 10 микромола по отношение на инхибирането на СОХ-2.
Най-предпочетените от гореспоменатите съединения, бяха също така тествани с тези методи и показаха стойности за 1С50 от 0.001 микромол до 0.5 микромола по отношение инхибирането на СОХ-2......
Селективността спрямо СОХ-2 може да се определи от отношението на 1С50 стойностите получени при инхибиране на СОХ-1 спрямо същите стойности при инхибиране на СОХ-2. По принцип, може да се приеме, че съединенията, показващи инхибиращо съотношение СОХ-1/СОХ-2 поголямо от 2, са с добра селективност спрямо СОХ-2.
Някои съединения, получени в Примерите, показаха съотношение СОХ-1/СОХ-2 по-голямо от 10.
Дадените по-долу примери съдържат подробно описание на методите за получаване на съединенията с формула (I). Тези подробни описания се включват също така в обсега на действие на изобретението и са предназначени да обяснят описаните по-горе общи методи на синтез, които са част от изобретението. Тези подробни описания са представени само с илюстративна цел и не са предназначени да ограничат обсега на действие на представеното изобретение.
Изобретението е илюстрирано със дадените по-долу неограничаващи примери, при които, ако не е посочено специално, важи следното: всички операции се провеждат при стайна температура или при температура на околната среда, т.е., в границите от 18-25°С; изпаряването на разтворителя се извършва с ротационен изпарител под понижено налягане и температура на банята до 60°С; реакциите се следят с ТСХ (тънкослойна
124 хроматография) и времената за протичане на реакциите са дадени само илюстративно; дадените точки на топене (т.т.) са некоригирани (полиморфизъм може да доведе до разлики в точките на топене); структурата и чистотата на изолираните съединения са доказани най-малко с една от следните техники: ТСХ (силикагел на Merck 60 F-254, плаки с предварително нанесено покритие), масспектрометрия, ядреномагнитен резонанс (ЯМР) или микроанализ. Добивите са дадени само с илюстративна цел. Колонната флеш-хроматография се извършва със силикагел 60 на фирмата Merck (230-400 меша по ASTM). Масспектрометричните данни при ниска разрешаваща способност (EI) са получени от масспектрометьр Automass 120 (JEOL). Масспектрометричните данни с ниска разрешаваща способност (ESI) са получени от масспектрометьр Quattro II (Micromass). ЯМР-данните са получени при 270 MHz (спектрометър JEOL JNM-LA 270) с деугериран хлороформ (CDCI3) (99.8% D) или диметилсулфоксид (ДМСО-с!6) (99.9% D), използвани като разтворители, освен ако не е посочено друго, спрямо тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт в части за милион (ppm); използваните общоприети съкращения са: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мултиплет, Ьг= широк и т.н.
125
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
ЕТИЛОВ(2-БЕН30ИЛ-6-ХЛ0Р-1Н-ИНД0Л-3-ИЛ)ДЦЕТАТ
Етап 1, Етилов тра/ус-4-хлор-2-нитроиинамат
Към суспензия на натриев хидрид (60% тегл. дисперсия в минерално масло, 4,4 г, 0,11 мола) в ТХф (150 мл), при стайна температура се добавя на капки разтвор на триетилфосфоноацетат (25,0 г, 0,11 мола) в ТХф (50 мл). След едночасово разбъркване се прибавя разтвор на 4-хлор-2нитробензалдехид (19.0 г, 0,10 мол) в ТХф (50 мл). Разбърква се още един час, прибавя се наситен воден разтвор на амониев хлорид (50 мл) и получената смес се екстрахира с етилацетат (300 мл х 2). Събраните органични екстракти се изсушават (MgSO4) и се концентрират до получаването на 27 г (количествено) от съединението на заглавието, във вид на кафяво твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,04 (1Н, d, J = 15,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64-7,58 (2H, m), 6,36 (1H, d, J=15,8 Hz), 4,30 (2H, q, J= 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz). Етап 2, Етилов траА/о-2-амино-4-хлориинамат
Смес от етилов 7рано-4-хлор-2-нитроцинамат (етап 1, 27,0 г, 0,11 мола) и натриев бисулфит (92,0 г, 0,53 мола) в ТХф-Н2О (1:1, 500 мл) се разбърква в продължение на един час при стайна температура. Добавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (300 мл) и сместа се подлага на екстракция с етилацетат (300 мл х 2). Събраните органични екстракти се изсушават (MgSO4) и се концентрират до получаването на 16,7 г (67%) от съединението на заглавието, във вид на жълто твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7,72 (1Н, d, J=15,8 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,78-6,68 (2H, m), 6,31 (1H, d, J=15,8 Hz), 4,27 (2H, q, J= 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,0 Hz).
Етап 3, Етилов 7ралк>4-хлор-2-формамидоцинамат
126
Смес от ацетанхидрид (20 мл) и мравчена киселина (10 мл) се загрява при 60° С в продължение на два часа. След охлаждане до 0° С внимателно се добавя разтвор от етилов гранс-2-амино-4-хлорцинамат (етап 2, 15,5 г, 0,069 мола) в ТХф (80 мл). Оставя се получената смес да достигне стайна температура. След разбъркване през нощта, сместа се концентрира и утайката се отделя чрез филтруване. Промива се с хексан и се получават 9,6 г (55%) от съединението на заглавието.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9,40-9,15 (1Н, т), 8,51-8,40 (1Н, т), 8,10-7,80 (2Н, т), 7,607,47 (1Н, т), 7,28-7,12 (1Н, т), 6,40 (1Н, d, J = 15,8 Hz), 4,25 (2Н, q, J=7,3 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,3 Hz).
Етап 4. Етилов 7рал/с-4-хлор-2-изоцианоиинамат
Към охладен до 0° С разтвор на трифенилфосфин (5,3 г, 20 ммола) в дихлорметан (80 мл) се прибавя на капки разтвор на трифосген (2,0 г, 6,7 ммола) в дихлорметан (20 мл). Получената смес се сваля от ледената баня и се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути. Сместа се охлажда до 0° С и към нея се прибавя разтвор на етилов транс-Ахлор-2-формамидоцинамат (етап 3, 5,2 г, 0,020 мола) в дихлорметан (80 мл). Сместа се оставя през нощта да се темперира, след което се концентрира. Утайката се разпределя между вода (80 мл) и етилацетат (100 мл), водният слой се отделя и екстрахира с етилацетат (100 мл). Събраните органични екстракти се изсушават (MgSO4), разтворителят се изпарява и суровият продукт се пречиства посредством колонна флеш хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:6), за да се получат 3,9 г (83%) от съединението на заглавието, във вид на бяло твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 7,89 (1H,.d, J = 16,1Hz), 7,60 (1H, d, J=8,8Hz), 7,45 (1H, d, J=1,8Hz), 7,42 (1H, dd, J=1,8, 8,8Hz), 6,52 (1H, d, J=16,1Hz), 4,30 (2H, q, J=7,0Hz), 1,35 (3H, t, J=7,0Hz).
Етап 5, Етилов (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил) аиетат
Загрява се до 100° С смес от етилов гра^4-хлор-2-изоцианоцинамат
127 (етап 4, 1,2 г, 5,1 ммола), трибутилкалаен хидрид (1,6 г, 5,6 ммола), и AIBN (азо-бис-изобутиронитрил) (43 мг, 0,26 ммола) в ацетонитрил (30 мл). След един час се добавят тетракис(трифенилфосфин)паладий (580 мг, 0,50 ммола) и бензоилхлорид (0,65 мл, 5,6 ммола) и нагряването продължава още 17 часа. Сместа се охлажда, излива се в 2Н воден разтвор на солна киселина (50 мл) и се екстрахира с диетилетер (80 мл х 2). Събраните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на калиев флуорид (50 мл) и се изсушават (MgSO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством колонна флеш хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:5), при което се получават 0,43 г (25%) от съединението на заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.
Температура на топене: 160-163° С.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,94 (1Н, br S), 7,82-7,75 (2Н, т), 7,67-7,47 (4Н, т), 7,37 (1Н, d, J = 1 r8Hz), 7,13 (1Н, dd, J=1,8, 8,4Hz), 4,11 (2H, q, J=7,3Hz), 3,78 (2H, S), 1,22 (3H, t, J=7,3Hz).
Пример 2
2-БЕНЗОИЛ-6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ОиЕТНА КИСЕЛИНА
Метод A
Към разтвор на етилов (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил) ацетат (Пример 1, 380 мг, 0,11 ммола) в етанол (15 мл) се прибавя 2Н воден разтвор на КОН (5 мл). След нагряване при 80° С в продължение на един час сместа се охлажда, концентрира се, и към нея се прибавя внимателно 2Н воден разтвор на солна киселина (15 мл). Сместа се екстрахира с диетилетер (50 мл х 2), събраните органични екстракти се изсушават (MgSO4) и концентрират. Твърдата утайка се прекристализира от етилацетат/хексан и се получават 60 мг (17%) от съединението на заглавието, във вид на бледожълто твърдо вещество.
Температура на топене: 183-186° С.
128
ИЧ - спектър (КВг) v: 1700, 1610, 1520, 1425, 1330, 1000 см'1
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 12,26 (1Н br s), 11,76 (1Н, s), 7,77-7,66 (4Н, т), 7,62-7,54 (2Н, т), 7,48 (1Н, d, J = 1,8Hz), 7,13 (1Н, dd, J=1,8, 8,7Hz), 3,80 (2H, s). Метод Б
Етап 1. 6-хлор-1-(фенилсулфонил) индол
Смес от 6-хлориндол (Y. Watanabe и др., J. Org. Chem., 1990, 55, 580, 36,2 г, 0,24 мола), тетрабутиламониев хидрогенсулфат (8,1 г, 0,024 мола) и 50% воден разтвор на КОН (160 мл) в бензен (500 мл) се разбъркват при стайна температура в продължение на 10 минути. Сместа се охлажда до 0° С и към нея се прибавя разтвор на бензенсулфонилхлорид в бензен (20 мл). След разбъркване в продължение на три часа при стайна температура, сместа се излива във вода (200 мл), отделя се органичният слой, а водният слой се екстрахира с диетилов етер (200 мл х 2). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор (200 мл), изсушават се (MgSOJ и се концентрират. Твърдата утайка се промива с етанол (100 мл х 3) и се получават 58 г (83%) от съединението на заглавието под формата на белезникаво твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,02 (1Н, s), 7,92-7,85 (2Н, m), 7,60-7,40 (5Н, m), 7,21 (1Н, dd, J = 1,8, 8,4Hz), 6,62 (1H, d, J=3,6Hz)
Етап 2. 6-хлор-2-бензоил-1-(фенилсулфонил)индол
Към охладен до -78° С разтвор на 6-хлор-1-(фенилсулфонил)индол (Етап 1, 12,58 г, 43,0 ммола) в ТХф (270 мл), при разбъркване се добавя на капки трет-бутиллитий (32 мл, 52,0 ммола, 1,64 М в н-пентан) като реакционната температура се поддържа под -65° С. След разбъркване при -78° С в продължение на 30 минути, този разтвор се прехвърля по тръбичка към охладен до -78° С разтвор на бензоилхлорид (6,0 мл, 52,0 ммола) в ТХф (30 мл). Сместа се разбърква в продължение на час и половина, след това се закалява до -78° С с наситен разтвор на амониев хлорид, след което се оставя да достигне стайна температура. Водният слой се отделя и
129 неутрализира с воден разтвор на натриев карбонат, след това се екстрахира с етилацетат (50 мл х 2). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор , изсушават се и се концентрират. Чрез кристализация на утайката из диетилетер/хексан (1:3) се получава съединението на заглавието във вид на бяло твърдо вещество (14.4 г, 85%). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,20-8,16 (1Н, т), 8,14-8,06 (2Н, т), 8,01-7,93 (2Н, т), 7,667,47 (7Н, т), 7,29 (1Н, dd, J = 1,7, 8,5Hz), 6,89 (1Н, J=0,7Hz).
Етап 3. 2-бензоил-6-хлориндол
Смес от 2-бензоил-6-хлор-1-(фенилсулфонил)индол (етап 2, 48 г, 0,12 мола) и калиев карбонат (80 г, 0,58 мода) в ТХф-МеОН-Н2О (4:2:1, 1100 мл) се нагряват при обратен хладник в продължение на една нощ. След отстраняване на разтворителя утайката се екстрахира с диетилетер (300 мл х 2) и се изсушава (MgSO4). След отстраняване на разтворителя се получава суровият продукт във вид на бледокафяво твърдо вещество. Посредством рекристализация с етилацетат се получават 20 г (65%) от съединението на заглавието под формата на бяло твърдо вещество. Температура на топене: 206-207 0 0.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,31 (1Н, br s), 8,01-7,95 (2Н т), 7,68-7,47 (5Н, т), 7,17-7,12 (2Н, т).
Етап 4, Диетил а-аиетокси-(2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)малонат
Смес от 2-бензоил-6-хлориндол (етап 3, 4,0 г, 16 ммол), манганов(Ш) ацетат дихидрат (13 г, 48 ммола), диетилмалонат (14 г, 80 ммола) и натриев ацетат (6,6 г, 80 ммола) в оцетна киселина (150 мл), се разбъркват при 80° С в продължение на два часа. Добавя се манганов(Ш) ацетат дихидрат (3 г, 11 ммола) и нагряването продължава още два часа. Сместа се охлажда и към нея се прибавя солев разтвор (200 мл). Получената смес се екстрахира с диетилетер (200 мл х 2) и събраните органични екстракти се изсушават (MgSO4) и концентрират. Утайката се пречиства посредством колонна флеш хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:3), при
130 което се получават 5,2 г (69%) от съединението на заглавието под формата на жълто твърдо вещество.
Температура на топене: 141-144° С.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ; 8,84 (1Н, br s), 7,90-7,81 (ЗН, т), 7,66-7,58 (1Н, т), 7,51-7,42 (2Н, т), 7,38 (1Н, d, J=1,3Hz), 7,15 (1Н, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,30-4,06 (4H, m), 1,70 (3H, s), 1,30-1,58 (6H, m).
Етап 6. Диетилов (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)малонат
Смес от диетилов а-ацетокси-(2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)малонат (етап 4, 5,0 г, 11 ммола), трифлуороцетна киселина (3,3 мл, 44 ммола) и триетилсилан (2,1 мл, 13 ммола) в дихлорметан (80 мл) се нагряват на обратен хладник в продължение на 12 часа, след което се охлаждат и концентрират. Получената утайка се разпределя между наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 мл) и дихлорметан (80 мл). Водният слой се отделя и екстрахира с дихлоретан (80 мл). Събраните органични екстракти се изсушават (MgSO4) и разтворителят се отстранява. Суровият продукт се пречиства посредством колонна флеш хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:4), при което се получават 4,0 г (87%) от съединението на заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,93 (1Н, br s), 7,81-7,70 (ЗН, m), 7,68-7,60 (1Н, m), 7,55-7,48 (2Н, m), 7,32 (1Н, s), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,8Hz), 5,29 (1H, s), 4,26-4,09 (4H, m), 1,21 (6H, t, J=7,1 Hz).
Етап 6, (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оиетна киселина
Диетилов (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)малонат (етап 5, 4,4 г, 11ммола) в смес от етанол (120 мл) и 2Н воден разтвор на NaOH (15 мл) се нагряват един час на обратен хладник. Сместа се охлажда и концентрира и утайката се подкислява внимателно с 2Н воден разтвор на HCI (30 мл). Сместа се екстрахира с диетилов етер (150 мл х 3) и събраните екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират. Остатъкът се прекристализира от етилацетат/хексан и се получават 1,1 г (30%) от съединението на заглавието
131 под формата на бледожълто твърдо вещество.
Температура на топене:183-186° С.
ИЧ - спектър (KBr) v: 1700, 1610, 1520, 1425, 1330, 1000 см'1
Ή-ЯМР (ДМСО-аб) δ: 12,26 (1Н br s), 11,76 (1Н, s), 7,77-7,66 (4Н, m), 7,62-7,54 (2Н, m), 7,48 (1Н, d, J=1,8Hz), 7,13 (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 3,80 (2H, s).
Пример 3 (2-БЕНЗОИЛ-6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ОЦЕТНА КИСЕЛИНА, НАТРИЕВА СОЛ (2-Бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2, 480 мг, 1,5 ммола) в етанол (10 мл) се обработва 30 минути при стайна температура с 2Н воден разтвор на NaOH (0,7 мл, 1,4 ммола) и после се концентрира. Остатъкът се разтваря във вода (10 мл) и се промива с диетилетер (15 мл х 2). Водният слой се концентрира до получаването на 350 мг (68%) от съединението на заглавието във вид на бледокафяво твърдо вещество.
Температура на топене: 185-189° С.
ИЧ - спектър (KBr) v: 1523, 1380, 1230, 1060, 1004, 918 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,46 (1Н, br s), 7,88-7,84 (2Н, m), 7,66 (1Н, d, J=8,4Hz) 7,64-7,46 (3H, m), 7,39 (1H, d, J=1,8Hz), 7,00 (1H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 3,32 (2H, s).
Пример 4 [б-ХЛ0Р-2-(2-МЕТИЛБЕН30ИА)-1Н-ИНД0А-3-ИлЬиЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 2 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1 от Пример 2, Метод Б), и о-толуоилхлорид.
ТСХ: Rf=0,3 (етилацетат/хексан=1:10)
Етап 2, 6-хлор -2-(2-метилбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 3 на Пример 4 (Метод Б) от 6-хлор-2-(2-метилбензоил)-1132 (фенилсулфонил)индол (етап 1),
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,37 (1Н, br s), 7,58 (2H, d, J=8,91Hz), 7,48 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 1,49, 7,75Hz), 7,34-7,27 (2H, m), 7,12 (2H, dd, J = 1,81, 8,56Hz), 2,44 (3H, s).
Етап 3. Диетилов а-аиетокси-1б-хлор-2-(2-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-(2-метилбензоил)индол (етап 2). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,52 (1Н, br s), 7,78 (1Н, d, J = 8,88Hz), 7,48-7,13 (6Н, m), 4,31-4,16 (4Н, m), 2,52 (ЗН, s), 1,96 (ЗН, s), 1,22 (6Н, t, 7,26Hz). Етап 4, Диетилов 1б-хлор-2-(2-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2(2-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,0 (1Н, br s), 7,73 (1Н, d, J = 8,88Hz), 7,73-7,09 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J=1,97, 8,75Hz), 4,89 (1H, s), 4,2o-4,08 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1.19 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 5.1б-хлор-2-(2-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил1 оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хлор-2-(2метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 4).
Температура на топене: 150-152° С.
ИЧ - спектър (KBr) v: 3321,1717,1624,1602,1568,1531,1431,1319,1249,1230 см '1.
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11,70 (1Н, s), 7,69 (2Н, d, 8,72Hz), 7,51-7,31 (ЗН, m), 7,10 (2Н, dd, J = 1,97, 8,56Hz), 3,57 (2H, s), 2,24 (ЗН, s).
Пример 5
1б-ХЛ0Р-2-(3-МЕТИЛБЕН30ИЛ)-1Н-ИНД0Л-3-Ил]0ЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 6-хлор-2-(3-метилбензоил)-1-(фенилсулфонил)индол
133
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 2 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1 от Пример 2, Метод Б), и /тт-толуоилхлорид.
ТСХ: Rf=0,3 (етилацетат/хексан=1:10)
Етап 2. 6-хлор -2-(3-метилбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 3 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-(3-метилбензоил)-1(фенилсулфонил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,37 (1Н, s), 7,77 (2Н, br s), 7,64 (1Н, d, J = 8,56Hz), 7,47-7,12 (5Н, m), 2,47 (ЗН, s).
Етап 3. Диетилов а-аиетокси-[б-хлор-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-(3-метилбензоил)индол (етап 2). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,80 (1Н, br s), 7,83 (1Н, d, J=8,88Hz), 7,67-7,32 (5Н, m), 7,16 (1Н, dd, J = 1,81, 8,88Hz), 4,27-4,15 (4H, m), 2,39 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,29 (6H, t, J=7,26Hz).
Етап 4, Диетилов 1б-хлор-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,21 (1Н, br s), 7,71 (1Н, d, J=8,51Hz), 7,59-7,28 (5H, m). 7,10 (1H, dd, J = 1,97, 8,72Hz), 5,27 (1H, s), 4,23-4,07 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,21 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 5. [б-хлор-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хлор-2-(3метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 4).
Температура на топене: 182-184° С.
134
ИЧ-спектър (KBr) v: 3313, 1699, 1616, 1568, 1533, 1408, 1325, 1265, 1203 см'1 Ή-ЯМР (ДМСО-06) δ: 11,75 (1Η, s), 7,70 (1H, d, J=8,75Hz), 7,55-7,46 (5H, m), 7,12 (1H, dd, J = 1,97, 8,72Hz), 3,75 (2H, s), 2,39(3H, s).
Пример 6 [б-ХА0Р-2-(4-МЕТИЛБЕН30ИА)-1Н-ИНД0А-3-ИлЬцЕТНА КИСЕЛИНА Етап 1. 6-хлор-2-(4-метилбензоил)-1-(фенилсулфонил)индол
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 2 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1 от Пример 2, Метод Б), и />толуоилхлорид.
ТСХ: Rf=0,3 (етилацетат/хексан=1:10)
Етап 2. 6-хлор -2-(4-метилбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 3 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-(4-метилбензоил)-1(фенилсулфонил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,37 (1Н br s), 7,90 (2Н, d, J=8,6Hz), 7,63 (1Н, d, J=8,9Hz), (7,48 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,6Hz), 7,16-7,10 (2H, m), 2,47 (3H, s).
Етап 3, Диетилов а-аиетокси-[б-хлор-2-(4-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил1 малонат
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-(3-метилбензоил)индол (етап 2). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,65 (1Н, br s), 7,84 (1Н, d, J = 8,9Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,2Hz),
7.39- 7,37 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,8, 8,2Hz), 4,36-4,16 (4H, m), 2,44 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,34-1,22 (6H, m).
Етап 4, Диетилов [б-хлор-2-(4-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2(4-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,83 (1Н, br, s), 7,76 (1Н, d, J = 8,7Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,2Hz),
7.39- 7,36 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 5,30 (1H,
135
s), 4,26-4,14 (4H, m), 2,47 (3H, s), 1,22 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 5. 1б-хлор-2-(4-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил1 оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хлор-2-(4метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 4).
Температура на топене: 182-184° С.
ИЧ-спектър (КВг) v: 3321, 1705, 1616, 1602, 1566, 1431, 1323, 1257, 1230 см'1 Ή-ЯМР (ДМСО-06) δ: 11,72 (1Н, s), 7,74-7,64 (ЗН, т), 7,49-7,45 (1Н, т), 7,39 (2Н, d, J=8,1Hz), 7,16-7,09 (1Н, т), 3,81 (2Н, s), 2,43 (ЗН, s).
Пример 7 [б-ХЛ0Р-2-(3-ХЛ0РБЕН30ИЛ)-1Н-ИНД0Л-3-Ил10ЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 6-хлор-2-[(Н-метокси-М-метиламино)карбонил1 индол
Към суспензия от 6-хлориндол-2-карбонова киселина (H.N.Rydon и
J.C.Tweddle, J.Chem.Soc., 1955, 3499., 7,0 г, 36 ммола) в тионилхлорид (30 мл) се прикапва при разбъркване ДМф (1 мл). След разбъркване в продължение на 30 мин. сместа се концентрира, утайката се разтваря в дихлорметан (100 мл) и се охлажда до 0° С. Към сместа се добавят Ν,Οдиметилхидроксиламин хидрохлорид (7,0 г, 72 ммола) и пиридин (15 мл). След разбъркване в продължение на 2 часа сместа се охлажда с прибавяне на вода (100 мл) и се екстрахира с дихлорметан (150 мл х 2). Събраните органични екстракти се промиват с с 2Н воден разтвор на солна киселина (100 мл), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 мл), солев разтвор (100 мл) и се изсушават (MgSOJ. След отстраняване на разтворителя се получават 8,2 г (96%) от съединението на заглавието във вид на жълти кристали.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,48 (1Н, br s), 7,60 (1Н, d, J = 8,6Hz), 7,46-7,41 (1Н, m), 7,227,18 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J=8,6, 1,8Hz), 3,85 (3H, s), 3,44 (3H, s).
Етап 2, 6-хлор-2-(3-хлорбензоилиндол)
Към разтвор на 6-хлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил]индол
136 (етап 1, 610 мг, 2,56 ммола) и 3-бромхлорбензен (1,47 г, 7,67 ммола) в ТХф (20 мл) при -78° С и разбъркване се прибавя на капки /?-бутиллитий (1,54 М в хексан, 4,90 мл, 7,67 мола). След едночасово разбъркване сместа се охлажда посредством прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид (20 мл) и се екстрахира с етилацетат (50 мл х 2). Събраните органични екстракти се промиват с 2Н солна киселина (50 мл), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 мл), солев разтвор (50 мл), и се изсушават (MgSO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством флеш колонна хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:10) при което се получават 565 мг (76%) от съединението на заглавието под формата на бледокафяви кристали.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,31 (1Н, br s),7,94(1 Н, t, J=1,9Hz), 7,85(1 Н, dt, J = 1,9, 7,6Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63-7,58 (1H, m), 7,52-7,45 (2H, m), 7,18-7,12 (2H, m). Етап 3, Диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2-(3-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-(3-хлорбензоил)индол (етап 2). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8,87 (1Н, br s), 7,79-7,74 (2Н, m), 7,70-7,58 (2Н, m), 7,47 (1Н, t, J = 8,1Hz), 7,39-7,37 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 5,19 (1H, s), 4,27-4,10 (4H, m), 1,22 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 5. 1б-хлор-2-(3-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил1 оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хлор-2-(3хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 4).
Температура на топене: 199-201° С.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 12,25 (1Н, br s), 11,81 (1Н, s), 7,79-7,57 (5Н, m), 7,48 (1 Η, d, J = 1,8Hz), 7,14 (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 3,81 (2H, s).
Пример 8
МЕТИЛОВ [6-ХЛОР-2-(4-ХАОРБЕНЗОИА)-1Н-ИНПОА-3-ИА]ДиЕТАТ
137
Метод A
Етап 1. Метилов тра^с 4-хлор-2-(фенилсулфониламино)цинамат
Към разтвор на метилов траА/с-2-амино-4-хлорцинамат (R.W.Carling и pp.,J.Med.Chem., 1993, 36, 3397., 30,7 г, 0,15 мола) и пир/щин (36 мл, 0,45 мола) в дихлорметан (500 мл) се прибавя бензенсулфонилхлорид (20 мл, 0,16 мола). След разбъркване в продължение на 20 часа се прибавя метанол (50 мл) и сместа се концентрира. Утайката се разтваря в дихлорметан (700 мл), промива се с 2Н воден разтвор на солна киселина (150 мл), със солев разтвор (150 мл) и се изсушава (MgSO4). След отстраняване на разтворителя утайката се прекристализира из етанол и се получават 40 г (76%) от съединението на заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7,77-7,71 (2Н, т), 7,59-7,52 (1Н, т), 7,48-7,35 (5Н, т), 7,20 (1Н, dd, J=2,0, 8,4Hz), 6,85 (1Н, br s), 6,15 (1H, d, J=15,8Hz), 3,78 (3H, s). Етап 2, Метилов [6-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1-(фенилсулфонил)индолин-3ил]ацетат
Смес от метилов 7ралл>4-хлор-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1, 1,1 г, 3,1 ммола), 4-хлорфенацилбромид (1,1 г, 4,6 ммола) и калиев карбонат (2,1 г, 15,4 ммола) в ацетон (10 мл) се разбъркват при стайна температура в продължение на 1,5 часа. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира. Утайката се прекристализира из етилацетат/хексан, при което се получават 0,91 г (59%) от съединението на заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 7,97-7,94 (2Н, т), 7,86-7,81 (2Н, т), 7,65-7,58 (1Н, т), 7,557,46 (5Н, т), 7,02 (1Н, dd, J=2,0, 8,2Hz), 6,90 (1Н, d, J=8,2Hz), 5,99 (1H, d, J=9,7Hz), 4,00-3,87 (1H, m)3,41 (3H, s), 2,63 (1H, dd, J=6,3, 17,6Hz), 2,51 (1H, dd, J=6,3, 17,6Hz).
Етап 3, Метилов [6-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат
Към разтвор на метилов[6-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1-(фенилсулфонил)
138 индолин-3-ил]ацетат (етап 2, 50 мг, 0,10 ммола) в ТХф при разбъркване се прибавя 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ, 30 цл, 0,20 ммола). След разбъркване в продължение на 15 часа сместа се охлажда с добавяне на вода (30 мл) и се екстрахира с етилацетат (50 мл). Екстрактът се промива с 2Н воден разтвор на солна киселина (30 мл), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (30 мл), солев разтвор (30 мл), и се изсушава (MgSO4). След отстраняване на разтворителя се получават 34 мг (93%) от съединението на заглавието под формата на твърдо жълто вещество. Масспектър (МС) (El) m/z : 361 (М+)
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,90 (1Н, br s), 7,74 (2Н, d, J=8,6Hz), 7,56 (1Н, d, J = 8,6Hz), 7,49 (2Н, d, J = 8,6Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,6, 8,6Hz), 3,81 (2H, s), 3,66 (3H, s).
Метод Б
Смес от метилов траАУС-4-хлор-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Метод А, 0,70 г, 2,0 ммола), 4-хлорфенацилбромид (0,51 г, 2,2 ммола) и калиев карбонат (0,83 , 6,0 ммола) в ацетон (20 мл) се разбъркват при стайна температура. След разбъркване в продължение на два часа се прибавя цезиев карбонат (2,0 г, 6,0 ммола) и разбъркването продължава още четири часа. Сместа се концентрира и утайката се разтваря във вода (100 мл). Водната смес се екстрахира с етилацетат (100 мл х 2). Сборните органични екстракти се промиват с 2Н воден разтвор на солна киселина (100 мл), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 мл), солев разтвор (100 мл) и се изсушават (MgSO4). След отстраняване на разтворителя твърдата фаза се прекристализира из етанол, при което се получават 0,44 г (61%) от съединението на заглавието.
МС и ЯМР спектрите не се различават от тези на съединението, получено в етап 3.
Пример 9 [6-ХЛОР-2-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОиЕТНА КИСЕЛИНА
139
Метод A
Етап 1. 6-хлор-2-(4-хлорбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 2 на Пример 7, от 6-хлор-2-[(М-метокси-М-метиламию)карбонил]индол (Пример 7, етап 1) и 4-бромхлорбензен,
Ή-ЯМР (ДМСОЧ) δ: 12,14 (1Н br s), 7,97 (2Н, d, J = 8,4Hz), 7,76 (1Н, d, J = 8,6Hz), 7,66 (2Н, d, J = 8,4Hz), 7,54-7,50 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,6Hz).
Етап 2, Диетилов а-аиетокси-[б-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3ил]малонат
Съединението на заглавието се получава по процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-(4-хлорбензоил)индол (етап 1). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,83 (1Н, br s), 7,87-7,77 (3H, m), 7,48-7,36 (3H, m), 7,17 (1H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 4,28-4,14 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,20 (6H, t, J=7,1Hz). Етап 3. Диетилов 1б-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,91 (1Н, br s), 7,75 (2Н, d, J = 8,6Hz), 7,75-7,69 (1Н, m), 7,50 (2Η, d, J=6,8Hz), 7,29 (1H, d, J=1,8Hz), 7,13 (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 5,23 (1H, s), 4,28-4,07 (4H, m), 1,23 (6H, t, J=7,2Hz).
Етап 4, [б-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хлор-2-(4хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 3).
Температура на топене: 189-190° С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3309, 1699, 1616, 1525, 1431, 1325, 1255, 1226, 1091 см’1 Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11,78 (1Н, s), 7,80-7,72 (ЗН, т), 7,65 (2Н, d, J = 8,6Hz), 7,47 (1Н, d, J = 1,8Hz), 7,13 (1Н, dd, J=1,8, 8,7Hz), 3,83 (2H, s).
140
Метод Б [б-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] оцетна киселина
Смес от метил [б-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 8,1,80 г) и 2Н воден разтвор на NaOH (7,5 мл) в МеОН-ТХф (10 мл10 мл) се разбъркват при 80° С в продължение на един час. Сместа се охлажда и концентрира. Утайката се разтваря във вода (150 мл) и се промива с диетилетер (50 мл). Водният слой е подкислява с 2Н воден разтвор на солна киселина (10 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл х 2). Сборните органични екстракти се промиват със солев разтвор (50 мл), изсушават се (MgSO4) и се концентрират. Утайката се прекристализира от толуен, при което се получават 1,58 г (91%) от съединението на заглавието. ИЧ и ЯМР-спектрите са идентични с тези на съединението , получено по Метод А.
Пример 10 [б-ХА0Р-2-(3-ФЛУ0РБЕН30ИА)-1Н-ИНД0Л-3-Ил10ЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1. 6-хлор-2-(3-флуорбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 7 процедура от 6-хлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил] индол (Пример 7, етап 1), и 3-бромфлуорбензен.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9,28 (1Н, br s), 7,79-7,75 (1Н, m), 7,68-7,63 (2Н, m), 7,56-7,48 (2Н, m), 7,36-7,30 (1Н, m), 7,17-7,14 (2Н, m).
ЕТАП 2, Диетилов а-аиетокси-[б-хлор-2-(3-флуорбензоил)-1Н-индол-3ил!малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 2 процедура (Метод Б) от 6-хлор-2-(3-флуорбензоил)индол (етап1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9,15 (1Н, br s), 8,83 (1Н, d, J=8,72Hz), 7,66-7,27 (5Н, m), 7,17 (1Н, dd, J=2,00, 8,72Hz), 4,25-4,13 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,19 (6H, t, J=7,07Hz).
141
Етап 3. Диетилов 1б-хлор-2-(3-флуорбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2-(3флуорбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 2)
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,91 (1Н, br s), 7,77-7,12 (7Н, т), 5,21 (1Н, s), 4,25-4,11 (4Н, т), 1,22 (6Н, t, J=7,07Hz).
Етап 4, [б-хлор-2-(3-флуорбензоил)-1Н-индол-3-ил] оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хлор-2-(3-флуорбензоил)-1Н-индол3-ил]малонат (етап 3).
Температура на топене: 278-281 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3385, 1697,1638, 1583,1541, 1508, 1420, 1400, 1315, 1261, 1236 см'1
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11,79 (1Н, s), 7,76-7,48 (7Н, т), 7,13 (1Н, dd, J = 1,97,
8,56Hz), 3,80 (2Н, s).
Пример 11 [б-ХЛОР-2-(4-ФЛУОРБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНД ОА-З-ИлЬпЕТН А КИСЕЛИНА
Етап 1, 6-хлор-2-(4-флуорбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап ино)карбонил] на Пример 7 процедура от 6-хлор-24(М-метокси-1Ч-метилам индол (Пример 7, етап 1), и 4-бромфлуорбензен.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,29 (1Н, br s), 8,05-8,00 (2Н, m), 7,64 (1Н, d, 8,72Hz), 7,48
7,11 (5H, m).
Етап 2, Диетилов а-аиетокси-[б-хлор-2-(4-флуорбензоил)-1Н-индол„-3ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 2 процедура (Метод Б) от 6-хлор-2-(4-флуорбензоил)индол (етап1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,20 (1Н, br s), 7,92-7,11 (7Н, m), 4,25-4,14 (4Н, m), 1,73 (ЗН,
142
S), 1,20 (6H, t, J=7,10Hz).
Етап 3, Дметилов [б-хлор-2-(4-флуорбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2-(4флуорбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 2) 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9,01 (1Н, br s), 7,87-7,69 (2Н, т), 7,71 (2Н, d, J=8,91Hz), 7,27-7,10 (4Н, т), 5,25 (1Н, s), 4,26-4,11 (4Н, т), 1,22 (6Н, t, J=7,07Hz). Етап 4, 1б-хлор-2-(4-флуорбензоил)-1Н-индол-3-ил] оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хЛор-2-(4-флуорбензоил)-1Н-индол3-ил]малонат (етап 3).
Температура на топене:181-183 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3309,1701,1616,1601,1566,1527,1508,1419,1323,1257, 1229 см'1
Ή-ЯМР (ДМСО-06) δ: 11,75 (1Н, s), 7,87-7,82 (2Н, т), 7,73 (1Н, d, J=8,72), 7,47-7,36 (ЗН, т), 7,12 (1Н, dd, J = 1,84, 8,72Hz), 3,78 (2H,s).
Пример 12 к-(3-БР0МБЕН30ИА)-6-ХА0Р-1Н-ИНД0А-3-ИлЬцЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1. 2-(3-бромбензоил)-6-хлориндол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 7 процедура от 6-хлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил] индол (Пример 7, етап 1), и 3-бромйодбензен.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,28 (1Н, br s), 8,11-8,08 (1Н, т), 7,93-7,87 (1Н, т), 7,79-7,73 (1Н, т), 7,65 (1Н, d, J = 8,6Hz), 7,50-7,38 (2Н, т), 7,19-7,01 (2Н, т).
Етап 2. Диетилов а-аиетокси-[2-(3-бромбензоил)-6-хлор-1Н-индол-3ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 2-(3-бромбензоил)-6-хлориндол (етап 1).
143
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,73 (1H, br s), 7,93 (1H, t, J=1,8Hz), 7,85 (1H, d, J=8,6Hz), 7,82-7,72 (2H, m), 7,42-7,32 (2H, m), 7,18 (1H, dd, 3 = 2,0, 8,6Hz), 4,32-4,16 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,20 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 3. Диети?.ов [2-(3-бромбензоил)-6-хлор-1Н-индол-3-ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-[2-(3бромбензоил)-6-хлор-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,88 (1Н, br s), 7,92-7,90 (1Н, m), 7,80-7,68 (3H, m), 7,45-7,36 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,7Hz), 5,20 (1H, s), 4,30-4,10 (4H, m), 1,23 (6H, t, J=7,2Hz).
Етап 4. [2-(3-бромбензоил)-6-хлор-1Н-индол-3-ил]оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [2-(3-бромбензоил)-6хлор-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 3).
Температура на топене:215-218 °C,
ИЧ-спектър (KBr) v: 3369, 1710, 1604, 1558, 1533, 1423, 1319, 1253, 1228 см’1 1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11,81 (1Н, s), 7,92-7,83 (2Н, т), 7,78-7,70 (2Н, т), 7,54 (1Н, t, J=7,8Hz), 7,48(1 Н, d, J = 2,0Hz), 7,13 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 3,80 (2H, s).
Пример 13 [2-(4-БРОМБЕНЗОИЛ)-6-ХЛОР-1 Н-ИНДОА-З-ИлЬцЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1. 2-(4-бромбензоил)-6-хлориндол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап ино)карбонил] на Пример 7 процедура от 6-хлор-2-[(М-метокси-М-метилам индол (Пример 7, етап 1), и 4-бромйодбензен.
1Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12,28 (1Н, br, s), 7,88 (2Н, d, J=8,7Hz), 7,80 (2Н, d, J=8,7Hz), 7,76 (1H, d, J=8,7Hz), 7,53-7,50 <1H, m), 7,22-7,19 (1H, m), 7,134 (1H, dd, J = 2,0, 8,7Hz).
Етап 2, Диетилов__а-аиетокси-[2-(4-бромбензоил)-6-хлор-1Н-индол-3 ил]малонат
144
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 2-(4-бромбензоил)-6-хлориндол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,72 (1Н, br s), 7,84 (1Н, d, J-8,7Hz), 7,73 (2Н, d, J = 8,4Hz), 7,62 (2Н, d, J=8,4Hz), 7,38 (1H, d, J=1,8Hz), 7,18 (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 4,284,14 (4H, m), 1,73 (3H, s), 1,20 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 3. Диетилов [2-(4-бромбензоил)-6-хлор-1Н-индол-3-ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-[2-(4бромбензоил)-6-хлор-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,86 (1Н, br s), 7,75 (1Н, d, J = 8,4Hz), 7,67 (4Н, s), 7,37-7,32 (1Н, m), 7,18-7,12 (1Н, m), 5,22 (1Н, s), 4,26-4,10 (4Н, m), 1,23 (6Н, t, J=7,1Hz). Етап 4, [2-(4-бромбензоил)-6-хлор-1Н-индол-3-ил]оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [2-(4-бромбензоил)-6хлор-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 3).
Температура на топене:199-201 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3300,1699,1618,1587,1525,1433,1406,1325,1255,1226 СМ'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11,78 (1Н, s), 7,80 (2Н, d, J=8,4Hz), 7,75 (1Н, d, J=8,6Hz), 7,69 (2Н, d, J=8,4Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6Hz), 3,84 (2H, s).
Пример 14 1б-ХА0Р-2-(3-ТРИФАУ0РМЕТИЛБЕН30ИЛ)-1Н-ИНД0Л-3-Ил101_1ЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 6-хлор-2-(3-трифлуорметилбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 7 процедура от 6-хлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил] индол (Пример 7, етап 1), и 3-бромбензотрифлуорид.
145
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12,23 (1Η, br s), 8,28-8,04 (3H, m), 7,89-7,75 (2H, m), 7,55-7,51 (1H, m), 7,22-7,12 (2H, m).
Етап 2, Диетилов а-аиетокси-[б-хлор-2-(3-трифлуорметилбензоил)-1 Н-индол3-ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 процедура (Метод Б) от 6-хлор-2-(3трифлуорметилбензоил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,82 (1Н, br s), 8,25-7,80 (4Н, m), 7,68-7,57 (1Н, m), 7,43-7,41 (1H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 4,36-4,20 (4H, m), 1,67 (3H, s), 1,20 (6H, t, J=7,1Hz). Етап 3. Диетилов Гб-хлор-2-(3-трифлуорметилбензоил)-1Н-индол-3-ил1 малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2-(3трифлуорметилбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,91 (1Н, brs), 8,08-8,03 (1Н, т), 8,02-7,87 (2Н, т), 7,76 (1Н, d, J=9,0Hz), 7,73-7,64 (1Н, т), 7,39-7,36 (1Н, т), 7,15 (1Н, dd, J = 1,8, 9,0Hz), 5,15 (1Н, s), 4,26-4,10 (4Η, т), 1,22 (6Н, t, J=7,2Hz).
Етап 4, [б-хлор-2-(3-трифлуорметилбензоил)-1 Н-индол-3-ил1 оцетна киселина Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хлор-2-(3-трифлуорметилбензоил)1Н-индол-3-ил]малонат (етап 3).
Температура на топене: 194-196 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3371, 1705, 1631, 1421, 1307, 1228, 1168, 1122, 1072 см'1. Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,86 (1Н, s), 8,10-7,98 (ЗН, т), 7,83 (1Н, t, J=7,7Hz), 7,75 (1Н, d, J = 8,6Hz), 7,49 (1Н, d, J = 2,0Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6Hz), 3,80 (2H, s).
Пример 15 [б-ХА0Р-2-(4-ТРИФАУ0РМЕТИАБЕН30ИА)-1Н-ИНД0А-3-Ил]01_1ЕТНА
КИСЕЛИНА
146
Етап 1, 6-хлор-1-(фенилсулфонил)-2-(4-трифлуорметилбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 7 (Метод Б) процедура от 6-хлор-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1 от Пример 2, Метод Б), и 4-трифлуорметилбензоилхлорид. ТСХ: Rf=0,2 (етилацетат/хексан=1:4).
Етап 2. 6-хлор-2-(4-трифлуорметилбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 3 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-1-фенилсулфонил-2-(4трифлуорметилбензоил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,53 (1Н, br s), 7,94 (4Н, dd, J = 8,24, 69,1 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,56Hz), 7,49-7,11 (ЗН, m).
ЕтапЗ, Диетилов а-аиетокси-[б-хлор-2-(4-трифлуорметилбензоил)-1 Н-индол3-ил1малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 процедура (Метод Б) от 6-хлор-2-(4трифлуорметилбензоил)индол (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,66 (1Н, br s), 7,98 (2Н, d, J=8,24Hz), 7,87 (1Н, d, J=8,91Hz), 7,75 (2H, d, J=8,07Hz), 7,39 (1H, d, J=1,81Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,81, 7,10Hz), 4,36-4,16 (4H, m), 1,70 (3H, s), 1,34-1,22 (6H, m).
Етап 4, Диетилов [б-хлор-2-(4-трифлуорметилбензоил)-1Н-индол-3-ил1 малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2-(4трифлуорметилбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,24 (1Н, br s), 7,84 (4Н, dd, J=7,91, 25,7Hz), 7,69-7,09 (ЗН, m), 5,24 (1H, s), 4,21-4,06 (4H, m), 1,21 (6H, t, J=7,07Hz).
Етап 5, [б-хлор-2-(4-трифлуорметилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хлор-2-(4-трифлуорметилбензоил)мм···
147
1Н-индол-3-ил]малонат (етап 4).
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11,78 (1Н, s), 7,94 (4Н, s), 7,76 (1Н, d, J = 8,72Hz), 7,47 (1Н, m)7,14 (1Н, d, J=1,81, 8,72), 3,81 (2H, s).
Пример 16 [б-ХАОР-2-(3,4-ДИХАОРБЕНЗОИА)-1Н-ИНДОА-3-ИлЬцЕТНА КИСЕЛИНА Етап 1. 6-хлор-2-(3,4-дихлорбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 2 на Пример 7 процедура от 6-хлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил] индол (Пример 7, етап 1), и 1-бром-3,4-дихлорбензен.
ТСХ: Rf=0,7 (етилацетат/хексан=1:3).
Етап 2, Диетилов а-аиетокси-[б-хлор-2-(3,4-дихлорбензоил)-1Н-индол-3ил!малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 процедура (Метод Б) от 6-хлор-2-(3,4-дихлорбензоил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,80 (1Н, br, s), 7,90-7,79 (2Н, m)7,71 (1Н, dd, J=2,0, 8,4Hz), 7,57 (1Н, d, J=8,4Hz), 7,40-7,35 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J=1,8, 8,8Hz), 4,30-4,14 (4H, m), 1,77 (3H, s), 1,20 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 3, Диетилов Г6-хлор-2-(3,4-дихлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[б-хлор-2-(3,4дихлорбензоилбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,95 (1Н, br, s), 7,88 (1Н, d, J=1,6Hz), 7,72 (1Н, d, J=8,7Hz), 7,68-7,58 (2Н, m), 7,28 (1Н, d, J=1,6Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,6, 8,7Hz), 5,18 (1H, s), 4,28-4,10 (4H, m), 1,23 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 4, [б-хлор-2-(3,4-дихлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [б-хлор-2-(3,4-дихлорбензоил)-1Ниндол-3-ил]малонат (етап 3).
148
Температура на топене: 206-209 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3435, 1708,1620,1583,1525, 1423, 1384, 1301, 1263, 1228 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,62 (1Н, br s), 7,95-7,75 (ЗН, т), 7,68 (1Н, d, J=8,7Hz), 7,42 (1Н, d, J=2,0Hz), 7,07 (1Н, dd, J=2,0, 8,7Hz), 3,50 (2H, s).
Пример 17 (2-БЕНЗОИЛ-4-ХЛОР-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1. 4-хлор-2-[(М-метокси-1\1-метиламино)карбонил1 индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 1 на Пример 7 като се използва 4-хлориндол-2-карбонова киселина (F. С. Uhle, Amer. Chem. Soc., 1949,71, 761).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,56 (1H, br s), 7,36-7,29 (2H, m), 7,24-7,12 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,45 (3H, s).
Етап 2. 2-бензоил-4-хлориндол
Към охладен до -78 °C разтвор на 4-хлор-2-[(М-метокси-Мметиламино)карбонил] индол (етап 1, 3,4 г, 0,014 мола) в ТХф (60 мл) се прибавя на капки фениллитий (1,8 М в циклохексан/етер (7:3), 30 мл, 0,070 мола). След едночасово разбъркване сместа се излива във вода (80 мл) и се екстрахира с етилацетат (80 мл х 2). След изсушаване (MgSO4) и отстраняване на разтворителя, суровият продукт се пречиства посредством колонна флеш хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:10) за да се получат 3,6 г (100%) от съединението на заглавието под формата на бяло твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,46 (1Н, br s), 8,05-8,00 (2Н, m), 7,73-7,51 (ЗН, m), 7,40 (1Н, dd, J = 1,0, 8,3Hz), 7,33-7,24 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=7,6Hz).
Етап 3, Диетилов <х-аиетокси-(2-бензоил-4-хлор-1Н-индол-3-ил1малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 4 на Пример 2 процедура (Метод Б) от 2-бензоил-4-хлориндол (етап 2). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,49 (1Н, br s), 7,98-7,92 (2Н, m), 7,66-7,57 (1Н, m), 7,53-7,44
149 (2Н, m), 7,34 (1Н, dd, J=2,0, 7,1Hz), 7,21-7,15 (2H, m), 4,30-3,90 (4H, m), 2,08 (3H, s), 1,15 (6H, t, J=7,3Hz).
Етап 4, Диетилов (2-бензоил-4-хлор-1Н-индол-3-ил)малонат
Съединението на заглавието се получавасъгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 от диетилов а-ацетокси-(2-бензоил-4-хлор-1Ниндол-3-ил]малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,88 (1Н, br s), 7,83-7,77 (2Н, m), 7,64-7,58 (1Н, гп), 7,55-7,46 (2Н, m), 7,25-7,05 (ЗН, m), 5,86 (1Н, s), 4,25-4,08 (4Н, m), 1,23 (6Н, t, J = 7,3Hz). Етап 5. (2-бензоил-4-хлор-1Н-индол-3-ил)оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов(2-бензоил-4-хлор-1Ниндол-3-ил]малонат.
Температура на топене: 206-209 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) v: 1700, 1575, 1245 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12,20 (1Н, br s), 11,98 (1Н, s), 7,85-7,67 (ЗН, m), 7,637,55 (2Н, m), 7,45 (1Н, d, J = 8,2Hz), 7,25 (1 Η, t, J=8,2Hz), 7,12 (1 Η, d, J=7,6Hz),
4,02 (2H, s).
Пример 18 [5-ХЛ0Р-2-(3-МЕТИЛБЕН30ИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-З-ИлЬиЕТНА КИСЕЛИНА Етап 1, 5-хлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил] индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 1 на Пример 7 от 5-хлориндол-2-карбонова киселина. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,68 (1Н, br s), 7,68-7,65 (1Н, m), 7,37 (1H, d, J=8,7Hz), 7,23 (1H, d, J=1,6Hz), 7,18-7,15 (1H, m), 3,85 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Етап 2. 5-хлор-2-(метилбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 17 от 5-хлор-2-[(М-метокси-1\1метиламино)карбонил] индол (етап 1) и 3-метилфениллитий.
150
Температура на топене: 197,5-198 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) V. 3310,1626,1603,1583,1516,1406,1377,1337,1269, 1178, 1134 см'1.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,39 (1Н, br s), 7,28-7,76 (2Н, m), 7,71-7,68 (1Н, m), 7,46-7,38 (3H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,0Hz), 7,08 (1H, dd, J=2,0, 0,8Hz), 2,47 (3H, s). Етап 3 Диетилов а-аиетокси-[5-хлор-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 процедура (Метод Б) от 5-хлор-2-(3-метилбензоил)индол (етап 2).
Температура на топене: 173-174 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,64 (1Н, br s), 7,91 (1Н, br s), 7,69-7,61 (2Н, m), 7,46-7,22 (4Н, m), 4,30-4,16 (4Н, m), 2,39 (ЗН, s), 1,72 (ЗН, s), 1,23 (ЗН, t, J=7,2Hz).
Етап 4, Диетилов |5-хлор-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[5-хлор-2-(3метилбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 3).
Температура на топене: 143-144 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,88 (1Н, br s), 7,84-7,80 (1Н, m), 7,62-7,55 (2H, m), 7,48-7,36 (2H, m), 7,32-7,28 (2H, m), 5,27 (1H, s), 4,30-4,10 (4H, m), 2,42 (ЗН, s), 1,24 (ЗН, t, J=7,1Hz).
Етап 5, [5-хлор-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов [5-хлор-2-(3-метилбензоил)1Н-индол-3-ил] малонат.
Температура на топене: 241-242 °C (прекристализирано от
151 етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) v: 3321, 1703, 1618, 1535, 1431, 1335, 1232, 1016, 808, 758 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11,7 (1Н, br s), 7,62 (1H, d, J=1,8Hz), 7,45-7,30 (6H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,6, 1,8Hz), 3,63 (2H, s), 2,27(3H, s).
Пример 19 [5-ХЛОР-2-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИлЬцЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 5-хлор-2-(4-хлорбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 7 от 5-хлор-2-[(М-метокси-Мметиламино)карбонил] индол (Пример 18, етап 1), и 4-бромхлорбензен.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,32 (1Н, br s), 7,94 (2Н, d, J=8,4), 7,70 (1Н, s), 7,53 (2Н, d, J = 8,4Hz), 7,42 (1H, d, J=8,9Hz), 7,34 (1H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 7,07 (1H, s). Етап 2, Диетилов а-аиетокси-[5-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 5-хлор-2-(4-хлорбензоил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,11 (1Н, br s), 7,87 (1Н, s), 7,76 (2Η, d, J = 8,6Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,22 (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 4,25-4,14 (4H, m), 1,72 (3H, s), 1,24-1,19 (6H, m).
Етап 3, Диетилов [5-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил1 малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[5-хлор-2-(4хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,13 (1Н, br s), 7,73 (2Н, d, J=8,4Hz), 7,68 (1Н, d, J=2,0Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (1H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 7,02 (1H, d, J=8,9Hz), 5,28 (1H, s), 4,24-4,03 (4H, m), 1,27-1,21 (6H, m).
Етап 4, [5-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]оиетна киселина
152
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов [5-хлор-2-(4-хлорбензоил)1Н-индол-3-ил] малонат (етап 3).
Температура на топене: 220-224 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) v: 3321,1618,1535,1379,1339,1263,1130,1090, 1057,1007 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11,83 (1Н, s), 7,80-7,75 (ЗН, т), 7,67-7,62 (2Н, т), 7,48 (1Н, d, J=8,7Hz), 7,31 (1Н, dd, J=2,0, 8,7Hz), 3,84 (2H, s).
Пример 20 [5-ХА0Р-2-(3-ХЛ0РБЕН30ИА)-1Н-ИНД0А-3-ИлЬцЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 5-хлор-2-(3-хлорбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 7 от 5-ΧΛορ-2-[(Ν-Μβτοκοπ-Νметиламино)карбонил] индол (Пример 18, етап 1), и 3-бромхлорбензен.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,28 (1Н, br s), 7,95 (1Н, t, J=1,7Hz), 7,88-7,84 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,63-7,59 (1H, m), 7,49 (1H, t, J=7,7Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,7Hz), 7,10-7,09 (1H, m).
Етап 2, Диетилов__а-ацетокси-[ 5-хлор-2-(3-хлорбензоил)-1 Н-индол-3 ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 5-хлор-2-(3-хлорбензоил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,94 (1H, br s), 7,91 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,79-7,76 (1H, m), 7,74 (1H, d, J=7,7Hz), 7,60-7,56 (1H, m), 7,42 (1H, t, J=7,7Hz), 7,33 (1H, d, J=8,7Hz), 7,27 (1H, dd, J = 1,8, 8,7Hz), 4,37-4,19 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,26-1,20 (6H, m). Етап 3, Диетилов |5-хлор-2-(3-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[5-хлор-2-(3153 хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,04 (1Н, br s), 7,77-7,75 (2H, m), 7,68-7,58 (2H, m), 7,46 (1H, t, J=7,7Hz), 7,24-7,20 (2H, m), 5,23 (1H, s), 4,27-4,14 (4H, m), 1,27-1,22 (6H, m). Етап 4. [5-хлор-2-(3-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов [5-хлор-2-(3-хлорбензоил)1Н-индол-3-ил] малонат (етап 3).
Температура на топене: 243-247 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) v: 3329,1707,1618,1535,1431,1406,1375,1333,1279,1232, 1053 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-Щ) δ: 11,87 (1Н, s), 7,81-7,68 (4Н, т), 7,49 (1Н, d, J = 8,9Hz), 7,32 (1Н, dd, J=2,0, 8,9Hz), 3,82 (2H, s).
Пример 21 [2-(4-ХЛ0РБЕН30ИА)-5-ФАУ0Р-1Н-ИНД0Л-3-Ил10ЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 5-флуор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил] индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 1 на Пример 7 от 5-флуориндол-2-карбонова киселина. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 10,15 (1Н, br, s), 7,41-7,36 (1Н, m), 7,32 (1Н, dd, J=2,5, 9,1Hz), 7,20-7,19 (1H, m), 7,09-7,01 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,47 (3H, s).
Етап 2. 2-(4-хлорбензоил)-5-флуориндол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 7 от 5-флуор-2-[(М-метокси-Иметиламино)карбонил] индол (етап 1), и 4-бромхлорбензен.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,27 (1Н, br s), 7,94 (2Н, d, J=8,4Hz), 7,52 (2Н, d, J = 8,4Hz), 7,45-7,40 (1H, m), 7,37-7,33 (1H, m), 7,21-7,12 (1H, m), 7,10-7,09 (1H,
m).
Етап 3, Диетилов а-аиетокси-[2-(4-хлорбензоил)-5-флуор-1Н-индол-3ил]малонат
154
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 2-(4-хлорбензоил)-5-флуориндол (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,01 (1Н, br s), 7,80-7,77 (2Н, т), 7,58-7,54 (1Н, т), 7,45-7,41 (2Н, т), 7,36-7,27 (1Н, т), 7,12-7,01 (1Н, т), 4,29-4,15 (4Н, т), 1,74 (ЗН, s), 1,28-1,17 (6Н, т).
Етап 4, Диетилов [2-(4-хлорбензоил)-5-флуор-1Н-индол-3-ил1 малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[2-(4хлорбензоил)-5флуор-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,98 (1Н, br s), 7,77-7,72 (2H, m), 7,51-7,46 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J=2,5, 9,7Hz), 7,18-7,13 (1H, m), 7,04-6,96 (1H, m), 5,28 (1H, s), 4,26-4,07 (4H, m), 1,30-1,18 (6H, m).
Етап 5, |2-(4-хлорбензоил)-5-флуор-1Н-индол-3-ил1 оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [2-(4-хлорбензоил)-5флуор-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 4).
Температура на топене: 233-238 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (КВг) V. 3317,1707,1624,1609,1587,1526,1458,1408,1344,1263, 1242 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСОЧ) δ: 11,73 (1Н, s), 7,77 (2Н, d, J = 8,6Hz), 7,65 (2Н, d, J=8,6Hz), 7,52-7,44 (2Н, m), 7,22-7,15 (1Н, m), 3,84 (2Н, s).
Пример 22 [2-(3-ХЛ0РБЕН30ИЛ)-5-ФАУ0Р-1Н-ИНД0Л-3-ИдЬцЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 2-(3-хлорбензоил)-5-флуориндол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 7 от 5-флуор-2-[(Н-метокси-Мметиламино)карбонил] индол (Пример 21, етап 1), и 3-бромхлорбензен.
155
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.29 (1H, m), 7,96-7,94 (1Н, m), 7,88-7,84 (1H, m), 7,63-7,59 (1H, m), 7,48 (1H, t, J=8,0Hz), 7,45-7,40 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J=2,6, 8,6Hz), 7,20-7,11 (2H, m).
Етап 2. Диетилов___а-ацетокси-[2-(3-хлорбензоил)-5-флуор-1Н-индол-3ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 2-(3-хлорбензоил)-5-флуориндол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,73 (1Н, br s), 7,79-7,74 (2Н, т), 7,61-7,56 (2Н, т), 7,43 (1Н, t, J=7,6Hz), 7,37-7,32 (1Н, т), 7,13-7,06 (1Н, т), 4,34-4,20 (4Н, т), 1,76 (ЗН, s), 1,33-1,20 (6Н, т).
Етап 3. Диетилов [2-(3-хлорбензоил)-5-флуор-1Н-индол-3-ил1 малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно описаната в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) процедура от диетилов а-ацетокси-[2-(3хлорбензоил)-5флуор-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,05 (1Н, br s), 7,76-7,75 (1H, m), 7,68-7,64 (1H, m), 7,61-7,56 (1H, m), 7,48-7,40 (2H, m), 7,24-7,19 (1H, m), 7,07-7,00 (1H, m), 5,25 (1H, s), 4,28-4,07 (4H, m), 1,33-1,21 (6H, m).
Етап 4, [2-(3-хлорбензоил)-5-флуор-1Н-индол-3-ил] оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [2-(3-хлорбензоил)-5флуор-1Н-индол-3-ил] малонат (етап 3).
Температура на топене: 208-212 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) v: 3337,1709,1618,1560,1529,1477,1458,1427,1408,1335, 1304 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11,78 (1Н, s), 7,77-7,58 (4Н, т), 7,52-7,46 (2Н, т), 7,247,16 (1Н, т), 3,82 (2Н, s).
Пример 23
156 [5-МЕТ0КСИ-2-(3-МЕТИЛБЕН30ИЛ)-1Н-ИНД0Л-3-ИЛ]0ЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1. 5-метокси-2-[(М-метокси-1Ч-метиламино)карбонил1 индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описан. .. в етап 1 на Пример 7 от 5-мегоксииндол 2-карбонова киселина. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,29-9,13 ((1Н, br), 7,33 (1Н, d, J=8,9Hz), 7,19-7,14 (1Н, m), 7,10 (1Н, d, J=2,3Hz), 6,98 (1Н, dd, J=8,9, 2,3Hz), 3,86 (3H, s), 3,84 (3H, s),
3,42 (3H, s).
Етап 2, 5-метокси-2-(3-метилбензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 17 от 5-μθτοκοη-2-[(Ν-μθτοκοη-Νметиламино)карбонил] индол (етап 1), и 3-метилфениллитий.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,65-9,45 (1Н, br), 7,84-7,75 (2Н, т), 7,46-7,35 (ЗН, т), 7,12
7,01 (ЗН, т), 3,85 (ЗН, s), 2,46 (ЗН, s).
Етап 3, Диетилов а-ацетокси-[5-метокси-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3 ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 5-метокси-2-(3метилбензоил)индол (етап 2).
ТСХ: Rf=0,45 (етилацетат/хексан=1:3).
Етап 4, Диетилов [5-метокси-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-[5-метокси2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,52-9,13 (0,5Н, т), 8,81-8,71 (0,5Н, т), 7,80-7,72 (1Н, т), 7,63-7,55 (1Н, т), 7,47-7,00 (5Н, т), 5,41 (0,5Н, s), 5,37 (0,5Н, s), 4,27-4,15 (4Н, т), 3,89 (1,5Н, s), 3,84 (1,5Н, s), 2,45 (1,5Н, s), 2,43 (1,5Н, s), 1,29-1,19 (6Н, т). Етап 5, [5-метокси-2-(3-метилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [5-метокси-2-(3157 метилбензоил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 4).
Температура на топене: 230,4-232,0 °C (с разлагане) (прекристализирано от етилацетат).
ИЧ-спектър (КВг) v: 3310, 1705, 1614, 1583 см1.
Ή-ЯМР (ДМСО-όθ) δ: 11,47 (1Н, br s), 7,60-7,34 (5Н, m), 7,16-7,09 (1Н, m), 6,98 (1H, dd, J=9,0, 2,4Hz)3,78 (5H, s), 2,40 (3H, s).
13С-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 188,1, 172,1, 153,8, 138,9, 137,9, 132,7, 132,3, 132,0,
129,2, 128,5, 128,0, 125,8, 117,0, 115,6, 113,6, 100,7, 55,3, 30,6, 20,8.
Пример 24 (2-БЕНЗОИЛ-7-ХЛОР-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1. 7-хлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил] индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 1 на Пример 7 от 7-хлориндол-2-карбонова киселина (Η. Ν.
Rydon и J. С. Tweddle, J. Chem. Soc., 1955, 3499).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,40 (1H, br s), 7,59 (1H, d, J=8,1Hz), 7,32-7,25 (2H, m), 7,08 (1H, t, J=8,1Hz), 3,85 (3H, s), 3,43 (3H, s).
Етап 2. 2-бензоил-7-хлориндол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 17 от 7-χλορ-2-[(Ν-μθτοκοη-Νметиламино)карбонил] индол (етап 1), и фениллитий.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,40 (1Н, br s), 8,01-7,96 (2Н, m), 7,70-7,50 (4Н, m), 7,38 (1Н, d, J=7,6Hz), 7,18 (1Н, d, J=2,0Hz), 7,11 (1H, t, J=7,6Hz).
Етап 3, Диетилов а-аиетокси-(2-бензоил-7-хлор-1Н-индол-3-ил)малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 2-бензоил-7-хлориндол (етап 2). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,76 (1Н, br s), 7,92-7,81 (ЗН, m), 7,68-7,60 (1Н, m), 7,53-7,45 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=7,6Hz), 7,15 (1H, t, J=8,2Hz), 4,60-4,20 (4H, m), 1,71 (3H, s), 1,98 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 4, Диетилов (2-бензоил-7-хлор-1Н-индол-3-ил)малонат
158
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-(2-бензоил7-хлор-1Н-индол-3-ил)малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,94 (1Н, br s), 7,86-7,80 (2Н, m), 7,75 (1Н, d, J=8,1Hz), 7,707,62 (1Н, m), 7,55-7,50 (2Н, m), 7,36 (1Н, d, J=7,6Hz), 7,13 (1H, t, J=7,6Hz), 5,29 (1H, s), 4,25-4,11 (4H, m), 1,22 (6H, t, J=7,3Hz).
Етап 5, (2-бензоил-7-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов (2-бензоил-7-хлор-1Ниндол-3-ил)малонат (етап 4).
Температура на топене: 190-193 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) v: 1691, 1627, 1598, 1323, 1260, 1199, 1010 см'1. Ή-ЯМР (ДМСО-06) δ: 11,90 (1Н, br s), 7,82 (2Н, m), 7,74-7,65 (2Н, m), 7,62-7,38 (2Н, m), 7,40 (1Н, d, J=7,6Hz), 7,13 (1H, t, J=7,6Hz), 3,75 (2H, s).
Пример 25 (2-БЕНЗОИЛ-4,5-ДИХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ОиЕТНА КИСЕЛИНА Етап 1, 4,5-дихлориндолил-2-карбонова киселина
Към суспензия от етил 4,5-дихлориндол-2-карбоксилат (Ishii и др., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1981., 1,8 г, 7,0 мола) в етанол (40 мл) се прибавя 2Н воден разтвор на натриева основа (10 мл) и сместа се нагрява при обратен хладник в продължение на два часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира. Утайката се подкиселява с 2Н воден разтвор на солна киселина (30 мл) и се екстрахира с диетилетер (80 мл х 2). Органичните екстракти се сушат (MgSOJ и се концентрират до получаване на 1,5 г (94%) от съединението на заглавието като жълто твърдо вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-06) δ: 12,34 (1Н, br s), 7,47-7,39 (2Н, m), 7,08 (1Н, d, J=1,8Hz). Етап 2. 4,5-дихлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил] индол
159
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 1 на Пример 7 от 4,5-дихлориндол-2-карбонова киселина (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,62 (1Н, br s), 7,40-7,05 (ЗН, m), 3,88 (ЗН, s), 3,45 (ЗН, s). Етап 3. 2-бензоил-4.5-дихлориндол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 от Пример 17 от 4,5-дихлор-2-[(М-метокси-Мметиламино)карбонил] индол (етап 2), и фениллитий.
Температура на топене: 206-210 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,58 (1Н, br s), 8,05-7,98 (2Н, m), 7,71-7,53 (ЗН, m), 7,42 (1Н, d, J = 8,9Hz), 7,35 (1Н, d, J=8,9Hz), 7,22 (1H, s).
Етап 4, Диетилов а-ацетокси-(2-бензоил-4.5-дихлор-1Н-индол-3-ил)малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 2-бензоил-4,5-дихлориндол (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,85 (1Н, br s), 7,91-7,86 (2Н, m), 7,66-7,58 (1Н, m), 7,52-7,44 (2Н, m), 7,36 (1Н, d, J=8,7Hz), 7,21 (1H, d, J=8,7Hz), 4,20-3,98 (4H, m), 2,07 (3H, s), 1,15 (6H, t, J=7,3Hz).
Етап 5, Диетилов (2-бензоил-4.5-дихлор-1Н-индол-3-ил)малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-( 2бензоил-4,5-дихлор-1Н-индол-3-ил)малонат (етап 4).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,24 (1Н, br s), 7,82-7,76 (2Н, m), 7,65-7,58 (1Н, m), 7,55-7,44 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=8,7Hz), 7,03 (1H, d, J=8,7Hz), 5,89 (1H, s), 4,16-4,02 (4H, m), 1,20 (6H, t, J=7,3Hz).
Етап 6. (2-бензоил-4.5-дихлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов (2-бензоил-4,5-дихлор160
1Н-индол-3-ил)малонат (етап 5).
Температура на топене: 249-252 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) v: 1701, 1625, 1523, 1450, 1330, 1257, 1012 см'1.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,92 (1Н, br s), 7,85-7,81 (2Н, m), 7,66-7,42 (ЗН, m), 7,36 (1Н, d, J = 8.8Hz), 7,29 (1Н, d, J = 8,8Hz), 4,09 (2H, s).
Пример 26 (2-БЕНЗОИЛ-4,6-ДИХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 4.6-дихлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил] индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 1 на Пример 7 от 4,6-дихлориндол-2-карбонова киселина (Salituro, Francesco G. и др,, J. Med. Chem., 1990, 33, 2944).
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12,09 (1Η, br s), 7,48 (1H, dd, J = 1,0, 1,6Hz), 7,25 (1H, d,
J=1,6Hz), 7,11 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,63 (3H, s).
Етап 2. 2-бензоил-4,6-дихлориндол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 от Пример 17 от 4,6-дихлор-2-[(М-метокси-Мметиламино)карбонил] индол (етап 1), и фениллитий.
Температура на топене: 214-218 °C
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,45 (1Н, br s), 8,02-7,95 (2Н, m), 7,70-7,52 (ЗН, m), 7,40 (1Н, d, J=1,6Hz), 7,25 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 1,6Hz).
Етап 3, Диетилов а-аиетокси-(2-бензоил-4.6-дихлор-1Н-индол-3-ил)малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 2-бензоил-4,6-дихлориндол (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,92 (1Н, br s), 7,95-7,86 (2Н, m), 7,68-7,43 (ЗН, m), 7,29 (1Н, d, J=1,8Hz), 7,23 (1H, d, J=1,8Hz), 4,60-4,00 (4H, m), 2,04 (3H, s), 1,30-1,10 (6H, m).
Етап 4, Диетилов (2-бензоил-4.6-дихлор-1Н-индол-3-ил)малонат
161
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-( 2бензоил-4,6-дихлор-1Н-индол-3-ил)малонат (етап 3).
Температура на топене: 170-172 °C
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,15 (1Н, br s), 7,84-7,75 (2Н, m), 7,66-7,45 (ЗН, m), 7,26 (1 Η, s), 7,12 (1H, s), 5,79 (1H, s), 4,20-4,00 (4H, m), 1,20 (6H, t, J=7,3Hz).
Етап 5, (2-бензоил-4.6-дихлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов (2-бензоил-4,6-дихлор1Н-индол-3-ил)малонат (етап 4).
Температура на топене: 239-243 °C (прекристалйзирано от етилацетат/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) v: 1725, 1555, 1525, 1330, 1287, 1250, 1005 см’1.
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12,40 (1Н, br s), 12,12 (1Н, br s), 7,80-7,67 (3H, m), 7,647,54 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,23 (1H, d, J=1,8Hz), 3,99 (2H, s).
Пример 27 (2-БЕНЗОИЛ-5.6-Д ИХЛОР-1 Н-ИНДОЛ-3-ИА)О1_1ЕТНА КИСЕЛИНл
Етап 1, 5,6-дихлориндол-2-карбонова киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 1 на Пример 25 от етилов 5,6-дихлориндол-2-карбоксилат (Ishii и др., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1981).
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12,06 (1Η, br s), 7,95 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,09 (1H, s).
Етап 2. 5.6-дихлор-2-[(М-метокси-М-метиламино)карбонил1 индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 1 на Пример 7 от 5,6-дихлориндол-2-карбонова киселина (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 11,86 (1Н, br s), 7,96 (1Н, s), 7,66 (1Н, s), 7,16 (1Н, s), 3,80 (ЗН, s), 3,34 (ЗН, s).
Етап 3, 2-бензоил-5,6-дихлориндол
162
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 от Пример 17 от 5,6-дихлор-2-[(М-метокси-Мметиламино)карбонил] индол (етап 2), и фениллитий.
Температура на топене: 206-210 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,35 (1Н, br s), 8,00-7,93 (2Н, m), 7,81 (1Н, s), 7,69-7,51 (ЗН,
m), 7,26 (1H, s), 7,08 (1H, s).
Етап 4, Диетилов а-аиетокси-(2-бензоил-5.6-дихлор-1Н-индол-3-ил)малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 2-бензоил-5,6-дихлориндол (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,76 (1Н, br s), 8,05 (1Н, s), 7,90-7,82 (2H, m), 7,67-7,59 (1 Η, m), 7,54-7,44 (3H, m), 4,30-4,10 (4H, m), 1,69 (3H, s), 1,35-1,20 (6H, m).
Етап 5, Диетилов (2-бензоил-5,6-дихлор-1Н-индол-3-ил)малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-( 2бензоил-5,6-дихлор-1Н-индол-3-ил)малонат (етап 4).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,90 (1Н, br s), 7,95 (1Н, s), 7,82-7,76 (2H, m), 7,70-7,61 (1 Η, m), 7,58-7,46 (3H, m), 5,26 (1H, s), 4,30-4,05 (4H, m), 1,24 (6H, t, J=7,1Hz). Етап 6, (2-бензоил-5.6-дихлор-1Н-индол-3-ил)оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов (2-бензоил-5,6-дихлор1Н-индол-3-ил)малонат (етап 5).
Температура на топене: 208-210 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан).
Ή-ЯМР (ДМСО-όθ) δ:11,91 (1Н, br s), 8,04 (1Н, s), 7,77-7,50 (6Н, m), 3,81 (2H,s). Пример 28 с/А2-(2-БЕНЗОИЛ-6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИОНОВА КИСЕЛИНА Етап 1, Диетилов а-метил-(2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)малонат
163
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 2-бензоил-6-хлориндол (етап 3 на Пример 2, Метод Б), и диетилов метилмалонат.
Температура на топене: 193-196 0 С.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,42 (1Н, br s), 7,87 (2Н, m), 7,66-7,48 (ЗН, m), 7,42 (1Н, d, J=8,8Hz), 7,35 (1H, d, J=1,8Hz), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,8Hz), 4,30-4,02 (4H, m), 1,98 (3H, s), 1,15 (6H, t, J=7,1Hz).
Етап 2. <УА2-(2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)пропионова киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-метил-(2-бензоил-6хлор-1Н-индол-3-ил)малонат (етап 1).
Температура на топене: 204-208 0 С (прекристализирано от дихлорметан/хексан).
ИЧ-спектър (KBr) v: 1720, 1620, 1475, 1260, 1230 см’1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 12,29 (1Н, br s), 11,72 (1Н, br s), 7,82-7,76 (2Н, m), 7,757,68 (2Н, m), 7,65-7,57 (2Н, m), 7,48 (1Н, d, J = 1,8Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 4,15 (1H, q, J=7,1Hz), 1,44 (3H, d, J=7,1Hz).
Пример 29 и Пример 30 енантиоморфната модификация с по-ниска полярност, 2-(2-БЕНЗОИЛ-6ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПРОПИОНОВА КИСЕЛИНА (ПРИМЕР 29) и енантиоморфната модификация с по-висока полярност, 2-(2-БЕНЗОИЛ-6ХЛОР-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ПР ОПИ OH ОВА КИСЕЛИНА (ПРИМЕР 30)
Направено е хирално разделяне на оА2-(2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3ил)пропионова киселина (Пример 28) с DAICEL CHIRALCEL OJ (4,6 х 250 мм, елуент: хексан/изопропанол/трифлуороцетна киселина = 85:15:0,1, скорост на подвижната фаза: 1,0 мл/мин), при което се получават: по-неполярното съединение (време на задържане: 17 мин.) и по-полярното съединение (време на задържане: 27 мин.)
Пример 31
164 [6-ХАОР-2-(4-МЕТИАПИРИДИН-2-КАРБОНИА)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ1ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1. Метилов грагуо4-хлор-2-(етоксикарбониламино)цинамат
Към разтвор на метилов транс-2-амино-4-хлорцинамат (R. W. Carling и др., J. Med. Chem., 1993,36, 3397., 32,6 г, 0,15 мола), пиридин (14,9 мл, 0,17 мола) и 4-диметиламинопиридин (0,5 г) в дихлорметан (500 мл) се прибавя на капки при разбъркване и стайна температура етилов хлороформиат (16,2 мл, 0,17 мола). След двучасово разбъркване сместа се концентрира. Утайката се разтваря в етилацетат (1000 мл) и се промива с 10%-тен воден разтвор на лимонена киселина (500 мл). Органичният слой се промива последователно с вода (500 мл), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (500 мл), вода (500 мл),солев разтвор (500 мл). След изсушаване (MgSO4) и отстраняване на разтворителя утайката се прекристализира от етилацетат/хексан, при което се получават 39,13 г (92%) от съединението на заглавието.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7,95 (1Н, br s), 7,76 (1Н, d, J=15,8Hz), 7,42 (1Н, d, J=8,6Hz), 7,22 (1H, dd, J=2,1, 8,5Hz), 6,69 (1H, br), 6,37 (1H, d, J = 15,7Hz), 4,26 (2H, q, J=7,3Hz), 3,82 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,25Hz).
Етап 2. Метилов [6-хлор-1-етоксикарбонил-2-(4-метилпиридин-2карбонил)индолин-3-ил]аиетат
Смесот метилов трагус-4-хлор-2-(етоксикарбониламино)цинамат(етап 1, 1,5 гр 5,3 мола), 2-бромацетил-4-метилпиридин хидробромид*, калиев карбонат (7,3 г, 53 ммола) и ацетонитрил (50 мл) се нагряват до кипене при обратен хладник в продължение на 17 часа. Сместа се охлажда и концентрира. Утайката се разтваря в етилацетат (200 мл) и разтворът се промива с вода (200 мл) и солев разтвор (200 мл). След изсушаване (MgSO4) и отстраняване на разтворителя, суровият продукт се пречиства чрез флеш колонна хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:5), при което се получават 433 мг (20%) от съединението на заглавието.
165
МС (El) m/z: 416 (М+).
* 2-бромацетил-4-метилпиридин хидробромидът се получава по следния начин:
Към разтвор на 2-ацетил-4-метилпиридин (F.H.Case и др., J. Am. Chem. Soc., 1956, 73, 5842., 7,8 г, 57,7 ммола) в 25% НВг-АсОН (40 мл) в ледена баня и при разбъркване се прибавя на капки разтвор на бром (10,1 г, 63,5 ммола) в АсОН (10 мл). След едночасово разбъркване се прибавя диетилетер (100 мл) и утайката се отделя чрез филтруване, при което се получават 10,8 г (63%) от съединението на заглавието.
Ή-ЯМР (ДМСО-с1в) δ: 8,71 (1Н, d, J=5,1Hz), 8,14 (1Н, s), 7,75 (1Н, d, J=5,1Hz), 5,07 (2Н, s), 2,52 (ЗН, s).
Етап 3, [6-хлор-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оиетна киселина
Разтвор на метилов [6-хлор-1-етоксикарбонил-2-(4-метилпиридин-2карбонил)индолин-3-ил]ацетат (етап 2, 930 мг, 2,2 ммола) в етанол (20 мл) и 2Н воден разтвор на натриева основа (10 мл) се нагряват на обратен хладник при разбъркване в продължение на 72 часа. След охлаждане до стайна температура получената смес се неутрализира с 2Н воден разтвор на солна киселина (10 мл) и се концентрира. Утайката се разтваря в дихлорметан/метанол (10:1, 300 мл) и се изсушава (МдБО4).След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства чрез флеш колонна хроматография като се елуира с дихлорметан/метанол (20:1), промива се с изопропанол (ок. 20 мл), при което се получават 120 мг (17%) от съединението на заглавието във вид на жълт прах.
Температура на топене: 223° С (с разлагане).
ИЧ-спектър (KBr) v: 1707, 1647, 1595, 1533,1487, 1429, 1276,1289, 1196 см'1. Ή-ЯМР (ДМСОЧ) δ: 12.30 (1Н, s), 8,70 (1Н, d, J=4,9Hz), 7,96 (1Н, br s), 7,857,70 (2H, m), 7,65-7,55 (1H, m), 7,17-7,07 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,47 (3H, s).
Пример 32
166 [6-ХЛОР-2-(5-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ] ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, Метилов [6-хлор-1-етоксикарбонил-2-(5-метилпиридин-2карбонил)индолин-3-ил]аиетат
Два диастереоизомера от съединението на заглавието се получават съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 31 от метилов транс-4хлор-2(етоксикарбониламино)цинамат (Пример 31, етап 1), и 2-бромацетил5-метилпиридин*.
Продукт с по-ниска степен на полярност; ТСХ: Rf=0,30 (етилацетат/хексан=1/2), МС (El) m/z: 416 (М+).
Продукт с по-висока степен на полярност; ТСХ: Rf=0,30 (етилацетат/хексан=1/2), МС (El) m/z: 416 (М+).
*2-бромацетил-5-метилпиридин се получава по следния начин:
Смес от 2-бром-5-метилпиридин (5,00 г, 29,06 ммола), трибутил(1етоксивинил)калай (10,49 г, 29,07 ммола), и тетракис(трифенилфосфин)паладий (3,36 г, 2,91 ммола) в толуен (40 мл) се нагряват до кипене на обратен хладник в продължение на 18 часа. Сместа се охлажда, филтрува се през слой от Целит, и се концентрира. Утайката (около 10 г) се разтваря в смес от ТХф (ЮОмл) и вода (20 мл), охлажда се до 0 °C и в продължение на 20 минути се прибавя ЛАбромсукцинимид (5,43 г, 30,52 ммола). Получената смес се разбърква още половин час при същата температура, след това се концентрира до около 20 мл. Сместа се разрежда с етилацетат (300 мл), промива се с вода (100 мл х 3), и се изсушава (MgSO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства чрез флеш колонна хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:15 до 1:10) при което се получават 2,30 г (37%) от съединението на заглавието във вид на масло. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,49 (1Н, br s), 8,01 (1Н, d, J=8,1Hz), 7,68-7,64 (1H, m), 4,84 (2H, s), 2,44 (ЗН, s).
Етап 2, [6-хлор-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оиетна
167 киселина
Двата д иастереоизомера на метиловия [ 6-хлор-1 -етоксикарбонил-2-(5метилпиридин-2-карбонил)индолин-3-ил]ацетат (етап 2) се преобразуват в съединението на заглавието, съответно, съгласно процедурата, описана в етап 3 на Пример 31. МС (El) m/z: 328 (М+) Температура на топене: 223° С (прекристализирано от етилацетат) ИЧ-спектър (KBr) v: 3281, 1699, 1638, 1529, 1310, 1150, 797, 702 см’1. Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12,26 (1Н, br s), 8,68 (1Н, br s), 8,04 (1Н, d, J=8,1Hz), 7,94 (1H, br d, J=9,1Hz), 7,79 (1H, d, J=8,7Hz), 7,74 (1H, br s), 7,11 (1H, br d, J=8,6Hz), 4,10 (2H, s), 2,47 (3H, s). He се наблюдава един сигнал, дължащ се на NH или СООН.
Пример 33
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОР-2-(4-ХЛОРПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АИЕТАТ
Смес от метилов транб>4-хлор-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, Метод А, 675 мг, 1,92 ммола), 2-бромацетил-4-хлорпиридинхидробромид * (907 мг, 2,88 ммола), и калиев карбонат (2,65 г, 19,18 ммола) в ацетон (20 мл) се нагряват до кипене на обратен хладник в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда и концентрира. Утайката се разтваря в етилацетат (150 мл) и се промива с вода (70 мл х 6). След изсушаване (MgSO4) и отстраняване на разтворителя, суровият продукт се пречиства чрез флеш колонна хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:61:3), при което се получават 195 мг (28%) от съединението на заглавието (жълто твърдо вещество), заедно с 264 мг (27%) от метилов [6-хлор-2-(4хлорпиридин-2-карбонил)-1 -(фенилсулфонил) индолин-3-ил] ацетат (кафяви кристали).
Метилов [6-хлор-2-(4-хлорпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат: МС (El) m/z: 362 (М+)
168 1Н-ЯМР (CDCIg) δ: 12,09 (1Η, br s), 8,62 (1Η, d, J=5,3Hz), 8,28 (1Η, d, J=2,1Hz), 7,57 (1Η, d, J=8,6Hz), 7,52 (1H, dd, J=2,0 и 8,7Hz), 4,27 (2H, s), 3,75 (3H, s). Метилов [6-хлор-2-(4-хлорпиридин-2-карбонил)-1-(фенилсулфонил)индолин-3ил]ацетат:
TCX: Rf=0,35 (етилацетат/хексан=1:2)
МС (El) m/z (интензитет): 504 (М+, 0,1), 363 (90), 335 (30), 304 (100), 275 (10), 223 (15).
* 2-бромацетил-4-хлорпиридинхидробромид се получава по следния начин: 4-хлор-2-пиридинкарбонитрил: Към охладена до 0° С смес от 4-хлорпиридинЛАоксид (5,00 г, 38,6 ммола) и триметилсилилцианид (4,84 г, 46,3 ммола) в дихлорметан (60 мл), се прибавя на капки Л/,ЛАдиметилкарбамоилхлорид (3,8 мл, 40,5 ммола). Сместа се оставя да се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Сместа се охлажда до 0° С и към нея се прибавя 30% воден разтвор на калиев карбонат (100 мл). Суровият продукт се екстрахира с дихлорметан (100 мл х 2), органичните екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват до получаването на 4-хлор2-пиридинкарбонитрил (5,35 г, 100 %).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,63 (1Н, d, J=4,8Hz), 7,72 (1Н, d, J=2,6Hz), 7,55 (1H, dd, J=1,8, 5,1Hz).
2-ацетил-4-хлорпиридин: Към охладен до 0° С разтвор на 4-хлор-2пиридинкарбонитрил (5,35 г, 38,6 ммола) в бензен (50 мл) и етер (50 мл) се прибавя за 20 минути на капки 2М разтвор на Me-Mgl в етер (23 мл, 46,3 ммола). След 0,5 ч сместа се оставя да се темперира до стайна температура и разбъркването продължава още 2 часа. Сместа се охлажда до 0° С и към нея се прибавя 2М воден разтвор на HCI (100 мл). Сместа се алкализира с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (ок.80 мл), органичният слой се отделя и изсушава (MgSO4). След отстраняване на разтворителя утайката се пречиства посредством флеш колонна хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:5), при което се
ММ!
169 получават 3,60 г (60%) 2-ацетил-4-хлорпиридин.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ : 8,59 (1Н, d, J=5,1), 8,04 (1Н, d,J=1,8), 7,47 (1Н, dd, J=1,8, 5,1Hz), 2,72 (3H, s).
2- бромацетил-4-хлорпиридин хидробромид: 2-(бромацетил)-4-хлорпиридин хидробромид се получава от 2-ацетил-4-хлорпиридин съгласно метода на Н. McKennis, Jr., L. В. Turnbull, Е. R. Bowman, и E. Tamaki (в J. Org. Chem., 1963, 28, 383-387).
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ : 8,74 (1H, d, J=5,5Hz), 8,05 (1H, d, J=1,8Hz), 7,88 (1H, dd, J=2,2 и 5,5Hz), 5,02 (2H, s).
Пример 34 [6-ХАОР-2-(4-ХЛОРПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОА-3-ИА]ОиЕТНА КИСЕЛИНА
Суспензияотметилов[6-хлор-2-(4-хлорпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-
3- ил]ацетат (Пример 33,195 мг, 0,537 ммола) в етанол (20 мл) и 2Н натриев хидроксид (4 мл) се загряват в продължение на 1час при 50 ° С. След охлаждане до стайна температура се прибавя 2Н солна киселина (4 мл), и сместа се концентрира. Утайката се разтваря в етилацетат (100 мл), промива се с вода (50 мл х 2) и се изсушава (MgSO4). След отстраняване на разтворителя кристалната утайка се прекристализира от етилацетат, при което се получават 175 мг (94%) от съединението на заглавието. Температура на топене: 233-234 0 С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3306, 1709, 1641, 1531, 1254, 1236, 741 см1.
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12,20 (1Н, br s), 12,16 (1Н, br s), 8,80 (1Н, d, J=5,4Hz), 8,12 (1H, d, J=2,1Hz), 7,90 (1H, dd, J=2,1, 5,3Hz), 7,81 (1H, d, J=8,7Hz), 7,70 (1H, d, J=1,8Hz), 7,13 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,07 (2H, s).
[6-ХЛОР-2-(ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНАКИСЕЛИНА Етап1.Метилов[6-хлор-1-етоксикарбонил-2-(пиридин-2-карбонил)индолин-3ил]аиетат
170
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 31 от метилов трано-4-хлор-2(етоксикарбониламино)цинамат (Пример31, етап 1), и2-бромацетилпиридин хидробромид (H.McKennis и др., J.Org.Chem., 1963, 387).
ТСХ: Rf=0,3 (етилацетат/хексан=1:3)
Етап 2, [6-хлор-2-(пиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил] оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 3 на Пример 31 от метилов [6-хлор-1-етоксикарбонил-2(пиридин-2-карбонил)индолин-3-ил]ацетат (етап 1).
Температура на топене: 210 °C (с разлагане). ИЧ-спектър (KBr) v: 3280, 1697,1643,1531,1234, 1150 см1. Ή-ЯМР (ДМСО-с1е) δ: 12,22 (1Н, s), 8,84 (1Н, d, J=4,9Hz), 8,15-8,05 (2Н, m), 7,85-7,65 (ЗН, m), 7,11 (1Н, dd, J=1,9, 8,7Hz), 4,04 (2Н, s).
Пример 36 [5-ХЛОР-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, Метилов трано5-хлор-2-нитроиинамат
Смес от 5-хлор-2-нитробензалдехид (9,68 г, 52,16 ммола) и метилов (трифенилфосфоранилиден)ацетат (18,31 г, 54,77 ммола) в толуен (200 мл) се загряват до кипене при обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и кристалната утайка се пречиства чрез флеш колонна хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:5) до получаване на кристали. Прекристализацията от етилацетат/хексан дава 7,54 г (60%) от съединението на заглавието под формата на бледожълто твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,09 (1Н, d, J=15,8Hz), 8,04 (1Н, d, J=8,7Hz), 7,60 (1H, d, J=2,1Hz), 7,51 (1H, dd, J=2,1, 8,7Hz), 6,36 (1H, d, J=15,8), 3,84 (3H, s). Етап 2, Метилов грано2-амино-5-хлориинамат
Смес от метилов транс-5-хлор-2-нитроцинамат (етап 1, 3,00 г, 12,42
171 ммола), железен прах (3,65 г, 62,08 ммола), амониев хлорид (332 мг, 6,21 ммола), етанол (60 мл) и вода (10 мл) се загряват в продължение на 2 часа при кипене на обратен хладник. Сместа се охлажда и филтрува през слой от Целит. филтратът се концентрира. Утайката се разтваря в етилацетат (200 мл) и се промива с вода (100 мл х 2). След изсушаване (MgSO4) и отстраняване на разтворителя се получават 2,57 г (98%) от съединението на заглавието в кристална форма.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7,73 (1Н, d, J=15,8Hz), 7,34 (1Н, d, J=2,5Hz), 7,12 (1H, dd, J=2,3, 8,6Hz), 6,64 (1H, d, J=8,6Hz), 6,35 (1H, d, J=15,8Hz), 3,95 (2H, br s), 3,81 (3H, s).
Етап 3. Метилов трако-5-хлор-2-(фенилсулфониламино)иинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 1 на Пример 8 (Метод А) от метилов трано2-амино-5хлорцинамат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7,72-7,67 (2Н, т), 7,58-7,51 (1Н, т), 7,47-7,40 (4Н, т), 7,36 (1Н, d, J=8,6Hz), 7,31 (1Н, dd, J=2,1, 8,6Hz), 6,14 (1H, d, J=15,8Hz), 3,78 (3H, s). He се наблюдава един сигнал, дължащ се на NH.
Етап 4, Метилов [5-хлор-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1(фенилсулфонил)индолин-3-ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 8 (Метод А) от метилов Траяо5-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат (етап 3) и 2-бромацетил-4-метилпиридин хидробромид (F.H.Case и др., JAm.Chem.Soc., 1956, 78, 5842).
ТСХ: Rf=0,32 (етилацетат/хексан=1:2)
Етап 5, [ 5-хлор-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 3 на Пример 31 от метилов [5-хлор-2-(4-метилпиридин-2карбонил)-1-(фенилсулфонил)индолин-3-ил]ацетат (етап 4).
172
МС (El) m/z: 328 (M+)
Температура на топене: 230-231 °C (прекристализирано от етилацетат) ИЧ-спектър (KBr) v: 3292, 1699, 1597, 1533, 1282, 1198, 1059, 802, 704 см'1. Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 12,26 (1Н, br s), 8,69 (1Н, d, J=5,1Hz), 7,93 (1Н, br s), 7,82 (1H, d, J=2,0Hz), 7,66 (1H, d, J=8,7Hz), 7,56 (1H, br d, J=4,9Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,02 (2H, s), 2,46 (3H, s). He се наблюдава един сигнал, дължащ се на NH или СООН.
Пример 37
МЕТИЛОВ Г5-ХЛОР-2-(6-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-_3ИЛ]АЦЕТАТ_
Етап 1, Метилов [5-хлор-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1(фенилсулфонил) ин долин-3-ил] аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 8 (Метод А) от метилов трано-5-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3), и 2-бромацетил-6метилпиридин хидробромид (H.Erlenmeyer, J.Jenni и B.Prijs, J.Med.Pharm.Chem., 1961, 3, 561-566).
ТСХ: Rf=0,39 (етилацетат/хексан=2:3).
Етап 2. Метилов[5-хлор-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]аиетат Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 3 на Пример 8 (Метод А) от метилов [5-хлор-2-(6метилпиридин-2-карбонил)-1 -(фенилсулфонил)индолин-3-ил] ацетат (етап 1). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12,62 (1Н, br s), 8,15 (1Н, d, J=7,9Hz), 7,84 (1H, t, J=7,7Hz), 7,67 (1H, d, J=1,8Hz), 7,43 (1H, d, J=8,9Hz), 7,40 (1H, d, J=7,7Hz), 7,32 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,28 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Пример 38 [5-ХЛОР-2-(6-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОиЕТ.НА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата,
173 описана в Пример 34 от метилов[5-хлор-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат.
МС (El) m/z: 328 (М+)
Температура на топене: 225-226 °C (прекристализирано от етилацетат). ИЧ-спектър (KBr) v: 1705, 1636, 1529, 1333, 1236, 1180, 1061, 669 см’1. Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12,13 (1Н, br s), 12,09 (1Н, br s), 7,99 (1H, t, J=7,7Hz), 7,81 (1H, d, J=7,7Hz), 7,84 (1H, d, J=2,0Hz), 7,66 (1H, d, J=8,9Hz), 7,59 (1H, d, J=7,6Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 4,03 (2H, s), 2,69 (3H, s).
Пример 39 [6-ХЛОР-2-(1-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, Метилов [6-хлор-1-етоксикарбонил-2-(1-метилимидазол-2карбонил)индолин-3-ил]ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 31 от метилов трано-4-хлор-2(етоксикарбониламино)цинамат (Пример 31, етап 1) и 2-бромацетил-1метилимидазол хидробромид*.
МС (El) m/z: 405 (М+) * 2-Бромацетил-1-метилимидазол хидробромид се получава както следва:
Към суспензия от 2-ацетил-1-метилимидазол (D.H.Davis, J.Hall, и E.H.Smith, J.Chem.Soc.Perkin trans. 1, 1991, 2691., 3,0 г, 26,8 ммола) в 25% НВг-АсОН, при разбъркване и охлаждане с лед се прибавя на капки разтвор на бром (4,7 г, 29,5 ммола). След разбъркване в продължение на 0,5 час сместа се оставя да се темперира до околната температура, след което разбъркването продължава още 1 час. Към сместа се добавя диетилетер (150 мл) и всичко се охлажда на ледена баня. Утайката се отделя чрез филтруване, при което се получават 5,2 г (66%) от съединението на заглавието във вид на бледожълт прах.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 7,61 (1Н, s), 7,27 (1Н, s), 4,68 (2Н, s), 3,81 (ЗН, s).
174
Етап 2, [6-хлор-2-(1-метилимидазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 3 на Пример 31 от [6-хлор-1-етоксикарбонил-2-(1метилимидазол-2-карбонил)индолин-3-ил]ацетат (етап 1).
Температура на топене: 236 °C (с разлагане).
МС (El) m/z: 317 (М+)
ИЧ-спектър (KBr) v: 3238,1695,1630, 1537,1402, 1229, 1146 см’1.
Ή-ЯМР (CDCI3+flMCO-d6) δ: 12,30 (1Н, s), 7,65 (1H, d, J=8,7Hz), 7,50 (1H, d, J=1,8Hz), 7,42 (1H, s), 7,28-7,23 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J=1,8, 8,6Hz), 4,25 (2H, s), 4,13 (3H, s).
Пример 40
МЕТИЛОВ [5-ХЛОР-2-(ТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕ1АТ Етап 1, Метилов [5-хлор-1-фенилсулфонил-2-(тиазол-2-карбонил)индолин-3-ил] аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 8 (Метод А) от метилов транс-5-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3), и 2-бромацетилтиазолхидробромид (A.Dondoni, A.Marra и Р.Merino, J.Am.Chem.Soc., 1994, 116, 3324).
ТСХ: Rf=0,07 (етилацетат/хексан=1:2).
Етап 2. Метилов [5-хлор-2-(тиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]аие1ат.
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 3 на Пример 8 (Метод А) от метилов [5-хлор-1фенилсулфонил-2-(тиазол-2-карбонил)индолин-3-ил] ацетат (етап 1). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 11,78 (1Н, br s), 8,12 (1Н, d, J=3,1Hz), 7,75 (1H, d, J=3,1Hz), 7,68 (1H, d, J=1,8Hz), 7,44 (1H, d, J=8,7Hz), 7,34 (1H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 4,29 (2H, s), 3,74 (3H, s).
Пример 41
175 [5-ХЛОР-2-(ТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 9 (Метод Б) от метилов [5-хлор-1-фенилсулфонил-2(тиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил] ацетат (етап).
МС (El) m/z: 320 (М+)
Температура на топене: 230-231 °C (прекристализирано от етилацетат) ИЧ-спектър (KBr) v: 3302,1703,1636,1541,1387,1335,1267,1232,1186,1003, 766 см’1.
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12,23 (1Н, br s), 12,10 (1Н, br s), 8,33 (1H, d, J=3,1Hz), 8,31 (1H, d, J=3,1Hz), 7,89 (1H, d, J=2,0Hz), 7,77 (1H, d, J=8,9Hz), 7,36 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,17 (2H, s).
Пример 42
МЕТИЛОВ (2-БЕНЗОИЛ-6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)AUETAT
Смес от (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2, 50 мг, 0,16 ммола) и 10% HCI в метанол (3 мл) се разбъркват при стайна температура в продължение на 3 часа. Сместа се концентрира и утайката се пречиства чрез флеш колонна хроматография като се елуира с етилацетат/хексан (1:5), при което се получават 23 мг (44%) от съединението на заглавието под формата на бяло твърдо вещество.
Температура на топене: 134-137 °C.
ИЧ-спектър (KBr) V. 1735, 1620, 1529, 1434, 1325, 1147, 1013, 945 см'1. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,96 (1Н, br s), 7,85-7,74 (2Н, m), 7,66-7,47 (4Н, m), 7,38 (1Н, d, J=1,8Hz), 7,15 (1Н, dd, J=1,8, 8,6Hz), 3,18 (2H, s), 3,65 (3H, s).
Пример 43 (2-БЕН30ИЛ-6-ХЛ0Р-1Н-ИНД0Л-3-ИЛ)-Л/.ЛАДИМЕТИЛАЦЕТАМИД
Към разтвор на (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2, 140 мг, 0,45 ммола), диметиламин хидрохлорид (45 мг, 0,54 ммола) и триетиламин (0,1 мл, 0,54 ммола) в ДМф (2 мл) при 0 °C се прибавя диетилфосфороцианидат (ДЕфЦ, 0,1 мл, 0,54 ммола). Сместа се разбърква
176 в продължение на 1 час при стайна температура. Сместа се излива във вода (20 мл) и се подлага на екстракция с диетилетер (50 мл х 2). Органичните екстракти се промиват с вода (30 мл х 2), изсушават се (MgSO4) и се концентрират. Утайката се прекристализира от етилацетат/хексан, при което се получават 50 мг (33%) от съединението на заглавието.
Температура на топене: 190-193 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан)
ИЧ-спектър (KBr) v: 1631, 1232,1007, 908 см’1.
Ή-ЯМР (CDCIg) δ: 11,72 (1Н, br s), 7,72-7,64 (4Н, m), 7,60-7,52 (2Н, m), 7,45 (1Н, d, J=1,2Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6Hz), 3,32 (2H, s), 2,80 (3H, s), 2,76 (3H, s). Пример 44 (2-БЕН30ИЛ-6-ХА0Р-1Н-ИНД0Л-3-ИЛ)-ЛАМЕТИЛАЦЕТАМИД
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 43 от (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2) и метиламин хидрохлорид.
Температура на топене: 242-246 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан)
ИЧ-спектър (KBr) v: 1618, 1527,1409, 1325 см'1.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 11,71 (1Н, br s), 7,82-7,75 ( 2H, m), 7,62-7,52 (5H, m), 7,49-
7,46 (1H, m), 7,15-7,08 (1H, m), 3,64 (2H, s), 3,31 (3H, s).
Пример 45 (2-БЕН30ИЛ-6-ХЛ0Р-1Н-ИНД0Л-3-ИЛ)АЦЕТАМИД
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 43 от (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил) оцетна киселина (Пример 2) и разтвор на амоняк вТХф.
Температура на топене: 234-237 °C
ИЧ-спектър (KBr) v: 1665, 1618, 1566, 1523, 1325, 1259, 943 см’1.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 11,66 (1Н, br s), 7,82-7,75 (2Н, m), 7,74-7,65 (2Н, m), 7,627,53 (2Н, m), 7,46 (1Н, d, J=1,8Hz), 7,27 (1H, br s), 7,12 (1H, dd, J=1,8, 8,6Hz), мм
177
6,85 (1Н, br s), 3,63 (2Н, s).
Пример 46 (2-БЕНЗОИЛ-6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-/\АМЕТОКСИ-ЛАМЕТИЛА1_1ЕТАМИД
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 43 от (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2) и Λ/,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид.
Температура на топене: 109,9-112,2 °C (с разлагане). ИЧ-спектър (KBr) v: 3179, 2970, 2937, 1634, 1599, 1570 см’1.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,20-8,90 (1Н, m), 7,84-7,75 (2Н, m), 7,66-7,45 (4Н, m), 7,33 (1Н, d, J=1,3Hz), 7,12(1 Н, dd, J=8,6,1,8Hz), 3,94 (2H,s), 3,51 (3H,s), 3,13 (3H,s). Пример47 2-(2-БЕНЗОИЛ-6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-1-ПИПЕРИДИН_О-1-ЕТАНОВ Етап 1, 7-хлор-1-фенил-9/У-пирано[3.4-Ь]индол-3-он
Разтвор на (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2,200 мг, 064 ммола), диетилфосфороцианидат (ДЕфЦ, 0,12 мл, 0,76 ммола) и триетиламин (0,11 мл, 0,76 ммола) в ДМф (3,0 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 5 минути. Сместа се излива във вода (20 мл) и оранжевата утайка се отделя с филтруване, при което се получават 20 мг (11%) от съединението на заглавието във вид на твърдо вещество с оранжев цвят.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 10,79 (1Н, br s), 8,10 (1Н, d, J=8,4Hz), 7,93-7,84 (2H, m), 7,67-7,50 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=8,4Hz), 6,87 (1H, s).
Етап 2, 2-(2-бензоил-6-хлор1Н-индол-3-ил)-1-пиперидино-1-етанон
Смес от 7-хлор-1-фенил-РЛЛпирано[3,4-Ь]индол-3-он (етап1, 0,30 г, 1,0 ммол) и пиперидин (1,0 мл, 10 ммола) в метанол (20 мл) се нагряват при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура получената жълта смес се концентрира и утайката се прекристализира от метанол/хексан, при което се получават 0,12 г (32%) от съединението на заглавието.
178
Температура на топене: 223-224 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3310, 2928,1655,1570,1533,1447,1323,1256,1225,1059, 945, 858, 737, 700 см’1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11,7 (1Н, br s), 7,47-7,63 (4Н, m), 7,55 (2Н, t, J=8,7Hz),
7,46 (1Н, d, J=1,8Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,7,1,8Hz), 3,80 (2H, s), 3,45-3,20 (4H, m), 1,55-1,20 (6H, m).
Пример 48 2-(2-БЕНЗОИЛ-6-ХАОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-ЛА(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИА)-1г ЕТАНОН
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 43 от ((2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2) и 1-метилпиперазин.
Температура на топене: 184-185 °C (прекристализирано от метанол/хексан) ИЧ-спектър (KBr) v: 2939, 2795,1634,1531,1435,1325,1229,1144,1001, 737, 700 см’1.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,37 (TH, br s), 7,78-7,75 (1Н, m), 7,73 (1Н, d, J=1,5Hz), 7,627,52 (2H, m), 7,52-7,43 (2H, m), 7,18-7,10 (1H, m), 7,10-7,02 (1H, m), 3,81 (2H, s), 3,54 (2H, br s), 3,36 (2H, t, J=4,8Hz), 2,36-2,22 (4H, m), 2,28 (3H, s).
Пример 49 (2-БЕНЗОИЛ-6-ХЛОР-1Н-ИНД ОЛ-3-ИЛ)-ЛА(2-ЦИАНОАЦЕТИЛ) AUET АМИД
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 43 от (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2) и аминопропионитрил.
Температура на топене: 233-233,5 °C (прекристализирано от метанол/хексан)
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11,7 (1Н, br s), 8,16 (1Н, t, J=6,3Hz), 7,81-7,75 (2Н, m), 7,72-7,64 (2Н, m), 7,62-7,53 (2Н, m), 7,47 (1Н, d, J=1,9Hz), 7,10 (1H, dd, J=8,7, 1,9Hz), 3,67 (2H, s), 3,23 (2H, q, J=6,3Hz), 2,58 (2H, t, J=6,3Hz).
Пример 50
179 (2-БЕН30ИЛ-6-ХЛ0Р-1Н-ИНД0Л-3-ИЛ)-ЛА(2-ХИДР0КСИЕТИЛ)АЦЕТАМИД
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 43 от (2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2) и 2-аминоетанол.
Температура на топене: 178-179,5 °C (прекристализирано от метанол/хексан)
Ή-ЯМР (ДМСО-с!6) δ: 11,7 (1Н, br s), 7,84-7,75 (ЗН, m), 7,72-7,64 (2Н, m), 7,617,52 (2Н, m), 7,46 (1Н, d, J=2,0Hz), 7,11 (1Н, dd, J=8,6, 2,0Hz), 3,64 (2H, s), 3,38-3,30 (3H, m), 3,06 (2H, q, J=5,9Hz).
Пример 51
2-(2-БЕНЗОИЛ-6-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-1-МОРФОЛИНО-1-ЕТАНОН Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 43 от ((2-бензоил-6-хлор-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина (Пример 2) и морфолин.
Температура на топене: 187,7-189,5 °C (прекристализирано от метанол/хексан)
ИЧ-спектър (KBr) v: 3339, 2964, 2849, 1653, 1612,1568 см’1.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,08-8,92 (1Н, т), 7,81-7,72 (2Н, т), 7,69-7,58 (2Н, т), 7,56-
7,47 (2Н, т), 7,29 (1Н, d, J=1,8Hz), 7,12 (1Н, dd, J=8,6, 1,8Hz), 3,87 (2H, s), 3,67-3,46 (6H, m), 3,41-3,31 (2H, m).
Пример 52 [2-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОиЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 2-(4-хлорбензоил)-1-(фенилсулфонил)индол
Към разтвор на 1-(фенилсулфонил)индол (500 мг, 1,94 ммола) в ТХф (5 мл) в азотна атмосфера и при - 78 °C се прибавя на капки терцбутиллитий (1,4мл, 2,33 ммола). Жълтият разтвор се влива по тръбичка направо в охладен до - 78 °C разтвор на /7-хлорбензоилхлорид (0,3 мл, 2,33 ммола) в ТХф (3 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при - 78 °C. Сместа се закалява с наситен разтвор на амониев
180 хлорид и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с вода (50 мл), солев разтвор (50 мл) и се изсушава (MgSO4). След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства чрез флеш колонна хроматография като се елуира с хексан/етилацетат (1:10), при което се получават 339 мг (44,1%) от съединението на заглавието във вид на жълто аморфно вещество.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,13 (1Н, d, J=8,4Hz), 8,04-8,00 (2Н, m), 7,93-7,90 (2Н, m), 7,58-7,44 (7Н, m), 7,30 (1Н, t, J=7,4Hz), 6,95 (1Н, s).
Етап 2. 2-(4-хлорбензоил)индол
Смес от 2-(4-хлорбензоил)-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1, 334 мг, 0,84 ммола) и 2Н натриев хидроксид (1,5 мл, 2,78 ммола) в етанол (5 мл) се нагряват при кипене на обратен хладник в продължение на 15 минути. Сместа се концентрира и утайката се разтваря в етилацетат (100 мл). Органичният слой се промива с вода, изсушава се (MgSO4) и се концентрира до получаването на 211 мг (98,2%) от съединението на заглавието във вид на жълто твърдо вещество.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,45 (1Н, br s), 7,97-7,92 (2Н, т), 7,74-7,70 (1Н, т), 7,54-7,47 (ЗН, т), 7,42-7,36 (1Н, т), 7,21-7,13 (2Н, т).
Етап 3, Диетилов д-аиетокси-[2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил)]малонат
Съединението на заглавието се, получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) с използване на 2-(4хлорбензоил)индол (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCIJ δ: 8,94 (1Н, br s), 7,90 (1Н, d J=8,4Hz), 7,81-7,77 (2Н, m), 7,437,36 (ЗН, m), 7,32-7,26 (1Н, m), 7,22-7,16 (1Н, m), 4,27-4,14 (4Н, m), 1,75 (ЗН, s), 1,29-1,16 (6Н, m).
Етап 4, Диетилов [2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил)]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) с използване на диетилов аацетокси-[2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил)]малонат(етап 3).
181
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,73 (1H, brs), 7,85-7,82 (1Н, m), 7,79-7,76 (2Н, m), 7,52-7,46 (2Н, m), 7,39-7,37 (1Н, m), 7,26-7,19 (2Н, m), 5,27 (1Н, s), 4,26-4,16 (4Н, m), 1,26-1,21 (6Н, m).
Етап 5.[2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил)]оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) с използване на диетилов [2-(4хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил)]малонат (етап 4).
Температура на топене: 221-224 °C (прекристализирано от етилацетат/хексан)
ИЧ-спектър (KBr) v: 3321,1697,1576,1529,1433,1408,1339,1263,1223,1202 см’1.
Ή-ЯМР (ДМСОЧ) δ: 11,62 (1Н, s), 7,79-7,75 (2Н, т), 7,71-7,63 (ЗН, т), 7,46 (1Н, d, J=8,2Hz), 7,35-7,29 (1Н, т), 7,14-7,08 (1Н, т), 3,84 (2Н, s).
Пример 53 [6-ХЛОР-2-(2-ФУРИАКАРБОНИА)-1Н-ИНДОА-3-ИА]ОиЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 6-хлор-2-(2-фурилкарбонил)-1-(фенилсулфонил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1 на Пример 2, Метод Б) и 2-фуроилхлорид.
Ή-ЯМР (CDCIg) δ: 8,11-8,19 (ЗН, m), 7,73-7,74 (1Н, m), 7,51-7,65 (4Н, m), 7,277,31 (2Н, m), 7,10 (1Н, s), 6,62-6,64 (1Н, m).
Етап 2, 6-хлор-2-(2-фурилкарбонил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 3 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-(2-фурилкарбонил)-1(фенилсулфонил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,33 (1Н, br s), 7,65-7,73 (ЗН, m), 7,46-7,48 (2Н, m), 7,12-7,16 (1Н, m), 6,64-6,66 (1Н, m).
Етап 3. Диетилов а-аиетокси-[6-хлор-2-(2-фурилкарбонил)индол-3ил]малонат
182
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-(2-фурилкарбонил)индол (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,60 (1Н, br s), 7,76 (1Н, d, J=8,9Hz), 7,62-7,63 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=1,3Hz), 7,28-7,29 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 6,59 (1H, dd, J=1,6, 3,5Hz), 4,18-4,32 (4H, m), 1,88 (3H, s), 1,18-1,28 (6H, m).
Етап 4, Диетилов [6-хлор-2-(2-фурилкарбонил)индол-3-ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-[6-хлор-2(2-фурилкарбонил)индол-3-ил]малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9,83 (1Н, br s), 7,67 (1Н, t, J=0,8Hz), 7,63 (1Н, d, J=8,9Hz), 7,40 (1H, d, J=3,6Hz), 7,30 (1H, d, J=1,8Hz), 7,01 (1H, dd, J=1,8, 8,9Hz), 6,62 (1H, dd, J=1,6, 2,1Hz), 6,19 (1H, s), 4,20-4,32 (4H, m), 1,27 (6H, t, J=7,3Hz). Етап 5.[6-хлор-2-(2-фурилкарбонил)индол-3-ил]оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [6-хлор-2-(2фурилкарбонил)индол-3-ил]малонат (етап 4).
Ή-ЯМР (flMCO-de) δ: 12,22 (1Н, br s), 11,76 (1Н, br s), 8,13 (1H, d, J=1,0Hz), 7,75 (1H, d, J=8,6Hz), 7,56 (1H, d, J=1,8Hz), 7,48 (1H, d, J=3,6Hz), 7,14 (1H, dd, J=1,8, 8,6Hz), 6,85 (1H, dd, J=1,8, 3,6Hz), 4,02 (2H, s).
Пример.54 [6-ХЛОР-2-(ЦИКЛОХЕКСАНКАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, 6-хлор-2-ииклохексанкарбонил-1-(фенилсулфонил) индол
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 2 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1 на Пример 2, Метод Б) и циклохексанкарбонилхлорид.
ТСХ: Rf=0,4 (етилацетат/хексан=1:4)
Етап 2, 6-хлор-2-(ииклохексанкарбонил)индол
183
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 3 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2-циклохексанкарбонил-1(фенилсулфонил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 10,08 (1Н, br s), 8,08-7,04 (4Н, m), 2,28-1,20 (11Н, m).
Етап 3, Диетилов а-аиетокси-[6-хлор-2-(цилохексанкарбонил)г1Н-индол-3ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 4 на Пример 2 (Метод Б) от 6-хлор-2(циклохексанкарбонил)индол (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,94 (1Н, br s), 8,12-7,09 (ЗН, m), 4,34-4,21 (4Н, m), 2,20 (ЗН, s), 1,81-1,20 (17Н, m).
Етап 4, Диетилов [6-хлор-2-(ииклохексанкарбонил)-1Н-индол-3-ил]малонат Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 5 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов а-ацетокси-[6-хлор-2(циклохексанкарбонил)-1Н-индол-3-ил)]малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCIJ δ: 8,90 (1Н, br s), 7,72 (1Н, d, J=8,72Hz), 7,36-7,09 (2Н, m), 5,70 (1Н, s), 4,28-4,19 (4Н, m), 1,91-1,22 (17Н, m).
Етап 5, Г6-хлор-2-(ииклохексанкарбонил)-1Н-индол-3-ил1оиетна киселина Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в етап 6 на Пример 2 (Метод Б) от диетилов [6-хлор-2(циклохексанкарбонил)-1Н-индол-3-ил)]малонат(етап 4).
Температура на топене: 206-209 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3314, 2924, 2856, 1734, 1650, 1537, 1396, 1248 см’1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11,78 (1Н, s), 7,71 (1Н, d, J=8,64Hz), 7,46-7,07 (2Н, m), 4,01 (2Н, s), 1,78-1,16 (11Н).
Пример 55
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОР-2-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИА]АиЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 8 от метилов транс-4-хлор-2
184 (фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8) и 4метоксифенацилбромид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,85 (1Н, s), 7,82 (2Н, d, J=8,9Hz), 7,56 (1Н, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, d, J=1,8Hz), 7,15 (1H, dd, J=1,8, 8,6Hz), 6,99 (2H, d, J=8,6Hz), 3,90 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,67 (3H, s).
Пример 56 [6-ХЛОР-2-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 9 (Метод Б) от метилов [6-хлор-2-(4-метоксибензоил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (етап 1).
Температура на топене: 187-190 °C Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11,72 (1Н, s), 7,78 (2Н, d, J=8,7Hz), 7,70 (1Н, d, J=8,6Hz), 7,49-7,45 (1Н, m), 7,15-7,07 (ЗН, m), 3,87 (ЗН, s), 3,81 (2Н, s).
Пример 57
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОР-2-(4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3_ИЛ]АЦЕТАТ
Смес от метилов грам>-4-хлор-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, Метод А, 700 мг, 1,99 ммола), 2-бромацетил-4-етилпиридин* (545 мг, 2,39 ммола), калиев карбонат (1,37 г, 13,9 ммола) и ацетон (20 мл) се разбъркват при стайна температура. След разбъркване в продължение на 3 часа се добавя 1,8- диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ, 0,6 мл, 3,98 ммола). Получената смес се разбърква още 19 часа и след това се концентрира. Утайката се разрежда с дихлорметан (200 мл) и се промива с вода (100 мл х 2). Органичният слой се изсушава (MgS04) и концентрира. Утайката се пречиства чрез флеш колонна хроматография като се елуира с етилацетат/хексан/дихлорметан (1:4:1), при което се получават 297 мг (42%) от съединението на заглавието във вид на жълто твърдо вещество. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 15,52 (1Н, br s), 8,64 (1Н, d, J=4,9Hz), 8,21 (1H, br s), 7,62 (1H, d, J=8,7Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8Hz), 7,39-7,35 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J=1,8,
185
8,6Hz), 4,31 (2H, s), 3,73 (ЗН, s), 2,78 (2H, q, J=7,6Hz), 1,32 (ЗН, t, J=7,6Hz).
* 2-бромацетил-4-етилпиридин се получава както следва:
Към разтвор на 2-ацетил-4-етилпиридин (Е.С.Constable и др., J.Am.Chem.Soc., 1997, 119. 5606., 8,37 г, 56,1 ммола) в 25% хидробромна киселина-оцетна киселина (150 мл) се прибавя на капки и при охлаждане в ледена баня разтвор на бром (9,86 г, 61,7 ммола) в оцетна киселина (30 мл). Оставя се сместа да се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. Към сместа се прибавя диетилетер (500 мл) и получената смес се охлажда на ледена баня. От разтвора чрез декантиране се отделя кафява маслена фракция. Тя се обработва с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 мл) и се екстрахира с диетилетер (300 чл). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира до получаването на 15,3 г (88%) от съединението на заглавието.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,56 (1Н, d, J=5,1Hz), 7,95 (1Н, br s), 7,36-7,34 (1Н, m), 4,86 (2Н, s), 2,74 (2Н, q, J=7,7Hz), 1,29 (ЗН, t, J=7,6Hz).
Пример58 [6-ХЛОР-2-(4-ЕТИАПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОА-3-ИА] OUETHA КИСЕЛИНА
Жълтата суспензия от метилов [6-хлор-2-(етилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 57, 297 мг, 0,83 ммола) в 2Н воден разтвор на натриев хидроксид (2,5 мл) и етанол (20 мл) се загрява до кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се неутрализира с 2Н солна киселина (2,5 мл) и се концентрира). Утайката се разтваря в ТХф (150 мл), изсушава се (MgSO4) и се концентрира. Утайката се прекристализира от етилацетат и се получават 251 мг (88%) от съединението на заглавието във вид на жълто твърдо вещество.
МС (El) m/z: 342 (М+)
186
Температура на топене: 215-216 °C (с разлагане)
ИЧ-спектър (KBr) v: 3206,1707,1643,1595, 1535,1421, 1227,1192, 1140, 912, 777 см’1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 12,30 (1Н, br s), 12,18 (1Н, br s), 8,73 (1Н, d, J=4,9Hz), 7,98 (1H, br s), 7,79 (1H, d, J=8,7Hz), 7,74 (1H, d, J=1,8Hz), 7,62 (1H, br d, J=5,1Hz), 7,12 (1H, dd, J=1,8, 8,6Hz), 4,08 (2H, s), 2,78 (2H, q, J=7,7Hz), 1,26 (3H, t, J=7,7Hz).
Пример 59
МЕТИЛОВ Г5-ХЛОР-2-(4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3MAJALIETAT
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов транс-5-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат ( Пример 36, етап 3 )и 2-бромацетил-4етилпиридин (получаването му е описано в Пример 57).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12,57 (1Н, br s), 8,65 (1Н, d, J=5,1Hz), 8,21 (1H, br s), 7,68 (1H, br s), 7,45 (1H, d, J=8,9Hz), 7,40-7,36 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,28 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,78 (2H, q, J=7,7Hz), 1,32 (3H, t, J=7,7Hz).
Пример 60
Г5-ХЛОР-2-(4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОиЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов [5-хлор-2-(етилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 59).
МС (El) m/z: 342 (М+)
Температура на топене: 217-218 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3269,1705,1643,1595,1533,1418,1335,1225,1200,1059, 779cm’1.
Ή-ЯМР (flMC0-d6) δ: 12,33 (1Н, br s), 8,73 (1H, d, J=4,9Hz), 7,98 (1H, br s), 7,86 1H, d, J=2,0Hz), 7,69 (1H, d, J=8,9Hz), 7,61 (1H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 7,33
187 (1Н, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,07 (2H, s), 2,78 (2H, q, J=7,6Hz), 1,26 (3H, t, J=7,6Hz).
Пример 61
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОР-2-(4-ИЗОПРОПИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТА1
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов траяс-4-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 от Пример 8, Метод А ) и 2бромацетил-4-изопропилпиридин*
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12,53 (1Н, br s), 8,65 (1Н, d, J=4,9Hz), 8,24 (1Н, d, J=1,6Hz), 7,62 (1H, d, J=8,7Hz), 7,52 (1H, d, J=1,6Hz), 7,40 (1H, dd, J=1,8, 4,9Hz), 7,13 (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 4,30 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,97-3,07 (1H, m), 1,32 (6H, d, J=6,9Hz).
*2-Бромацетил-4-изопропилпиридин се получава от 2-ацетил-4изопропилпиридин (K.lshihama и др., J.Agric. Food Chem., 1992, 4Q, 1647) съгласно процедурата за получаване на 2-бромацетил-4-етилпиридин, описана в Пример 57.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,57 (1Н, d, J=5,8Hz), 7,97-7,98 (1Н, m), 7,36-7,38 (1H, m), 4,86 (2H, s), 2,94-3,04 (1H, m), 1,27-1,32 (6H, m).
Пример 62 [6-ХЛОР-2-(4-ИЗОПРОПИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛЮИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов [6-хлор-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 61).
Температура на топене: 194-196 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3244,2965,1692,1647,1597,1537,1254,1200,1178,1150, 764 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-dJ δ: 12,28 (1Н, br s), 8,74 (1Н, d, J=5,3Hz), 8,01 (1H, s), 7,80
188 (1H, d, J=8,9Hz), 7,74 (1H, d, J=1,6Hz), 7,64-7,66 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J=1,8, 8,6Hz), 4,08 (2H, s), 3,02-3,13 (1H, m), 1,28 (6H, d, J=6,9Hz).
Пример 6¾
МЕТИЛОВ Г5-ХЛОР-2-(4-ИЗОПРОПИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИА]АИЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов гра«с-5-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат ( Пример 36, етап 3 ) и 2-бромацетил-4изопропилпиридин (получаването е описано в Пример 61).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12,57 (1Н, br s), 8,65 (1Н, d, J= 5,1Hz), 8,24 ( 1H, d, J=1,6Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0Hz), 7,44 (1H, d, J=8,2Hz), 7,40 (1H, dd, J=1,8, 4,9Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,28 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,97-3,07 (1H, m), 1,32 (6H, d, J=6,9Hz).
Пример 64 [5-ХАОР-2-(4-ИЗОПРОПИАПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОА-3ИА]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов [5-хлор-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 63).
МС (El) m/z: 356 (М+)
Температура на топене: 227-228 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 2964, 1703, 1643, 1595, 1537, 1202, 1059, 768 см’1. 1Н-ЯМР (ДМСО-dJ δ: 12,23 (1Н, br s), 12,15 (1Н, br s), 8,74 (1Н, d, J=4,9Hz), 8,00 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,64-7,71 (2H, m), 7,31-7,35 (1H, m), 4,08 (2H, s), 3,033,13 (1H, m), 1,28 (6H, d, J=6,9Hz).
Пример 65
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОР-2-(4-ПРОПИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АИЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата,
189 описана в Пример 57 от метилов транс-4-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат ( етап 1 от Пример 8, Метод А) и 2бромацетил-4-пропилпиридин хидробромид*.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12,53 (1Н, br s), 8,64 (1Н, d, J=4,9Hz), 8,19 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=8,7Hz), 7,53 (1H, d, J=1,6Hz), 7,35-7,37 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 4,31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=7,3Hz), 1,69-1,77 (2H, m), 0,98 (3H, t, J=7,3Hz).
*2-бромацетил-4-пропилпиридин хидробромид се получава както следва: 4-пропил-2-пиридинкарбонитрил:
Съединението на заглавието се получава от 4-пропилпиридин-ЛАоксид (S.Ghersetti и др., J.Heterocycl.Chem., 1969, fi, 859) съгласно процедурата за получаване на 4-хлор-2-пиридинкарбонитрил, описана в Пример 33. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,59 (1Н, d, J=5,1Hz), 7,53 (1Н, s), 7,32-7,34 (1Н, m), 2,66 (2Н, t, J=7,3Hz), 1,62-1,76 (2H, m), 0,97 (3H, t, J=7,3Hz). 2-ацетил-4-пропилпиридин:
Съединението на заглавието се получава от 4-пропил-2пиридинкарбонитрил, съгласно процедурата за получаване на 2-ацетил-4хлорпиридин, описана в Пример 33.
Ή-ЯМР (CDCIs) δ: 8,56 (1Н, d, J=4,9Hz), 7,88 (1Н, s), 7,27-7,30 (1Н, rm), 2,72 (ЗН, s), 2,66 (2Н, t, J=7,4Hz), 1,62-1,76 (2H, m), 0,95 (3H, t, J=7,4Hz). 2-бромацетил-4-пропилпиридин хидробромид:
Съединението на заглавието се получава от 2-ацетил-4-пропилпиридин съгласно процедурата за получаване на 2-бромацетил-4-метилпиридин хидробромид, описана в етап 2 на Пример 31.
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,64 (1Н, d, J=4,9Hz), 7,90 (1Н, d, J=1,0Hz), 7,59 (1Н, dd, J=1,6, 4,9Hz), 5,02 (2H, s), 2,70 (2H, t, J=7,4Hz), 1,57-1,71 (2H, m), 0,89 (3H, t, J=7,3Hz).
Пример 66 [6-ХЛОР-2-(4-ПРОПИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТ_НА
190
КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов 2-[6-хлор-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)1 Н-индол-З-ил] ацетат (Пример 65). Температура на топене: 189-191 °C.
ИЧ-спектър (КВг) v: 2964, 2928,1711, 1645,1595, 1533, 1281, 1225, 1192, 799 см’1.
Ή-ЯМР (flMCO-de) δ: 12,28 (1Н, br s), 8,73 (1Н, d, J=5,1 Hz), 7,96 (1H, s), 7,737,81 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=4,9Hz), 7,10-7,13 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,73 (2H, t, J=7,1Hz), 1,63-1,72 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7,3Hz).
Пример 6Z
МЕТИЛОВ [5-ХЛОР-2-(4-ПРОПИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АИЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов транс-5-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат ( Пример 36, етап 3 ) и 2-бромацетил-4пропилпиридин хидробромид (получаването е описано в Пример 65). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12,56 (1Н, br s), 8,64 (1Н, d, J=4,9Hz), 8,18 (1Н, s), 7,67 (1 Η, d, J=2,0Hz), 7,45 (1H, d, J=8,7Hz), 7,29-7,37 (2H, m), 4,28 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=7,4Hz), 1,80-1,66 (2H, m), 0,97 (3H, t, J=7,3Hz).
Пример 68 [5-ХЛОР-2-(4-ПРОПИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОиЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов[ 5-хлор-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1 Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 67).
Температура на топене: 208-209 °C.
ИЧ-спектър (КВг) v: 3296,2957,1705,1645,1595,1535,1329,1273,1204,1057, 795 см’1.
191
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12,33 (1Η, br s), 12,15 (1H, br s), 8,73 (1H, d, J=4,9Hz), 7,95 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,7Hz), 7,58-7,61 (1H, m), 7,31-7,35 (1H, m), 4,08 (2H, s), 2,73 (2H, t, J=7,4Hz), 1,64-1,72 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7,4Hz). Пример 69
МЕТИЛОВ [2-(4-тери-БУТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3HAjAUETAT
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов транс-4-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 от Пример 8, Метод А) и 2бромацетил-4- тер^бутилпиридин*
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12,55 (1Н, brs), 8,67 (1H, d, J=5,3Hz), 8,39 (1H, d, J=2,1Hz), 7,63 (1H, d, J=8,7Hz), 7,53-7,55 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 4,31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 1,38 (9H, s).
*бромацетил-4-терц-бутилпиридин се получава от 2-ацетил-4-терцбутилпиридин (E.C.Constable и др., J.Am.Chem.Soc., 1997, 119, 5606), съгласно процедурата за получаване на 2-бромацетил-4-етилпиридин, описана в Пример 57.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,58 (1Н, d, J=4,8Hz), 8,11 (1Н, d, J=1,6Hz), 7,51 (1H, dd, J=1,8, 5,1Hz), 4,86 (2H, s), 1,35 (9H, s).
Пример 70 [2-(4- тео^БУТИАПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-6-ХАОР-1Н-ИНДОА-3-ИА]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов [2-(4-терц-бутилпиридин-2-карбонил)-6хлор-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 69).
МС (El) m/z: 370 (М+)
Температура на топене: 203-205 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 2966, 1699, 1647, 1591, 1535, 1229 см'1.
Ή-ЯМР (flMC0-d6) δ: 12,29 (1Н, br s), 8,76 (1Н, d, J=5,3Hz), 8,10 (1H, d,
192
J=2,0Hz), 7,47-7.81(3H, m), 7,12 (1H, dd, J=1,8,8,6Hz), 4,08 (2H, s), 1,36(9H,s). Пример 71
МЕТИЛОВГ 2-(4-терц-БУТИЛПИРИД ИН-2-КАРБОНИЛ)-5-ХЛОР-1Н-ИН ДОЛ-ЗИЛ] AL1ET AT
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов гранс-5-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат (Пример36, етапЗ) и 2-бромацетил-4-терцбутилпиридин (получаването му е описано в Пример 69).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12,5 (1Н, br s), 8,67 (1Н, d, J=5,3Hz), 8,38 (1Н, d, J=2,0Hz), 7,68 (1H, d, J=2,0Hz), 7,54 (2H, dd, J=2,0, 5,3Hz), 7,45 (1H, d, J=8,9Hz), 7,32 (1H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 4,29 (2H, s), 3,74 (3H,s), 1,38 (9H, s).
Пример 72 [ 2-(4-терц-БУТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИА)-5-ХЛОР1Н-ИНДОЛ-3-ИА]ОиЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов [2-(4-терц-бутилпиридин-2-карбонил)-5хлор-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 71).
МС (El) m/z: 370 (М+) Температура на топене: 209-211 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3269, 2968,1746,1705,1589,1531,1236,1207,1177,1150, 1059, 737 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО<) δ: 12,33 (1Н, br s), 8,76 (1Н, d, J=5,3Hz). 8,10 (1Н, d, J=2,0Hz), 7,86 (1H, d, J=2,0Hz), 7,78 (1H, dd, J=2,0, 5,1Hz), 7,69 (1H, d, J=8,7Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,08 (2H, s), 1,36 (9H, s).
Пример 73
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОР-2-(3-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБШИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов транс-4-хлор-2
193 (фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 от Пример 8, Метод А) и 2бромацетил-3-метилпиридин хидробромид*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 11,19 (1Н, br s), 8,54 (1Н, d, J=4,6Hz), 7,65 (1H, d, J=7,7Hz), 7,55 (1H, d, J=8,6Hz), 7,33-7,38 (2H, m), 7,06, (1H, dd, J=1,8, 8,7Hz), 4,15 (2H, s), 3,69 (3H, s), 2,59 (3H, s).
*бромацетил-3-метилпиридин хидробромид се получава от 2-ацетил-Зметилпиридин (T.A.Crabb и др., Org. Мадп. Reson., 1982, 2Q, 242), съгласно процедурата за получаване на 2-бромацетил-4-метилпиридин хидробромид, описана в етап 2 на Пример 31.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,56 (1Н, d, J=3,6Hz), 7,84 (1Н, d, J=7,7Hz), 7,56-7,60 (1Н, m), 5,01 (2Н, s), 4,01 (ЗН, s).
Пример 74 [6-ХЛОР-2-(3-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]О11ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов [6-хлор-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 73).
МС (El) m/z: 328 (М+).
Температура на топене: 195-196 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3314,1703,1636,1526,1418,1396,1231,1196,1150,1109 см’1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12,14 (1Н, br s), 11,76 (1Н, br s), 8,53 (1H, d, J=3,8Hz), 7,85 (1H, d, J=7,9Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6Hz), 7,52-7,56 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J=1,8, 8,6Hz), 3,66 (2H, s), 2,33 (3H, s).
Пример 75
МЕТИЛОВ Г5-ХЛОР-2-(3-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3HAJAUETAT
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов транс-5-хлор-2
194 (фенилсулфониламино)цинамат ( Пример 36, етап 3) и 2-бромацетил-Зметилпиридин хидробромид (получаването му е описано в Пример 73). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 11,28 (1Н, br s), 8,56 (1Н, d, J=3,1Hz), 7,61-7,69 (2Н, m), 7,23-7,41 (ЗН, m), 4,15 (2Н, s), 3,70 (ЗН, s), 2,61 (ЗН, s).
Пример 76 [5-ХЛОР-2-(3-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов [5-хлор-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 75).
Температура на топене: 209-211 °C (с разлагане).
ИЧ-спектър (KBr) v: 3379, 3271,1728,1649,1638,1528,1231,1195,1182,1165, 1015 см’1.
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11,81 (1Н, br s), 8,53 (1Н, d, J=4,4Hz), 7,85 (1H, d, J=7,7Hz), 7,80 (1H, d, J=2,0Hz), 7,49-7,56 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J=2,1, 8,7Hz), 3,66 (2H, s), 2,33 (3H, s).
Пример 77
МЕТИЛОВ [6-ХАОР-2-(6-МЕТИАПИРИДИН-2-КАР_БО_НИА)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ1АЦЕ1АТ
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов транс-4-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 от Пример 8, Метод А) и 2бромацетил-6-метилпиридин хидробромид (H.Erlenmeyer, J.Jenni и B.Prijs, J.Med.Pharm.Chem., 1961, 3, 561-566).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12,58 (1 Η, br s), 8,15 (1 Η, d, J=7,9Hz), 7,83 (1H, t, J=7,7Hz), 7,62 (1H, d, J=8,7Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8Hz), 7,40 (1H, d, J=7,7Hz), 7,13 (1H, dd, J=1,8, 8,7 Hz), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Пример 78 [6-ХЛОР-2-(6-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА
195
КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов [6-хлор-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1 Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 77).
МС (El) m/z: 328 (М+).
Температура на топене: 230-231 °C.
ИЧ-спектър (KBr) V. 3273, 1697,1643, 1535, 1308,1227, 1183, 1150, 797, 760, 671 см’1.
1Н-ЯМР (flMCO-de) δ: 12,06 (1Н, br s), 7,99 (1Н, t, J=7,7Hz), 7,87 (1Н, d, J=7,6Hz), 7,78 (1H, d, J=8,9Hz), 7,74 (1H, d, J=2,0Hz), 7,59 (1H, d, J=7,6Hz), 7,13 (1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 4,04 (2H, s), 2,69 (3H, s).
Пример 7¾
МЕТИЛОВ Г5-ХЛОР-2-(5-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов транс-5-хлор-2(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромацетил-5метилпиридин (получаването му е описано в етап 1 на Пример 32). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12,48 (1Н, br s), 8,59 (1Н, d, J=2,1Hz), 8,24 (1H, d, J=8,1Hz), 7,75 (1H, dd, J=2,1, 8,1Hz), 7,67 (1H, d, J=2.0Hz), 7,44 (1H, d, J=8,7Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 4,29 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,48 (3H, s).
Пример 80 [5-ХЛОР-2-(5-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 58 от метилов [5-хлор-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 79).
МС (El) m/z: 328 (М+).
Температура на топене: 247-248 °C.
196
ИЧ-спектър (KBr) v: 3288,1699,1638,1531,1427,1329,1285,1246,1209,1177, 1059, 1016, 800, 700 см’1.
Ή-ЯМР (flMCO-de) δ: 12,30 (1 Η, br s), 12,15 (1 Η, br s), 8,68 (1H, br s), 8,04 (1H, d, J=7,9Hz), 7,93 (1H, br d, J=8,9Hz), 7,84 (1H, br s), 7,69 (1H, d, J=8,9Hz), 7,33 (1H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 4,09 (2H, s), 2,46 (3H, s).
Пример 81
МЕТИЛОВ {6-ХЛОР-2-[5-(ТРИФЛУОРМЕТИЛ)ПИРИД ИН-2-КАРБОНИЛ]-1 НИНДОЛ-3-ИЛ}А1_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 57 от метилов транс-4-хл о р-2(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 от Пример 8) и 2-бромацетил-5(трифлуорметил)пиридин*
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 11,97 (1Н, br s), 9,07 (1Н, br s), 8,48 (1H, d, J=8,4Hz), 8,23 (1H, dd, J=2,1, 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6Hz), 7,52 (1H, d, J=1,8Hz), 7,15 (1H, dd, J=1,8, 8,6Hz), 4,31 (2H, s), 3,74 (3H, s).
*2-бромацетил-5-(трифлуорметил)пиридин се получава от 2-хлор-5(трифлуорметил)пиридин съгласно процедурата за получаване на на 2бромацетил-5-метилпиридин, описана в етап 1 на Пример 32.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8,96 (1Н, br s), 8,23 (1Н, br d, J=8,2 Hz), 8,13 (1H, dd, J=2,1, 8,1Hz), 4,83 (2H, s).
197 [6-ХЛОРО-2-[5-(ТРИФЛУОРОМЕТИЛ)ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ1-1Н-ИНДОЛ-3.ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(5-трифлуорометилпиридин-2-карбонил)1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 81).
Масспектьр (El) m/z: 382 (М+).
Т.т.: 228-229°С.
ИЧ-спектьр (KBr) v: 3325,1707,1636,1529,1333,1310,1138,1078,1020 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.05 (1Н, br s), 9.17 (1Н, br s), 8.54 (1H, dd, J= 2.0, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.06 (2H, s).
Пример 83
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-[5-(ТРИФЛУОРОМЕТИЛ)ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ]1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов гранс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-5-(трифлуорометил)пиридин (получаването е описано в пример 81).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.01 (1Н, br s), 9.05 (1Н, br s), 8.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.21 (1H,dd, J=2.3, 8.4 Hz), 7.65 (1H, br s), 7.43 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.27 (2H, s), 3.76 (3H, s).
Пример 84 [5-ХЛОРО-2-[5-(ТРИФЛУОРОМЕТИЛ)ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно процедурата описана в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2карбонил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 83).
Масспектьр (El) m/z: 382 (М+).
198
Т.т.: 230-231 °C.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3300, 1720, 1701, 1641, 1531, 1327, 1235, 1163, 1130, 1078, 1020, 864см’1.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 12.09 (1 Η, br s), 9.17 (1 Η, br s), 8.54 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.8, 8.9 Hz), 4.06 (2H, s).
Пример 85
МЕТИЛОВ Г5-ХЛОРО-2-(5-ХЛОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]А1_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов тра^с-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-5-хлоропиридин*.
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 12.01 (1Н, br s), 8.72 (1Н, d, J=2.5 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz),
7.93 (1H, dd, J=2.5, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.27 (2H, s), 3.75 (3H, s).
* 2-бромоацетил-5-хлоропиридин се получава от 2-бромо-5-хлоропиридин (Case, J. Am. Chem. Soc., 1946, S3, 2574), съгласно метода за получаване на 2-бромоацетил-5-метилпиридин, описан в етап 1 на Пример 32.
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 8.63 (1Н, dd, J=0.6, 2.5 Hz), 8.06 (1Н, dd, J=0.6, 8.4 Hz), 7.85 (1H, dd, J=2.3, 8.4 Hz), 4.79 (2H, s).
Пример 86 [5-ХЛОРО-2-(5-ХЛОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 85).
Масспектър (El) m/z: 348 (М+).
Т.т.: 259-260°С.
199
ИЧ-спектър (KBr) v: 3314, 1703, 1632, 1528, 1331, 1236, 1178, 1111, 1059, 1015, 806, 698 см'1.
1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 12.18 (1Н, br s), 12.08 (1H, br s), 8.84 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.25 (1H, dd, J=2.5, 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 4.06 (2H, s).
Пример 87
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-(5-ХЛОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-Зг ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов 7ранс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2-бромоацетил-5-хлоропиридин (получаването е описано в Пример 85).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 11.98 (1Н, br s), 8.74 (1Н, dd, J=0.7, 2.3 Hz), 8.31 (1H, dd, J=0.7, 8.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J=2.3, 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.30 (2H, s), 3.73 (3H, s).
Пример 88 [6-ХЛОРО-2-(5-ХЛОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 87).
Масспектър (El) m/z: 348 (М+).
Т.т.: 242-244°С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3306,1636,1529,1308,1234,1151,1109, 698 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.05 (1Н, br s), 8.84 (1Н, d, J=2.3 Hz), 8.26 (1H, dd, J=2.3, 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.06 (2H, s).
200
Пример 89
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(4-ХЛОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3^ ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-4-хлоропиридин (получаването е описано в Пример 33).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.20 (1Н, br s), 8.67 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.1, 5.3 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 4.27 (2H, s), 3.75 (3H, s).
Пример 90 [5-ХЛОРО-2-(4-ХЛОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 89).
Масспектър (El) m/z: 348 (М+).
Т.т.: 243-244°С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3300,1643,1528,1242, 741 см’1.
Ή ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.20 (1Н, br s), 8.80 (1Н, d, J=5.3 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J=2.1, 5.4 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.06 (2H, s).
Пример 91
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 3-бромоацетилпиридин хидробромид (G. В. Barlin, L. Р. Davies, S. J. Ireland, Μ. М. Ngu, Aust. J. Chem., 1989, 42,1735).
201 1 Η-ЯМР (CDCI3) δ: 9.26 (1H, br s), 9.00 (1H, dd, J=0.8, 2.1 Hz), 8.80 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.10 (1H, dt, J=2.0, 2.0, 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (1H, ddd, J=0.8, 4.9, 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 3.84 (2H, s), 3.65 (3H, s).
Пример 92 [6-ХЛОРО-2-(ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ1ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(пиридин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 91).
Масспектьр (El) m/z: 314 (М+).
Т.т.: 267-268°С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3346, 1705, 1609, 1566, 1528, 1433, 1418, 1327, 1267, 1215, 943, 761 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-06) δ: 12.28 (1Н, br s), 11.86 (1Н, br s), 8.90 (1Н, br s), 8.85 (1 Η, br d, J=4.9 Hz), 8.12 (1H, dt, J=2.0, 7.9 Hz), 7.77 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J=4.9, 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 3.85 (2H, s).
Пример 93
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(ПИРИДИН-4-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов грам?-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 4-бромоацетилпиридин хидробромид (L.W. Deady, M.S. Stanborough, Aust. J. Chem., 1981, 34,1295).
Ή-ЯМР (CDCl3) δ: 9.21 (1H, br s), 8.82-8.79 (2H, m), 7.59-7.57 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 3.80 (2H, s), 3.65 (3H, s).
202
Пример 94
Г6-ХЛОРО-2-(ПИРИДИН-4-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(пиридин-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 93).
Масспектьр (El) m/z: 314 (М+).
Т.т.: 256-257°С.
ИЧ-сп. (Квг) v: 3352,1709,1607,1528,1431,1329,1259,1202, 772, 687 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.82 (1Н, br s), 8.82 (2Н, d, J=5.8 Hz), 7.77 (1Н, t, J=8.6 Hz), 7.64-7.62 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 3.83 (2H, s).
Пример 95
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-[4-(ХИДРОКСИМЕТИЛ)ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ]-1 HИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов [6-хлоро-2-[4-(трет.бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2-бромоацетил-4-(трет.бутилдиметипсилилоксиметил)пиридин *
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.47 (1Н, br s), 8.70 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.21-8.22 (1H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 7.50-7.51 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.83 (2H, s), 4.31 (2H, s), 3.72 (3H, s), 0.98 (9H, s), 0.15 (6H, s).
* 2-бромоацетил-4-(трет.бугилдиметилсилилоксиметил)пиридин се получава по следния метод:
2-ацетил-4-(трет.бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин:
Съединението на заглавието се получава от 4-(трет.бутилдиметилсилилоксиметил)пиридинкарбонитрил (A.Hadri et al., J. Heterocyck Chem..,
203
1993, 30, 631) съгласно метода за получаване на 2-ацетил-4-хпоропиридин, описан в Пример 33.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.64 (1Н, d, J=4.8 Hz), 7.96 (1Н, s), 7.50 (1 Η, d, J=4.8 Hz), 4.80 (2H, s), 2.73 (3H, s), 0.96 (9H, s), 0.12 (6H, s).
2-бромоацетил-4-(трет.бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин:
Към разтвор на 2-ацетил-4-(трет.бугилдиметилсилилоксиметил)пиридйн (1.84 г, 6.932 ммола) в ТХф се прибавя, на капки, при -78°С, разтвор на литиев бис(триметилсилил)имид (1М в ТХФ, 8.3 мл, 8.3 ммола). След разбъркване в продължение на 1 час, към сместа се прибавя, при -78°С, хлоротриетилсилан (1.7 мл, 10.4 ммола). Сместа се разбърква при същата температура 1 час и след това се темперира до 0°С. След разбъркване в продължение на 1 час, се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид (50 мл). Сместа се екстрахира с диетилов етер (100 мл). Органичният слой се промива с вода (50 мл), суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се разтваря в ТХф (20 мл) и след това, при 0°С се прибавят вода (4 мл) и N-бромосукцинимид. След разбъркване 1 час, сместа се разрежда с диетилов етер (200 мл), промива се с вода (50 мл) и се суши (MgSO4). Отстраняването на разтворителя дава суровия продукт. Пречистването с колонна флеш-хроматография, като се елуира с етилацетат/хексан (1:20) дава 0.74 г (31%) от съединението на заглавието под формата на кристали.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.63 (1Н, d, J=4.8 Hz), 8.02 (1Н, q, J=0.8 Hz), 7.53 (1H, dt, J=0.8, 4.9 Hz), 4.87 (2H, s), 4.81 (2H, s), 0.96 (9H, s), 0.13 (3H, s).
Етап 2, Метилов [6-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил]-1 Hиндол-3-ил]анетат
Към разтвор на метилов [6-хлоро-2-[4-(трет.бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]ацетат (етап 1, 171.5 мг, 0.3625 ммола) в ТХФ (5 мл), при стайна температура се прибавя разтвор на тетрабутиламониев флуорид (1М в ТХф, 0.54 мл, 0.54 ммола). След
204 разбъркване в продължение на 1 час, сместа се концентрира. Остатъкът се разрежда с етилацетат (100 мл), промива се с вода (2 х 20 мл) и се суши (MgSO4). Отстраняването на разтворителя дава суровия продукт. Пречистването с колонна флеш-хроматография и елуирането със смес етилацетат/хексан/дихлорометан (1:1:1) дава 69.6 мг от съединението на заглавието под формата на кристали.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.43 (1Н, br s), 8.74 (1Н, d, J=5.1 Hz), 8.29 (1H, s), 7.59-7.64(2H, m), 7.52 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 4.86 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.31 (2H, s), 3.73 (3H, s).
Пример 96 [6-ХЛОРО-2-Г4-(ХИДРОКСИМЕТИЛ)ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил]1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 95).
Масспектър (El) m/z: 344 (М+).
Т.т.: 210-212°С.
ИЧ-спектьр (KBr) v: 3304,1728,1713,1622,1583,1526,1194 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.31 (1Н, br s), 8.78 (1Н, d, J=4.8 Hz), 8.08 (1H, s), 7.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.12 (1H, dd, J= 1.8, 8.7 Hz), 4.69 (2H,s), 4.09 (2H, s).
Пример 97
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-[4-(ХИДРОКСИМЕТИЛ)ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ]-1 HИНДОЛ-3-ИЛ1-АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов [5-хлоро-2-[4-(трет.бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин-
2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов граАЛ>4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат
205 (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-4-(трет.бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин (получаването е описано в етап 1 на Пример 95).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.47 (1Н, br s), 8.66 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.18 (1H, s), 7.60-7.61 (1H, m), 7.54-7.57 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 2.0, 8.9 Hz), 4.82 (2H,s), 4.27 (2H, s), 3.74 (3H, s), 0.98 (9H, s), 0.14 (6H, s).
Етап 2: Метилов [5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил]-1Ниндбл-3-йл]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 95, като се излезе от метилов [5-хлоро-2-[4(трет.бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3ил]ацетат (етап 1).
Ή ЯМР (CDCIg) δ: 12.48 (1Н, br s), 8.75 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.31 (1H, s), 7.68 (1 Η, s), 7.60-7.62 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=8.91 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 2.0, 8.9 Hz), 4.87 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.28 (2H, s), 3.74 (3H, s).
Пример 98 [5-ХЛОРО-2-[4-(ХИДРОКСИМЕТИЛ)ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, като се излезе от метилов [5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 97).
Масспектьр (El) m/z: 344 (М+).
Т.т.: 218-219°С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3263,1705,1641,1595,1528,1198,1016 см'1.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ: 12.34 (1Н, br s), 8.77 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.08 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.66-7.71 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=1.8, 8.9 Hz), 5.63 (1H, br s), 4.68 (2H,s), 4.09 (2H, s).
Пример 99
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(3.4-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ3-ИЛ]АНЕТАТ
206
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-3,4-диметилпиридин хидробромид*. 1Н-ЯМР (CDCI3) 5:12.20 (1Н, br s), 8.67 (1Н, d, J=5.3 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 2.1,5.3 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 2.0, 8.9 Hz), 4.27 (2H,s), 3.75 (2H, s) * 2-бромоацетил-3,4-диметилпиридин хидробромид се получава по следния метод:
3,4-ди мети л п и ридин-2-карбон итри л:
Съединението на заглавието, заедно с 4,5-диметилпиридин-2-карбонитрил в отношение 5.5 към 1 се получава от 3,4-диметилпиридин-Л/-оксид (Abramovitch et al., J. Org. Chem., 1972, 37, 1690), съгласно метода за получаване на 4-хлоро-2-пиридинкарбонитрил, описан в Пример 33.
2-ацетил-3,4-диметилпиридин:
Съединението на заглавието се получава заедно с 2 ацетил-4,5-диметилпиридин от 3,4-диметилпиридин-2-карбонитрил, заедно с 4,5-диметилпиридин-2-карбонитрил в съотношение 5.5 към 1, съгласно метода за получаване на 2-ацетил-4-хлоропиридин, описан в Пример 33. 2-ацетил-3,4-диметилпиридин: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.34 (1Н, d, J=4.6 Hz), 7.19 (1H, d, J=4.8 Hz), 2.69 (3H,s), 2.43 (3H, s), 2.34 (3H, s).
2-ацетил-4,5-диметилпиридин: 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.39 (1H, s), 7.83 (1H, s), 2.70 (3H,s), 2.33 (3H, s), 2.32 (3H, s).
2-бромоацетил-3,4-диметилпиридин хидробромид:
Съединението на заглавието се получава от 2-ацетил-3,4-диметилпиридин, съгласно метода на Н. McKennis, Jr., L. В. Turnbull, Е. R. Bowman and E. Tamaki (J. Org. Chem., 1963, 23, 383-387).
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.46 (1H, d, J= 4.8 Hz), 4.96 (2H,s), 2.38 (3H, s), 2.35 (3H, s).
207
Пример 100 [5-ХЛОРО-2-(3.4-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОГЬ£ ИЛДОНЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, от метилов [5-хлоро-2-(3,4-диметилпиридин2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 99).
Масспектър (El) m/z: 342 (М+).
Т.т.:236-237°С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3395,1710,1641,1526,1339,1281,1196,1053,1007 см’1. 1Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.76 (1Н, br s), 8.37 (1Н, d, J=4.9 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 2.0, 8.7 Hz), 3.56 (2H,s), 3.35 (3H, s), 2.16 (3H, s).
Пример 101
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(4.5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов 7ранс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-4,5-диметилпиридин*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.59 (1Н, br s), 8.47 (1Н, s), 8.12 (1H, s), 7.67 (1H, d, J==1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J= 2.0, 8.7 Hz), 4.28 (2H,s), 3.73 (3H, s), 2.38 (6H, s).
* 2-бромоацетил-4,5-диметилпиридин се получава от 2-ацетил-4,5диметилпиридин (препаративно получаване, описано в пример 99), съгласно метода за получаване на 2-бромоацетил-4-етилпиридин, описан в Пример 57.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 8.39 (1Н, s), 7.87 (1Н, s), 4.83 (2Н, s), 2.35 (ЗН, s), 2.34 (ЗН, s). Пример 102 [5-ХЛОРО-2-(4.5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
208
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, от метилов [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 101).
Масспектър (El) m/z: 342 (М+).
Т.т.: 245-246°С.
ИЧ-спектър (КВг) v: 3281,1638,1589,1535,1254,1232,1188,1060, 802 см'1. Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 12.34 (1Н, br s), 12.15 (1Н, br s), 8.57 (1Н, s), 7.93 (1H, s),. 7.84 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 2.0, 8.7 Hz), 4.09 (2H,s), 2.39 (3H, s), 2.38 (3H, s).
Пример 103
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-(4.5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-
3-ИЛ]АИЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов траяс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 8, етап 1, метод А) и 2-бромоацетил-4,5-диметилпиридин (препаративното получаване е описано в Пример 99).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.55 (1Н, br s), 8.47 (1Н, s), 8.12 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J= 1.8, 8.6 Hz), 4.31 (2H,s), 3.72 (3H, s), 2.39 (6H, s).
Пример 104 [6-ХЛОРО-2-(4.5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 103).
Масспектър (El) m/z: 342 (М+).
Т.т. 226-228°С
ИЧ-спектър (КВг) v: 3275,1697,1537,1258,1188, 799 см’1.
209 1 Η-ЯМР (ДМСО-dJ δ: 12.30 (1Н, br s), 8.57 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8 7 Hz), 7.74 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J= 2.0, 8.6 Hz), 4.09 (2H,s), 2.39 (3H, s), 2.38 (3H, s).
Пример 105
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(4-МЕТОКСИПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]А1_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов трам>4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод, А) и 2-бромоацетил-4-метоксипиридин хидробромид*.
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 12.61 (1Н, br s), 8.57 (1Н, d, J=5.9 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J= 1.8, 8.7 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.6, 5.8 Hz), 4.30 (2H,s), 3.96 (3H, s), 3.73 (3H, s).
*2 -бромоацетил-4-метоксипиридин хидробромид се получава от 2-ацетил-4метоксипиридин (В. Case et al., J. Org. Chem., .1961, 26, 4415), съгласно метода за получаване на 2-бромоацетил-4-метилпиридин хидробромид, описан в етап 2 на Пример 31.
Ή ЯМР (flMCO-d6) δ: 8.59-8.62 (1Н, т), 7.63-7.65 (1Н, т), 7.33-7.37 (1Н, т), 5.03 (2Н, s), 3.96 (ЗН, s).
Пример 106 [6-ХЛОРО-2-(4-МЕТОКСИПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]OUETHA КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хпоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-
3-ил]ацетат (Пример 105).
Масспектьр (El) m/z: 344 (М+).
Т.т. 213°С (с разлагане)
ИЧ-спектьр (KBr) v: 3200,1645,1589,1533,1225,1207 см’1.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.35 (1Н, br s), 12.18 (1Н, br s), 8.66 (1H, d, J=5.6 Hz),
210
7.80 (1Н, d, J=8.9 Hz), 7.74 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 2.9, 5.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J=1.3, 8.7 Hz), 4.09 (2H,s), 3.96 (3H, s).
Пример 107
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТОКСИПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]А1_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57, от тра/л>5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-4-метоксипиридин хидробромид (препаративното получаване е описано в Пример 105).
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 12.65 (1Н, br s), 8.57 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=0.5, 8.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 1.8, 8.7 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.8, 5.8 Hz), 4.28 (2H,s), 3.96 (3H, s), 3.74 (3H, s).
Пример 108 [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТОКСИПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]OL1ETHA КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, като се излезе от Метилов [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 107).
Т.т. 228°С (с разлагане)
ИЧ-Спектър (KBr) v: 3230, 1707, 1647, 1595, 1566, 1533, 1477, 1331, 1300, 1219, 1180, 1038,1013 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.39 (1Н, br s), 12.16 (1Н, br s), 8.66 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.29-7.35 (2H, m), 4.09 (2H,s), 3.96 (3H, s).
Пример 109
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(3.5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57, като се излезе от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфонил
211 амино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2-бромоацетил-3,5диметилпиридин хидробромид*.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 11.43 (1Н, br s), 8.43 (1Н, s), 7.60 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J= 1.8, 8.7 Hz), 4.22 (2H,s), 3.69 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.43 (3H, s).
* 2-бромоацетил-3,5-диметилпиридин хидробромид се получава по следния начин:
2-ацетил-3,5-диметилпиридин:
Съединението се получава от 3,5-диметилпиридинкарбонитрил (К. Takahashi et al., J. HeterocycL Chem., 1978, 15, 893), съгласно метода за получаване на 2-ацетил-4-хлоропиридин, описан в Пример 33.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.32 (1Н, s), 7.37 (1Н, s), 2.69 (3H,s), 2.56 (ЗН, s), 2.36 (ЗН, s). 2-бромоацетил-3,5-диметилпиридин хидробромид:
Съединението на заглавието се получава от 2-ацетил-3,5диметилпиридин, съгласно метода на McKennis,. Jr., L. В. Turnbull, Е. R. Bowman and E. Tamaki (J. Org. Chem., 1963, 23, 383-387).
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8.43 (1H, s), 7.69 (1H, s), 5.00 (2H,s), 2.52 (3H, s), 2.39 (3H, s).
Пример 110 [6-ХЛОРО-2-(3,5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 109).
Масспектър (El) m/z: 342 (М+).
Т.т. 199-200°С;
ИЧ-спектьр (KBr) v: 3279,1705,1639,1526,1238,1177, 827, 797 см’1.
212
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12.12 (1 Η, br s), 11.72 (1 Η, br s), 8.38 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 3.72 (2H,s), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s).
Пример 111
МЕТИЛОВ Г5-ХЛОРО-2-(4-ЕТИЛ-3-ФЛУОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 HИНДОЛ-3-ИЛ]-ДЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в . Пример 57, като се излезе от метилов гранс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-4-етил-3-флуоропиридин*.
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 11.29 (1Н, br s), 8.45 (1Н, d, J=4.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.21 (2H,s), 3.72 (3H, s), 2.81 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.6 Hz).
* 2-бромоацетил-4-етил-3-флуоропиридин се получава по следния метод:
4-етил-З-флуоропиридин-ЛАоксид:
Смес от 4-етил-З-флуоропиридин (R. Р. Dikinson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 2031; 28.51 r, 205.9 ммола) и 30% водороден пероксид (30 мл) в оцетна киселина (300 мл) се нагрява 3 часа под обратен хладник. След темпериране до стайна температура, получената смес се концентрира. Остатъкът се разрежда с дихлорометан (300 мл) и се суши (MgSO4). Отстраняването на разтворителя дава 32.20 г (100%) от съединението на заглавието във вид на масло.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8.43-8.46 (1Н, т), 8.08 (1Н, d, J=6.1 Hz), 7.38 (1Н, dd, J=6.6, 9.7 Hz), 2.61 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.6 Hz).
4-етил-3-флуоро-2-пиридинкарбонитрил:
Съединението на заглавието се получава от 4-етил-З-флуоропиридин/V-оксид, съгласно метода за получаване на 4-хлоро-2-пиридинкарбонитрил, описан в Пример 33.
213
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 8.42 (1Η, d, J=4.8 Hz), 7.43 (1H, t, J=5.1 Hz), 2.78 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.6 Hz).
2-ацетил-4-етил-3-флуоропиридин:
Съединението на заглавието се получава от 4-етил-3-флуоро-2пиридинкарбонитрил, съгласно метода за получаване на 2-ацетил-4хлоропиридин, описан в Пример 33.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.376 (1Н, d, J=4.6 Hz), 7.36 (1Н, t, J=4.8 Hz), 2.76 (2H, q, . J=7.6 Hz), 2.71 (3H, s), 1.28 (3H, t, J=7.6 Hz). 2-бромоацетил-4-етил-3-флуоропиридин:
Съединението на заглавието се получава от 2-ацетил-4-етил-3-флуоропиридин, съгласно метода за получаване на 2-бромоацетил-4-етилпиридин, описан в Пример 57.
’Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.38 (1Н, d, J=4.6 Hz), 7.43 (1Н, d, J=4.6 Hz), 4.75 (2H, s), 2.78 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz).
Пример 112 [5-ХЛОРО-2-(4-ЕТИЛ-3-ФЛУОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Разбъркван разтвор на метилов [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 111; 391.2 г, 1.044 ммола) в оцетна киселина (12 мл) и 2N воден разтвор на HCI (4 мл) се нагрява 24 часа под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура, получената смес се коцентрира. Остатъкът се разрежда с ТХф (100 мл), суши се (MgSO4) и се концентрира. Суровият продукт се пречиства с прекристализация за получаването на 349.2 мг (93%) от съединението на заглавието.
Масспектър (El) m/z: 361 (М+).
Т.т. 208°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3217,1720,1632,1516,1429,1234,1180, 1057 см’1.
214
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11.78 (1 Η, br s), 8.35 (1 Η, d, J=4.8 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.56 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 3.65 (2H,s), 2.65 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.14 (3H, t, J=7.6 Hz).
Пример 113
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(4-ЕТИЛ-3-ФЛУОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 HИНДОЛ-3-ИЛ]-АЦЕТАТ “Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов 7ранс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 11.23 (1Н, br s), 8.46 (1Н, d, J=4.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 4.23 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.81 (2H, q, J=7.7 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.7 Hz).
Пример 114 [6-ХЛОРО-2-(3-ЕТОКСИ-4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОПЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 113).
Т.т. 165°С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3300, 2974,1705,1645,1529,1339, 1178 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.65 (1Н, br s), 8.32 (1Н, d, J=4.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 3.89 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.70 (2H,s), 2.72 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.13-1.26 (6H, m).
Пример 115
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(3-ХЛОРО-4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 HИНДОЛ-3-ИЛ]-АИЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в
Пример 57 от метилов 7рам>4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат
215 (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2-бромоацетил-3-хлоро-4-етилпиридин хидробромид*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 10.05 (1Н, br s), 8.47 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.32-7.34 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 3.79 (2H, s), 3.61 (3H, s), 2.83 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.6 Hz).
* 2-бромоацетил-3-хлоро-4-етилпиридин хидробромид се получава по следния начин:
3-хлоро-4-етилпиридин-Л/-оксид:
Съединението на заглавието се получава от З-хлоро-4-етилпиридин (F. Marsais et al., J. Organomet. Chem., 1981, 216, 139) съгласно метода за получаване на 4-етил-3-флуоропиридин-Л/-оксид, описан в Пример 111. Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 8.46 (1Н, d, J=1.8 Hz), 8.16 (1Н, d, J=6.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J=1.8, 6.6 Hz), 2.67 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.14-1.19 (3H, m). 3-хлоро-4-етил-2-пиридинкарбонитрил:
Съединението на заглавието се получава от З-хлоро-4-етилпиридин-Л/оксид, съгласно метода за получаване на 4-хлоро-2-пиридинкарбонитрил, описан в Пример 33.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.50 (1Н, d, J=4.9 Hz), 7.41 (1Н, t, J=4.9 Hz), 2.84 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.6 Hz).
2-ацетил-3-хлоро-4-етилпиридйн:
Съединението на заглавието се получава от 3-хлоро-4-етил-2пиридинкарбонитрил съгласно метода за получаване на 2-ацетил-4хлоропиридин, описан в Пример 33.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.41 (1Н, d, J=4.8 Hz), 7.29 (1Н, t, J=4.8 Hz), 2.83 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.67 (3H, s), 1.27 (3H, t, J=7.6 Hz).
2-бромоацетил-3-хлоро-4-етилпиридин хидробромид:
Съединението на заглавието се получава от 2-ацетил-3-хлоро-4-етилпиридин съгласно метода за получаване на 2-бромо-4-метилпиридин хидробромид, описан в етап 2 на Пример 31.
216
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 8.55 (1 Η, d, J=4.9 Hz), 7.66 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.93 (2H, s), 2.82 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.4 Hz).
Пример 116 [6-ХЛОРО-2-(3-ХЛОРО-4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ10ИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 115).
Т.т.: 158°С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3335,1730,1630,1529,1325, 1200 см'1.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.83 (1Н, br s), 8.54 (1Н, d, J=4.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.46 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 3.57 (2H, s), 2.82 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.4 Hz).
Пример 117
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(3-ХЛОРО-4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 HИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-3-хлоро-4-етилпиридин хидробромид (получаването е описано в Пример 115).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9.87 (1Н, br s), 8.50 (1Н, d, J=4.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.29-7.40 (3H, m), 3.86 (2H, s), 3.63 (3H, s), 2.88 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.6 Hz). Пример 118 [5-ХЛОРО-2-(3-ХЛОРО-4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, от метолив [5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Ниндол-3-ил] (Пример 117).
Т.т.: 220°С
217
ИЧ-спектър (KBijv : 3341,1695,1533,1458,1429,1229 см1
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11.88 (1Н, br s), 8.54 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 3.60 (2H, s), 2.82 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.4 Hz).
Пример 119
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(4.6-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛЗ-ИЛрЩЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов трамс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-4,6-диметилпиридин*.
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 12.73 (1Н, br s), 7.98 (1Н, s), 7.67 (1H, br s), 7.42 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 7.22 (1H, s), 4.27 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.43 (3H, s).
* 2-бромоацетил-4,6-диметилпиридин се получава от 2-ацетил-4,6-диметилпиридин (Sundberg et al., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 658) съгласно метода за получаване на 2-бромоацетил-4-етилпиридин, описан в Пример 57.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 7.72 (1Н, s), 7.19 (1H, s), 5.13 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.38 (3H, s).
Пример 120 [5-ХЛОРО-2-(4.6-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 119).
Масспектьр (El) m/z: 342 (М+)
Т.т.: 233-235°С
ИЧ-спектър (KBr)v: 3288, 2919,1742,1630,1599,1529,1333,1180,1067,
772 см’1
218 1 Η-ЯМР (ДМС0-с16) δ: 11.99 (1 Η, br s), 7.69 (1 Η, s), 7.57 (1 Η, s), 7.52 (1Η, d, J=8.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=2.1,8.9 Hz), 3.87 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.27 (3H, s).
Пример 121
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(4.6-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ3-ИЛ]А1_1ЕТАТ 'Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан вПример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А ) и 2-бромоацетил-4,6-диметилпиридин (получаването е описано в Пример 119).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.69 (1Н, br s), 7.98 (1Н, s), 7.62 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J=0.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 4.30 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.43 (3H, s).
Пример 122 [6-ХЛОРО-2-(4.6-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]О1_1ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 121).
Масспектьр (El) m/z: 342 (М+)
Т.т.: 219-220°С
ИЧ-спектър (KBr)v: 3300, 1701,1639,1603,1535,1225,1180 см'1
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11.95 (1Н, br s), 7.62 (1Н, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.56 (1H, s), 7.27 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 3.87 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.26 (3H, s).
Пример 123
МЕТИЛОВ [5.6-ДИХЛОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ3-ИЛ]АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов транс-4.5-дихлоро-2-нитроцинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 36 от 4,5-дихлоро-2-нитробензалдехид (J. Kenneth et al., J. Med. Chem., 1968,11, 946).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.20 (1H, s), 8.4 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.72 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=15.8).
Етап 2. Метилов тра^с-2-амино-4.5-дихлороиинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан & етап 2 на Пример 36 от транс-4,5-дихлоро-нитроцинамат (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.65 (1Н, d, J=15.8 Hz), 7.42 (1Н, s), 7.26 (1 Η, s), 6.81 (1 Η, s), 6.28 (1Η, d, J=15.8 Hz).
Етап 3. Метилов транс-4.5-дихлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 8 (метод А), като се излезе от метилов 7ранс-2-амино-4,5дихлороцинамат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.80-7.70 (2Н, т), 7.60-7.40 (6Н, т), 7.02 (1Н, br s), 6.13 (1 Η, d, J=16.1 Hz), 3.79 (ЗН, s).
Етап 4: Метилов [5.6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3ил]-аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов гра/лМ,5-дихлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 3) и 2-бромоацетил-4-метилпиридин хидробромид (получаването е описано в етап 2 на Пример 31).
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 12.45 (1Н, br s), 8.69 (1Н, d, J=5.1 Hz), 8.14 (1H, s), 8.07.93 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=4.3 Hz), 4.16 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.32 (3H, s).
Пример 124 [5.6-ДИХЛОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]О1_1ЕТНА КИСЕЛИНА
220
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан,в Пример 58 от метилов [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 123).
Ή-ЯМР (ДМСО-с!6) δ: 12.41 (1Н, s), 12.20 (1Н, br s), 8.69 (1Н, d, J=5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 7.96-7.58 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.08 (2H, s), 2.47 (3H, s).
Пример 125
МЕТИЛОВ [5-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-З-ИЛ]A LI ETAT
Етап 1. Метилов 7ра#с-2-амино-5-метилцинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 36 от метилов гранс-5-метил-2-нитроцинамат (С. Venkatasubban, J. Annamalai Univ., 1993, 2, 227).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.82 (1H, d, J=15.8), 7.20-7.19 (1H, m), 7.01-6.98 (1H, m), 6.63 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.35 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.83 (2H, m), 3.80 (3H, s), 2.24 (3H, s) Етап 2, Метилов транс-5-метил-2-(фенилсулфониламино)иинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 8 (метод А), като се излезе от метилов транс-2-амино-5метилцинамат (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.70-7.67 (2Н, m), 7.55-7.38 (4Н, m), 7.26-7.14 (ЗН, m), 6.55 (1Н, br s), 6.14 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.77 (3H, s), 2.33 (3H, s).
Етап 3, Метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]анетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57, от метилов тра/л>5-метил-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 2) и 2-бромоацетил-4-метилпиридин хидробромид (получаването е описано в етап 2 на Пример 31).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.32 (1Н, br s), 8.61 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.17 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.33-7.32 (1H, m), 7.22 - 7.19 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.46 (6H, m).
221
Пример 126 [5-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛЮВЕ1НА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 125).
Т.т.:220-226°С
ИЧ-спектър (KBr)v: 3736, 3649,1697,1533,1508,1398,1194, 802 см'1 Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 12.08 (1Н, br s), 8.69 (1Н, d , J=4.8 Hz), 7.94 (1H, s), 7.567.49 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.4 Hz), 4.05 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.40 (3H, s).
Пример 127
МЕТИЛОВ [5-ФЛУОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АНЕТАТ
Етап 1. Метилов транс-5-флуоро-2-нитроцинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 36 от 5-флуоро-2-нитробензалдехид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.17-8.10 (2Н, т), 7.32-7.19 (2Н, т), 6.36 (1Н, d, J=15.8 Hz), 3.84 (ЗН, s).
Етап 2, Метилов транс-5-флуоро-2-аминоцинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 36 от метилов транс-5-флуоро-2-нитроцинамат (етап 1). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 7.77 (1Н, dd, J=15.8,1.5 Hz), 7.10-7.06 (1Н, m), 6.94-6.87 (1Н, m), 6.68-6.63 (1Н, m), 6.33 (1 Η, d, J=15.8 Hz), 3.85 (2H, m), 3.81 (3H, s). Етап 3. Метилов транс-5-флуоро-2-(фенилсулфониламино)иинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов транс-5-флуоро-2-аминоцинамат (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCIJ δ: 7.68-7.65 (2Н, т), 7.55-7.49 (2Н, т), 7.44-7.33 (ЗН, т), 7.187.13 (1Н, т), 7.10-7.04 (1Н, т), 6.10 (1Н, d, J=15.8 Hz), 3.78 (ЗН, s).
222
Етап 4. Метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-_3-ил1аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-флуоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.46 (1Н, br s), 8.58-8.56 (1Н, m), 8.12 (1H, s), 7.43-7.39 (1H, m), 7733-7.26 (2H, m), 7.14-7.06 (1H, m), 4.26 (2H, s), 3.74 (3H, s), 2.45 (3H, s). Пример 128 [5-ФЛУОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол3-ил]ацетат (Пример 127).
Т.т.: 223°С (с разлагане)
ИЧ-спектър (KBr)v: 1705,1643,1570,1277,1227,1204,1186 см'1
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 12.28 (1Н, br s), 8.70 (1Н, d , J=4.9 Hz), 7.95 (1H, s), 7.717.66 (1H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.25-7.17 (1H, m), 4.06 (2H, s), 2.47 (3H, s).
Пример 129
МЕТИЛОВ [5-МЕТОКСИ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов гра/ус-5-метокси-2-нитроиинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 36 от 5-метокси-2-нитробензалдехид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.21 (1Н, d, J=15.8 Hz), 8.16-8.12 (1Н, m), 7.00-6.96 (2Η, m), 6.30 (1Н, d, J=15.8 Hz), 3.93 (3H, s), 3.83 (3H, s).
Етап 2, Метилов транс-5-метокси-2-аминоиинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 36 от метилов транс-5-метокси-2-нитроцинамат (етап 1).
223
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.83 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.92-6.91 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.35 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.76 (3H, s). Етап 3. Метилов транс-5-метокси-2-(фенилсулфониламино)иинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов транс-5-метокси-2-аминоцинамат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.64-7.64 (2Н, т), 7.54-7.37 (4Н, т), 7.24 (1Н, d, J=8.7 Hz); 6.95 (1Н, d, J=2.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.10 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s).
Етап 4, Метилов [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-метокси-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCIg) δ: 12.38 (1Н, br s), 8.61 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.17 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 7.08-7.03 (2H, m), 4.31 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.47 (3H, s).
Пример 130 [5-МЕТОКСИ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]О11ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол3-ил]ацетат (Пример 129).
Т.т.: 235°С (с разлагане)
ИЧ-спектър (KBr)v: 1701, 1638, 1595, 1528, 1448, 1423, 1340, 1279, 1234, 1223, 1192, 1111 см'1
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.11 (1Н, br s), 8.69 (1Н, d , J=4.9 Hz), 7.95 (1H, s), 7.587.55 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 4.07 (2H, s), 3.79 (ЗН, s), 2.46 (ЗН, s).
224
Пример 131
МЕТИЛОВ Г6-МЕТОКСИ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ДЦЕТАТ
Етап 1. Метилов тракс-(4-метокси-2-нитро)цинамат
Смес от 4-бромо-2-нитроанизол (4.177 г, 18.0 ммола), метилакрилат (3.24 мл, 36.0 ммола), паладиев(П) ацетат (606.1 мг, 2.7 ммола), трйфенйлфосфин (1.416 г, 5.4 ммола), триетиламин (Зл76 мл, 27.0 ммола) в ДМФ (45.0 мл) се разбърква 4 часа при 130°С. След охлаждане до стайна температура, сместа се концентрира. Към остатъкът се прибавя вода (30 мл) и сместа се екстрахира със смес етилацетат-толуен (3:1, 40 мл). Органичният слой се екстрахира допълнително с етилацетат (2 х 30 мл). Събраните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират за получаване на 6.42 г (количествен добив) от съединението на заглавието във вид на кафяво масло.
Ή-ЯМР (CDCIg) δ: 8.07-6.97 (4Н, m), 6.31 (1Н, d, J=15.8 Hz), 3.90 (3H, s), 3.82 (3H, s).
Етап 2. Метилов транс-2-амино-4-метоксицинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 36 от метилов транс-(4-метокси-2-нитро)цинамат (етап 1). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.80-6.21 (5Н, т), 4.03 (2Н, br s), 3.79 (6Н, s).
Етап 3. Метилов транс-4-метокси-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов транс-2-амино-4-метоксицинамат (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 7.62-6.73 (9Н, т), 6.07 (1Н, d, J=15.8 Hz), 3.80 (2Н, s), 3.77 (ЗН, s), 2.37 (ЗН, s).
Етап 4, Метилов [6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]ацетат
225
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов трано4-метокси-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат (етап 3) и 2-бромоацетил-4-метилпиридин хидробромид (получаването е описано в етап 2 на Пример 31).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.32 (1Н, br s), 8.61 (1Н, d, J=4.94 Hz), 8.19-7.55 (2H, m), 7.34-6.82 (3H, m), 4.31 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.47 (3H, s).
Пример 132 [6-МЕТОКСИ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-Зт ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов (6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 131).
Т.т.: 204°С.
ИЧ-спектър (KBr) v: 3198, 1709, 1630, 1593, 1531, 1460, 1423, 1334, 1275, 1213, 1161,1136,1039,1001 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.11 (1Н, br s), 8.68 (1Н, d, J=4.94 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.56-6.52 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=2.30 Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.88, 2.30 Hz), 4.05 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.47 (3H, s).
Пример 133
МЕТИЛОВ [5-ЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов 7ранс-5-етил-2-аминоиинамат
Смес от 2-бромо-4-етиланилин (1.0 г, 5.10 ммола), метилакрилат (1.15 мл, 12.74 ммола), паладиев(П) ацетат (137 мг, 0.61 ммола), три-о-толилфосфин (745 мг, 2.45 ммола) и триетиламин (2.5 мл) в ацетонитрил (10 мл) се нагрява при 110°С. След разбъркване в продължение на 2 часа, към сместа се прибавят метилакрилат (0.6 мл, 6.37 ммола), паладиев(П) ацетат (69 мг, 0.30 ммола), три-о-толилфосфин (372 мг, 1.22 ммола), триетиламин (1.3 мл) и сместа се разбърква 7 часа при 110°С. Разтворителят се отстранява и оста
226 тъкът се разрежда с етилацетат (100 мл), промива се с вода (100 мл), суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна флешхроматография , като се елуира с етилацетат/хексан (1:5/1:4) за получаване на 793 мг (75.8%) от съединението на заглавието като жълт, твърд продукт. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.83 (1Н, d, J=15.8 Hz), 7.21 (1Н, m), 7.04-7.01 (1Η, m), 6.64 (1Н, d, J=8.2 Hz), 6.36 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.87 (2H, m), 3.80 (3H, s), 2.51 (2H, q, J= 7?6 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz).
Етап 2. Метилов транс-5-етил-2-(фенилсулфониламино)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 8 (метод А), като се излезе от метилов транс-5-етил-2аминоцинамат (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.70-7.48 (4Н, m), 7.42-7.36 (2Н, m), 7.29-7.26 (2Н, m), 7.20 7.17 (2Н, m), 6.14 (1Н, d, J=15.8 Hz), 3.76 (3H, s), 2.62 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.6 Hz).
Етап 3. Метилов [5-етил-2-(4-метилпиридин-2.-карбонил)-1Н-индол-3-ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57, като се излезе от метилов транс-5-етил-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.32 (1Н, br s), 8.59-8.57 (1Н, m), 8.14 (1H, m), 7.47-7.39 (2H, m), 7.30-7.21 (2H, m), 4.32 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.75 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.27 (3H,t, J=7.6 Hz).
Пример 134 [5-ЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 133).
Т.т.: 215°С (с разлагане).
227
ИЧ-спектър (KBr) v: 1701, 1638, 1597, 1535, 1443, 1420, 1398, 1331, 1279, 1236, 1205 cm'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 12.09 (1H, br s), 8.69 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.94 (1H, m), 7.58-
7.51 (3H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 4.06 (2H, s), 2.69 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.6 Hz).
Пример 135
МЕТИЛОВ [5-ЕТ1/1Л-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-етил-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 133, етап 2) и от 2-бромоацетил-4-етилпиридин (получаването е описано в Пример 57).
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 12.35 (1Н, br s), 8.63 (1Н, d, J=5.1 Hz), 8.20 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J=5.1, 1.8 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.76 (4H, q, J=7.6 Hz), 1.30 (6H, t, J=7.6 Hz).
Пример 136 [5-ЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 135).
т.т.: 206.2°С
ИЧ-спектър (KBr) v: 1703,1636,1595,1533,1431,1333,1283,1236,1188, 1117 cm'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 12.09 (1Н, br s), 8.73 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.97 (1H, s), 7.60-
7.52 (3H, m), 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.06 (2H, s), 2.82-2.65 (4H, m), 1.28-1.21 (6H, m).
««μμμΙμκΜ
228
Пример 137
МЕТИЛОВ [б-ЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОД-3ИЛ]АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов транс-(4-ацетил-2-нитро)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 131 от 4-бромо-З-нитроацетофенон и метилакрилат.
Ή-ЯМР'(CDCI3) δ: 8.58-8.10 (ЗН, т), 7.77-7.74 (1Н, т), 6.48-6.42 (1Н, т), 3.85 (ЗН, s), 2.68 (ЗН, s).
Етап 2, Метилов транс-4-(1-хидроксиетил)-2-нитроцинамат
Към разтвор на метилов транс-4-ацетил-2-нитроцинамат (462.2 мг, 1.854 ммола) в метанол (55 мл) се прибавя натриев борхидрид (176.3 мг, 4.66 ммола) при стайна температура. След разбъркване в продължение на 10 минути, сместа се концентрира. Остатъкът се разрежда с дихлорометан (20 мл) и се промива със солев разтвор (20 мл). Водните слоеве се екстрахират с дихлорометан (2 х 20 мл). Събраните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират за получаване на 442 мг (колич.) от съединението.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.12-6.33 (5Н, т), 5.0 (1Н, т), 3.83 (ЗН, s), 1.54 (ЗН, d, 9.56 Hz).
Етап 3, Метилов тра#с-(4-етил-2-нитро)цинамат
Към смес на натриев йодид (1.668 г, 11.1 ммола) и ацетонитрил (581 мкл, 11.1 ммола), при стайна температура се прибавя хлоротриметилсилан (1.41 мл, 11.1 ммола). След разбъркване в продължение на 10 минути, се прибавя разтвор на метилов трал/с-4-(1-хидроксиетил-2-нитро)цинамат (563.6 мг, етап 1) в смес хексан-толуен-ацетонитрил (1:1:1, 60 мл) и сместа се разбърква още 48 часа. Реакционната среда се разрежда с толуенетилацетат (2:3,25 мл) и се излива във вода (25 мл).Органичният слой се отделя и се промива с 5% воден разтвор на натриев тиосулфат (30 мл), солев
229 разтвор (30 мл) и се суши (MgSO4). Отстраняването на разтворителя дава 460 мг (колич.) от продукта на заглавието като кафяво масло.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.12-6.32 (5Н, т), 3.83 (ЗН, s), 2.76 (2Н, q, 7.59 Hz), 1.29 (ЗН, t, 7.59 Hz).
Етап 4. Метилов трам>2-амино-4-етилцинамат
Съединението на заглавието се получава по метода описан в етап 2 на Пример 36 от метилов транс-4-етил-2-нитроцинамат (етап 3).
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 7.84-6.29 (5Н, т), 3.80 (ЗН, s), 2.57 (2Н, т), 1.21 (ЗН, t, 7.59 Hz).
Етап 5. Метилов 7~ранс4-етил-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 8 (метод А), като се излезе от метилов транс-2-амино-4етилцинамат (етап 4).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 7.57 (2Н, d, 8.40 Hz), 7.46 (1Н, d, 15.8 Hz), 7.39-7.08 (5H, m), 6.43 (1H, s), 6.43 (1H, d, 15.8 Hz), 3.78 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.37 (3H, s), 1.18 (3H, t, 7.75).
Етап б.Метилов [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс4-етил-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат (етап 5) и 2-бромоацетил-4-метилпиридин хидробромид (получаването е описано в етап 2 на Пример 31).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.30 (1Н, br s), 8.62 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.18-7.32 (4H, m), 7.057.02 (2H, m), 4.33 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.79 (2H, q, 7.59 Hz), 2.48 (3H, s), 1.31 (3H, t, 7.59 Hz).
Пример 138 [6-ЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
230
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 137).
т.т.: 204-207°С
ИЧ-спектър (KBr) v: 3240,1709,1636,1593,1531,1394,1204,1144,1001 см'1.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.07 (1Н, br s), 8.69 (1Н, d, J=4.94 Hz), 7.93 (1H, m), 7.63 (lH,~cl, 8.40 Hz), 7.55 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.00-6.96 (1H, m), 4.05 (2H, s), 2.73 (2H, q, 7.6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.24 (3H, t, 7.56 Hz).
Пример 139
МЕТИЛОВ_______[5-ИЗОПРОПИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1НИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов транс-5-изопропил-2-аминоцинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 133 от 2-бромо-4-изопропиланилин
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.83 (1Н, d, J=15.8 Hz), 7.23 (1Н, m), 7.08-7.05 (1Η, m), 6.66 (1Н, d, J=8.4 Hz), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.85 (2H, m), 3.81 (3H, s), 2.84-2.76 (1H, m), 1.21 (6H, m).
Етап 2. Метилов тра^с-5-изопропил-2-(фенилсулфониламино)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов 7ра//с-5-изопропил-2аминоцинамат (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.71-7.68 (2Н, т), 7.58 (1Н, d, J=15.8 Hz), 7.51-7.20 (6Н, т), 7.09 (1Н, br s), 6.16 (1Н, d, J=15.8 Hz), 4.11 (ЗН, s), 2.94-2.83 (1Н, т), 1.24-1.21 (6Н, т).
Етап 3, Метилов [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-изопропил-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 2).
НШ··
231 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.33 (1Н, br s), 8.61 (1Н, d, J=5.1 Hz), 8.17-8.16 (1H, m), 7.507.42 (2H, m), 7.33-7.26 (2H, m), 4.32 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.08-2.97 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.33-1.30 (6H,m).
Пример 140 [5-ИЗОПРОПИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 139).
т.т.: 213°С (с разлагане);
ИЧ-спектър (КВг) v: 1717,1641,1597,1537,1327,1273,1196,1001 см1.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.10 (1Н, br s), 8.70 (1Н, d, J=4.9 Hz), 7.95-7.94 (1H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J=8.6,1.7 Hz), 4.04 (2H, s), 3.03 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.27-1.25 (6H, m).
Пример 141
МЕТИЛОВ [2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-6-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1 HИНДОЛ-3-ИЛ)-АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов транс-2-амино-4-(трифлуорометил)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 133 от 2-бромо-5-(трифлуорометил)анилин.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 7.79 (1Н, d, J=15.8 Hz), 7.46-7.43 (1Н, m), 7.00-6.94 (2Н, m), 6.41 (1Н, d, J=15.8 Hz), 4.18 (2H, m), 3.82 (3H, m).
Етап 2. Метилов транс-2-фенилсулфониламино-4-(трифлуорометил)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов транс-2-амино-4-(трифлуорометил)цинамат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 7.77-7.68 (2Н, т), 7.65-7.53 (4Н, т), 6.24 (1Н, d, J=15.8 Hz), 3.80 (ЗН, s).
232
Етап 3. Метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуором_етиЛ21Н: индол-3-ил]ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-2-фенилсулфониламино-4-(трифлуорометил)цинамат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.74 (1Н, br s), 8.58 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.12 (1H, s), 7.81-7.74 (2HTm), 7.35-7.32 (2H, m), 4.32 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.46 (3H, s).
Пример 142 [2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-6-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 141).
т.т.: 210-220°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 1697,1651,1599,1537,1339,1283,1196,1103,1055 см'1. Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 12.62 (1Н, br s), 8.71 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.10 (1H, s), 7.997.97 (2H, m), 7.61-7.59 (1H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 4.14 (2H, s), 2.48 (3H, s).
Пример 143
МЕТИЛОВ [5-ТРЕТ.БУТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ3-ИЛ]АИЕТАТ
Етап 1. Метилов транс-5-трет.бутил-2-аминоиинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 133 от 2-бромо-4-трет.бутиланилин.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.85 (1Н, d, J=15.8 Hz), 7.38 (1Н, d, 2.30 Hz), 7.23 (1H, dd, 8.56 Hz, 2.30 Hz), 6.67 (1H, d, 8.56 Hz), 6.37 (1H, d, 15.8 Hz), 3.87 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 1.28 (9H, s).
Етап 2, Метилов транс-5-трет.бутил-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат
233
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов 7ранс-5-трет.бугил-2аминоцинамат и р-толуенсулфонилхлорид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.60-7.20 (8Н, т), 6.53 (1Н, s), 6.17 (1Н, d, 15.8 Hz), 3.79 (ЗН, s), 2.46 (ЗН, s), 1.29 (s, 9Н).
Етап 3. Метилов [5-трет.бугил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3ил]ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов трам>5-трет.бутил-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат (етап 2) и 2-бромоацетил-4-метилпиридин хидробромид (получаването е описано в етап 2 на Пример 31).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.33 (1Н, br s), 8.63 (1Н, d, 4.94 Hz), 8.18 (1H, m), 7.62-7.32 (4H, m), 4.43 (2H, s), 3.74 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.40 (s, 9H).
Пример 144 [5-ТРЕТ.БУТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОН14Л)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]О1_1ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [5-трет.бугил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 144).
т.т.: 191 °C;
ИЧ-спектър (KBr) v: 2963, 1717, 1645, 1597, 1533, 1437, 1281, 1211, 1080, 1032, 1003 см'1.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.10 (1Н, br s), 7.70 (1Н, d, 5.1 Hz), 7.95-7.44 (6H, m), 4.09 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.35 (9H, s).
Пример 145
МЕТИЛОВ [2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АИЕТАТ
Етап 1. Метилов транс-2-амино-5-(трифлуорометокси)цинамат
......- -лШЙМИЙ1
234
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 133 от 2-бромо-4-(трифлуорометокси)анилин
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.74 (1Н, d, J=15.8 Hz), 7.23-7.02 (2H, m), 6.68 (1H, d, 8.72 Hz), 6.36 (1H, d, 15.8 Hz), 4.00 (2H, br s), 3.81 (3H, s).
Етап 2. Метилов транс-2-р-толуенсулфониламино-5-(трифлуорометокси)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов транс-2-амино-4-(трифлуорометокси)цинамат (етап 1) и р-толуенсулфонилхлорид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.59-7.19 (8Н, т), 6.76 (1Н, s), 6.15 (1Н, d, 15.8 Hz), 3.80 (ЗН, s), 2.93 (ЗН, s).
Етап 3. Метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1 Ниндол-3-ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-2-р-толуенсулфониламино-5-(трифлуорометокси)цинамат (етап 2) и 2-бромоацетил-4-метилпиридин хидробромид (получаването е описано в етап 2 на Пример 31).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.7 (1Н, br s), 8.64 (1Н, d, 5.10 Hz), 8.19 (1H, m), 7.55-7.23 (4H, m), 4.30 (2H, s), 3.74 (3H, s), 2.49 (3H, s).
Пример 146 [2-(4-МЕТИЛ-2-ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-1НИНДОЛ-3-ИЛЮИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 145).
т.т.: 235-238°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3248, 1701, 1645, 1597, 1537, 1447, 1420, 1333, 1259, 1203, 1115,1034,1003 см’1.
235
Ή-ЯМР (ДМС0-с16) δ: 12.40 (1 Η, br s), 8.71 (1Η, d, 4.94 Hz), 7.97-7.96 (1H, m), 7.80-7.30 (4H, m), 4.09 (2H, s), 2.47 (ЗН, s).
Пример 147
МЕТИЛОВ Г2-(4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-2-р-толуенсулфониламино-5-(трифлуоро-метокси)цинамат (етап 2 на Пример 145) и 2-бромоацетил-4-етилпиридин (получаването е описано в Пример 57).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.66 (1Н, d, 4.97 Hz), 8.22 (1H, br s), 7.55-7.26 (4H, m), 4.30 (2H, s), 3.74 (3H, s), 2.79 (2H, q, 7.59 Hz), 1.32 (3H, t, 7.59 Hz).
Пример 148 [2-(4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 147).
т.т.: 223°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3271, 1697, 1645, 1597, 1539, 1423, 1400, 1337, 1258, 1198, 1117,1028,1003 см’1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.41 (1Н, br s), 8.74 (1Н, d, 4.94 Hz), 7.99 (1H, m), 7.807.75 (2H, m), 7.63-7.30 (2H, m), 4.10 (2H, s), 2.78 (2H, q, 7.59 Hz), 1.26 (3H, t, 7.59 Hz).
Пример 149
МЕТИЛОВ [6-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов тра/УС-2-амино-4-метилиинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 2 на Пример 36 от метилов транс-4-метил-2-нитроцинамат.
236
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.81 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.30-7.26 (1H, m), 6.60-6.57 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.31 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.92 (2H, br s), 3.79 (3H, s), 2.26 (2H, s).
Етап 2. Метилов гранс-4-метил-2-(фенилсулфониламино)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов тра^с-2-амино-4-метилцинамат (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.72-7.68 (2Н, m), 7.55-7.49 (1Н, m), 7.44-7.34 (4Н, m), 7.267.22 (1Н, m), 7.07-7.04 (1H, m), 6.62 (1H, br s), 6.12 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.76 (3H, s), 2.34 (3H, s).
Етап 3. Метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-4-метил-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.26 (1Н, br s), 8.61 (1H, d, J=4.94 Hz), 8.17 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.34-7.29 (2Н, m), 7.01-6.98 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.47 (3H, s).
Пример 150 [6-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА
КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 149).
т.т.: 208°С (с разлагане);
ИЧ-спектър (KBr) v: 1707,1638,1593,1531,1277,1205,1142 см'1.
1Н-ЯМР (ДМСО-de) δ: 12.02 (1Н, br s), 8.68 (1Н, d, J=4.94 Hz), 7.93 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.56-7.54 (1H, m), 7.42 (1H, s), 6.96-6.93 (1H, m), 4.04 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.43 (3H, s).
237
Пример 151
МЕТИЛОВ Г2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1НИНДОЛ-3-ИЛ]-АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов тоанс-2-амино-5-(трифлуорометил)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 133 от 2-бромо-4-(трифлуорометил)анилин.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.77 (1Н, d, J=15.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.4 Hz),6.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J=15.8,1.5 Hz), 4.29 (2H, m), 3.82 (3H, m). Етап 2. Метилов тра/ус-2-фенилсулфониламино-5-(трифлуорометил)цинам_ат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов гранс-2-амино-5(трифлуорометил)-цинамат (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.79-7.76 (2Н, т), 7.66 (1Н, т), 7.60-7.44 (6Н, т), 7.06 (1Н, br s), 6.26 (1Н, d, J=15.8 Hz), 3.81 (ЗН, s).
Етап 3. Метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1 Ниндол-3-ил]-ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-2-фенилсулфониламино-5-(трифлуорометил)цинамат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.70 (1Н, br s), 8.62 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.17 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.61-7.54 (2H, m), 7.38-7.36 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.48 (3H, s).
Пример 152 [2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 151).
т.т.: 218-225°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 1697,1645,1599,1541,1277,1202,1161,1111,1053 см'1.
238
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.52 (1Η, br s), 8.71 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.23 (1H, s), 7.97 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.62-7.58 (2H, m), 4.16 (2H, s), 2.48 (3H, s).
Пример 153
МЕТИЛОВ [2-(4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1 HИНДОЛ-3-ИЛ]-А11ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-2-фенилсулфониламино-5-(трифлуорометил)цинамат (етап 2 на Пример 151) и 2-бромоацетил-4-етилпиридин (получаването е описано в Пример 57).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.65 (1Н, br s), 8.64 (1Н, d, J=5.1 Hz), 8.21 (1H, m), 8.01 (1H, s), 7.61-7.52 (2H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.78 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.6 Hz).
Пример 154 [2-(4-ЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-_ ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 153).
т.т.: 203.6°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 1703,1647,1599,1537,1340,1202,1105,1051,1053 см’1. Ή-ЯМР (ДМСОю6) δ: 12.52 (1Н, br s), 8.74 (1Н, d, J=5.1 Hz), 8.24 (1H, s), 8.007.99 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.64-7.58 (2H, m), 4.16 (2H, s), 2.79 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.6 Hz).
Пример 155
МЕТИЛОВ (2-БЕНЗОИЛ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)АЦЕТАТ
Етап 1. Метилов транс-2-(фенилсулфониламино)иинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов транс-2-аминоцинамат.
239
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.71-7.67 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.52-7.32 (6H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 7.08 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.78 (3H, s).
Етап 2. Метилов (2-бензоил-1 Н-индол-3-ил)ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов (2-бензоил-1 Н-индол-3-ил)ацетат (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.91 (1Н, br s), 7.80-7.77 (2Н, m), 7.67-7.58 (2Н, m), 7.53-7.48 (2HTm), 7.43-7.34 (2Н, т), 7.21-7.15 (1Н, т), 3.86 (2Н, s), 3.65 (ЗН, s).
Пример 156 (2-БЕНЗОИЛ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов (2-бензоил-1 Н-индол-3-ил)ацетат (Пример 155).
т.т.: 194-196°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 1713,1597,1541,1450,1402,1267,1180, 729 см’1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11.62 (1Н, br s), 7.77-7.74 (2Н, m), 7.69-7.66 (2Н, m), 7.607.55 (2Н, m), 7.48-7.45 (1Н, m), 7.34-7.28 (1H, m), 7.13-7.08 (1H, m), 3.80 (2H, s).
МЕТИЛОВ Г2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-6-МЕТИЛ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов грамс-4-метил-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 2 на Пример 149) и 4-хлорофенацилбромид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.84 (1Н, br s), 7.74-7.71 (2Н, m), 7.53-7.45 (ЗН, m), 7.14 (1Н, m), 7.03-7.00 (1Н, m), 3.81 (2Η, s), 3.65 (ЗН, s), 2.46 (ЗН, s).
Пример 158 [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-6-МЕТИЛ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан Пример 58 от метилов [2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 157).
т.т.: 193-195°С;
240
ИЧ-спектър (KBr) v: 3302,1697,1587,1263,1090, 999, 770 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.47 (1 Η, br s), 7.76-7.73 (2Η, m), 7.65-7.61 (2Н, m), 7.57 (1Н, d, J=8.4 Hz), 7.23 (1H, s), 6.96-6.93 (1H, m), 3.79 (2H, s), 2.42 (3H, s).
Пример 159 [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-МЕТИЛ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА Етап 1.2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1-(фенилсулфонил)индод
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в· етап 2 на Пример 2 (метод Б) от 5-метил-1-(фенилсулфонил)индол (Е. Wenkert, Р. Moeller and S. Piettre, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7188-7194) и от 4-хлоробензоилхлорид.
1 Η-ЯМР (CDCI3) δ: 8.02-7.96 (ЗН, m), 7.96-7.88 (2Н, m), 7.57-7.43 (5Н, m), 7.337.25 (2Н, m), 6.88 (1Н, s), 2.41 (ЗН, s).
Етап 2. 2-(4-хлоробензоил)-5-метилиндол
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 3 на Пример 2 (метод Б) от 2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 -(фенилсулфонил)индол (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9.43 (1Н, br s), 7.94-7.91 (2H, m), 7.51-7.47 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.4,1.5 Hz), 7.04-7.03 (1H, m), 2.44 (3H, s).
Етап 3, Диетилов а-ацетокси-[2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-З-ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 4 на Пример 2 (метод Б) от 2-(4-хлоробензоил)-5-метилиндол (етап 3). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.74 (1Н, br s), 7.79 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.27-7.24 (1H, m), 7.14-7.11 (1H, m), 4.24-4.16 (4H, m), 2.45 (3H, s), 1.28-1.18 (6H,m).
Етап 4, Диетилов [2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1Н-индол-3-ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 6 на Пример 2 (метод Б) от диетилов [2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Ниндол-3-ил]-малонат (етап 4).
241
т.т.: 194-197°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3308,1695,1529,1402,1263,1223,1088,1015 см*1.
Ή-ЯМР (ДМСО-с!6) δ: 12.18 (1Н, br s), 11.49 (1Н, s), 7.77-7.73 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.6, 1.5 Hz), 3.81 (2H, s), 2.39 (3H, s).
Пример 160
МЕТИЛОВ Г6-МЕТОКСИ-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-метокси-3-(р-толуенсулфониламино)цинамат (етап 3 на Пример 131) и от 4-хлорофенацилбромид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.89 (1Н, br s), 7.74-7.43 (5Н, m), 6.86-6.77 (2Н, m), 3.85 (ЗН, s), 3.79 (ЗН, S), 3.65 (ЗН, s).
Пример 161 [6-МЕТОКСИ-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-метокси-2-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 160).
т.т.: 193°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3308, 1701, 1628, 1603, 1526, 1427, 1335, 1271, 1205, 1148, 1092,1032,999 см*1.
Ή-ЯМР (ДМСОю6) δ: 11.43 (1Н, br s), 7.75-7.56 (5Н, m), 6.87 (1Н, d, J=2.13 Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.88, 2.13 Hz), 3.80 (3H, s), 3.79 (2H, s).
Пример 162
Г2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-6-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1.1-фенилсулфонил-6-(трифлуорометил) индол
Към разбърквана смес от 6-(трифлуорометил)индол (500 мг, 2.70 ммола), се прибавят, при стайна температура, 50% воден разтвор на натриев хидроксид (5 мл), вода (7 мл) и тетрабугиламониев бромид (87 мг,
242
0.27 ммола) и разтвор на фенилсулфонилхлорид (379 мкл, 2.97 ммола) в толуен (5 мл). След разбъркване в продължение на 1 час, органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с етилацетат (50 мл). Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (30 мл), вода (30 мл), солев разтвор (30 мл), сушат се (MgSO4) и се концентрират за получаването на 835 мг (95%) от съединението на заглавието.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.29 (1Н, s), 7.91-7.88 (2Н, т), 7.71 (1Н, d, J=3.6 Hz), 7.647.54 (2Н, т), 7.49-7.44 (ЗН, т), 6.72 (1Н, d, J=3.6 Hz).
Етап 2. 2-(4-хлоробензоил)-1 -фенилсулфонил-6-(трифлуорометил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 2 (метод Б) от 1-фенилсулфонил-6-(трифлуорометил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.42 (1Н, s), 8.05-8.01 (2Н, т), 7.92-7.89 (2Н, т), 7.71-7.47 (7Н, т), 6.95 (1H,s).
Етап 3, 2-(4-хлоробензоил)-6-(трифлуорометил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 3 на Пример 2 (метод Б) от 2-(4-хлоробензоил)-1-фенилсулфонил-6(трифлуорометил)индол (етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9.53 (1Н, br s), 7.99-7.95 (2Н, m), 7.85-7.79 (2Н, m), 7.56-7.53 (2Н, m), 7.42-7.39 (1Н, m), 7.19 - 7.18 (1H, m).
Етап 4, Диетилов а-аиетокси-[2-(4-хлоробензоил)-6-(трифлуорометил)-1 Ниндол-3-ил] малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 4 на Пример 2 (метод Б) от 2-(4-хлоробензоил)-6-(трифлуорометил)индол (етап 3).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9.27 (1Н, br s), 8.00 (2Н, d, J=8.7 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.45-7.39 (3H, m), 4.24-4.12 (4H, m), 1.74 (3H, s), 1.21-1.14 (6H, m).
243
Етап 5. Диетилов Г2-(4-хлоробензоил)-6-(трифлуорометил)-1 Н-индол-3-ил1малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 5 на Пример 2 (метод Б) от диетилов а-ацетокси-[2-(4-хлоробензоил)-6(трифлуорометил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 4).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.37 (1Н, br s), 7.83 (1Н, d, J=8.6 Hz), 7.77-7.73 (2H, m), 7.517.48~(3H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 5.27 (1H, s), 4.25-4.06 (4H, m), 1.31-1.15 (6H, m). Етап 6. [2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1Н-индол-3-ил]оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 6 на Пример 2 (метод Б) от диетилов [2-(4-хлоробензоил)-6(трифлуорометил)-1Н-индол-3-ил]малонат (етап 5).
т.т.: 155-160°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3379, 1705, 1611, 1589, 1516, 1337, 1229, 1119, 1092, 1055, см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.09 (1Н, br s), 7.96-7.93 (1Н, m), 7.82-7.78 (ЗН, m), 7.687.64 (2H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 3.86 (2H, s).
Пример 163
МЕТИЛОВ [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-ЕТИЛ-1 Н-ИНДОЛ-З-ИЛ] АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-етил-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 133, етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.86 (1Н, br s), 7.74-7.71 (2Н, m), 7.48-7.41 (ЗН, m), 7.32-7.21 (2Н, m), 3.85 (2Н, s), 3.66 (ЗН, s), 2.75 (2Н, q, J=7.6 Hz), 1.28 (ЗН, t, J=7.6 Hz). Пример 164 [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-ЕТИЛ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-етил-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 163).
т.т.: 165-168°С;
244
ИЧ-спектър (KBr) v: 3321,1693,1605,1531,1221,1088,1011 см’1.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.49 (1Η, br s), 7.76-7.72 (2H, m), 7.65-7.61 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.6, 1.5 Hz), 3.81 (2H, s), 2.67 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.6 Hz).
Пример 165
МЕТИЛОВ [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-МЕТОКСИ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АИЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-метокси-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 129, етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.81 (1Н, br s), 7.75-7.72 (2Н, m), 7.49-7.46 (2Н, m), 7.29 (1 Η, d, J=8.9 Hz), 7.04 (1 h ,dd, J=8.9, 2.5 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.86 (3H, s), 3.85 (2H, s), 3.67 (3H, s).
Пример 166 [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-МЕТОКСИ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]О11ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 165).
т.т.: 200-204°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3325, 1724, 1607, 1526, 1429, 1356, 1265, 1229, 1092, 1011 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.46 (1Н, br s), 7.74 (2Н, d, J=8.6 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.5Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 3.83 (2H, s), 3.77 (3H, s).
Пример 167
МЕТИЛОВ [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-ИЗОПРОПИЛ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов трам>5-изопропил-2-(фенилсулфонил)цинамат (Пример 139, етап 2).
245 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.87 (1 Η, br s), 7.74-7.70 (2Η, m), 7.49-7.44 (ЗН, m), 7.33-7.25 (2Н, m), 3.85 (2Н, s), 3.66 (ЗН, s), 3.07-2.96 (1H, m), 1.32-1.29 (6H, m).
Пример 168 [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-ИЗОПРОПИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример ' 58 от метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-изопропил-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 167).
т.т.: 197-200°С;
ИЧ-спектър (КВг) v: 1697,1609,1533,1429,1348,1265,1090,1011 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.18 (1Н, br s), 11.50 (1Н, br s), 7.77-7.74 (2H, m), 7.657.62 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.032.92 (1H, m), 1.26-1.24 (6H, m).
Пример 169
МЕТИЛОВ [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ1АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-2-фенилсулфониламино-5-(трифлуорометил)цинамат (Пример 151, етап 2).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9.34 (1Н, br s), 7.90 (1Н, s), 7.77-7.70 (2H, m), 7.51-7.43 (ЗН, m), 7.33 (1H, d, J=8.7 Hz), 3.85 (2H, s), 3.66 (3H, s).
Пример 170 [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, от метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 169).
т.т.: 198-200°С;
ИЧ-спектър (КВг) v: 3317,1697,1611,1333,1271,1113,1051,1007 см’1.
246
Ή-ЯМР (ДМС0-с16) δ: 12.08 (1Н, br s), 8.18 (1H, s), 7.80-7.77 (2H, m), 7.68-7.57 (4H, m), 3.92 (2H, s).
Пример 171
МЕТИЛОВ [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛгЗг ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-3-р-толуенсулфониламино-5-(трифлуорометок-си)цинамат (Пример 145, етап 2) и 4-хлорофенацилбромид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.93 (1Н, br s), 7.76 (1Н, d, 8.75 Hz), 7.52-7.40 (5H, m), 3.82 (2H, s), 3.68 (3H, s).
Пример 172 [2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 171).
т.т. 195°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3339, 1705, 1622, 1589, 1533, 1435, 1342, 1256, 1225, 1177, 1092,1013 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСОю6) δ: 11.91 (1Н, br s), 7.80-7.64 (5Н, m), 7.55 (1Н, d, 8.91 Hz), 7.32-7.24 (1H, m), 3.87 (2H, s).
Пример 173
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(2-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-З-ИЛДАЦЕТАТ Етап 1, Метилов 2-[6-хлоро-2-(2метоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 като се излезе от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2 -метоксифенацилбромид. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.02 (1Н, br s), 7.60-7.46 (2Н, m), 7.42-7.34 (2Н, m), 7.15-6.99 (ЗН, m), 3.78 (ЗН, s), 3.66 (2Н, s), 3.60 (ЗН, m).
Μϋ
247
Пример 174
Г6-ХЛОРО-2-(2-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНД0Л-3-ИЛ]0ЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(2-метоксибензоил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 172).
т.т.: 214-217°С
ИЧ-спектър (KBr) ν: 3398, 2939, 2642, 1711, 1680, 1624, 1537, 1461, 1315, 1230,937 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.61 (1Н, s), 7.67 (1Н, d, J==8.7 Hz), 7.60-7.51 (1Н, m), 7.45 (1Н, d, J=2.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J=7.4,1.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.127.04 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.60 (2H, s).
Пример 175
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(3-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АНЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 3-метоксифенацилбромид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.86 (1Н, s), 7.57 (1Н, d, 8.7 Hz), 7.46-7.26 (4Н, m), 7.19-7.12 (2Н, m), 3.86 (ЗН, s), 3.83 (2Н, s), 3.67 (ЗН, s).
Пример 176 [6-ХЛОРО-2-(3-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 175).
т.т.: 227-231 °C;
ИЧ-спектър (KBr) ν: 3354, 2933, 2636, 1709, 1607, 1569, 1427, 1321, 1269, 1218, 1049 см’1.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.76 (1Н, s), 7.72 (1Н, d, J=8.6 Hz), 7.54-7.45 (2Н, m), 7.35-7.22 (ЗН, m), 7.16-7.10 (1Н, m), 3.83 (ЗН, s), 3.79 (2Н, s).
248
МЕТИЛОВ_________[6-ХЛОРО-2-(3-БЕНЗИЛОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛгЗг
ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 3-бензилоксифенацилбромид (A. Hernandez et аГ,~J. Org. Chem., 1994, 59,1058).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.79 (1Н, s), 7.56 (1H, d, J=8.6Hz), 7.46-7.33 (9H, m), 7.26-7.19 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.6,1.8 Hz), 5.12 (2H, s), 3.82 (2H, s), 3.64 (3H, s).
Пример 178 [6-ХЛОРО-2-(3-БЕНЗИЛОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9, метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(3-бензилоксибензоил)-1Н-индол3-ил]ацетат (Пример 177).
т.т.: 174-177°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3308, 3028, 2897, 1679, 1612, 1566, 1444, 1328, 1269, 1223, 732 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-06) δ: 11.76 (1Н, s), 7.71 (1Н, d, J=8.6 Hz), 7.54-7.30 (10Н, m), 7.13 (1H, dd, J=8.6,1.6 Hz), 5.18 (2H, s), 3.78 (2H, s).
Пример 179
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-(3-ХИДРОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Смес от метилов [6-хлоро-2-(3-бензилоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 177, 0.37 г, 0.85 ммола) и 10% паладий-активен въглен (80 мг) в смес етилацетат-метанол (5:1, 30 мл) се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 2.5 часа. Сместа се филтрува през слой от целит и филтратът се концентрира. Твърдият продукт се промива с дихлорометан (10 мл) до получаването на 70 мг (24%) от съединението на заглавието като бял твърд продукт.
249
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 10.36 (1H, br s), 9.06 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.50-7.46 (1H, m), 7.36-7.22 (3H, m), 7.15-7.05 (2H, m), 3.89 (2H, s), 3.65 (3H, s).
Пример 180 [6-ХЛОРО-2-(3-ХИДРОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(3-хидроксибензоил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 179).
т.т.: 213-215°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3311, 3069, 1715, 1624, 1583, 1529, 1448, 1325, 1278, 1220, 761 см1.
Ή-ЯМР (flMGO-d6) δ: 11.71 (1Н, s), 9.86 (1Н, br s), 7.71 (1Н, d, J=8.6 Hz), 7.47(1 H, d, J=1.5 Hz), 7.41-7.32 (1H, m), 7.20-7.02 (4H, m), 3.82 (2H, s).
Пример 181
МЕТИЛОВ_________[6-ХЛОРО-2-(4-БЕНЗИЛОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]А1_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 4-бензилоксифенацилбромид (A. Brossiet al., J. Heterocycl. Chem., 1965,J, 310).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.87 (1H, br s), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.55 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.48-7.32 (6H, m), 7.14 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.16 (2H, s), 3.86 (2H, s), 3.65 (3H, s).
Пример 182 [6-ХЛОРО-2-(4-БЕНЗИЛОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(4-бензилоксибензоил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 181).
т.т.: 220-222°С;
250
ИЧ-спектър (KBr) v: 3331, 3013, 2914, 1717, 1699, 1599, 1564, 1508, 1253, 1167, 941 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.72 (1 Η, s), 7.76 (2Η, d, J=8.9 Hz), 7.69(1 H, d, J=8.4 Hz), 7.52-7.32 (6H, m), 7.17 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 5.23 (2H, s), 3.81 (2H, s).
Пример 183
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(4-ХИДРОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 179 от метилов [6-хлоро-2-(4-бензилоксибензоил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 181).
Ή-ЯМР (ацетон-de) δ: 10.82 (1Н, s), 9.21 (1Н, br s), 7.75 (1Н, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1H, d. J=2.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 3.95 (2H, s), 3.59 (3H, s).
Пример 184 [6-ХЛОРО-2-(4-ХИДРОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОПЕТНА КИСЕЛИНА Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов* [6-хлоро-2-(4-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3ил]ацетат (Пример 183).
т.т.: 231-234°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3250, 3120, 2822, 1734, 1618, 1539, 1456, 1321, 1236, 1120, 1060 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11.58 (1Н, br s), 7.63-7.53 (ЗН, m), 7.35(1 Н, d, J=1.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.6,1.9 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.9 Hz), 3.69 (2H, s).
Пример 185
МЕТИЛОВ________Г6-ХЛОРО-2-(4-ИЗОПРОПОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ1АЦЕТАТ
Към разбъркван разтвор на метилов [6-хлоро-2-(4-хидроксибензоил)1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 183, 0.15 г, 0.44 ммола) в ДМф (5 мл) се прибавя натриев хидрид (15 мг, 0.46 ммола) при стайна температура и под
251 азотна атмосфера. След 5 минути към сместа се прибавя 2-йодопропан (78 мг) и получената смес се разбърква 7 часа. Реакцията се закалява с 2N воден разтвор на HCI (20 мл) и се екстрахира с етилацетат (50 мл). Екстрактът се промива с вода (30 мл), солев разтвор, суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография, като се елуира със смес етилацетат-хексан (1:2) за получаването на 72 мг (43%) от съединението на заглавието като бял, твърд продукт.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.81 (1Н, br s), 7.80 (2Н, d, J=8.9 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.9 Hz), 4.67 (1H, хептет, J=6.1 Hz), 3.87 (2H, s), 3.67 (3H, s), 1.39 (6H, d, J=6.1 Hz).
Пример 186 [6-ХЛОРО-2-(4-ИЗОПРОПОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ДЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(4-изопропоксибензоил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 185).
т.т.: 216-218°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3304, 2972, 2881, 1707, 1614, 1596, 1560, 1508, 1311, 1261, 1163 см'1.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.71 (1Н, br s), 7.75 (2Н, d, J=8.9 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.9 Hz), 4.78 (1H, хептет, J=5.9 Hz), 3.82 (2H, s), 1.32 (6H, d, J=5.9 Hz).
Пример 187
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(4-ФЕНИЛБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов тра/л>4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 4-фенилфенацилбромид.
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 8.91 (1Н, br s), 7.88 (2Н, d, J=8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.68-7.36 (7H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.1,1.8 Hz), 3.89 (2H, s), 3.66 (3H, s).
252
Пример 188 [6-ХЛОРО-2-(4-ФЕНИЛБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНД0Л-3-ИЛ]0ЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(4-фенилбензоил)-1 Н-индол-З-ил]ацетат (Пример 187).
т.т.: 228-231 °C;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3317, 3030, 2868, 1707, 1620, 1600, 1527, 1431, 1323, 1256; 1194 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11.81 (1Н, s), 7.89 (2Н, d, J=8.6 Hz), 7.87 (2Н, d, J=8.6 Hz), 7.82-7.72 (ЗН, m), 7.58-7.40 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J=8.6,1.8 Hz), 3.87 (2H, s). Пример 189
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-(4-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57, от метилов трам7-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 4-(трифлуорометокси)фенацилбромид*. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.85 (1Н, br s), 7.85 (2Н, d, J=8.9 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 3.80 (2H, s), 3.65 (3H, s).
* 4-(трифлуорометокси)фенацилбромид се получава по следния начин:
Смес от 4-(трифлуорометокси)ацетофенон (0.52 г, 2.55 ммола) и тетрабутиламониев трибромид (1.35 г, 2.80 ммола) в смес от дихлорометанметанол (1:1, 8 мл) се разбърква в продължение на 18 часа и след това се концентрира. Остатъкът се разрежда с етилацетат (50 мл), промива се с вода (50 мл), солев разтвор (50 мл) и се суши (MgSO4). Отстраняването на разтворителя дава 0.36 г (50%) от съединението на заглавието като жълто масло.
ТСХ: Rf = 0.47 (хексан-етилацетат= 10:1).
253
Пример 190 Гб-ХЛОРО-2-(4-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ10ЦЕ1НА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 189).
т.т’:166-168°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3315, 3219, 1719, 1699, 1616, 1527, 1508, 1254, 1221, 1167, 943 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.79 (1Н, s), 7.88 (2Н, d, J=8.6 Hz), 7.75 (1Н, d, J=8.9 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J=1.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 3.85 (2H, s).
Пример 191
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(4-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]А1_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 8 (метод Б) от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 4-(трифлуорометокси)фенацилбромид (получаването е описано в Пример 189).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.92 (1Н, br s), 7.85 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (1H, br s), 7.387.28 (4H, m), 3.79 (2H, s), 3.67 (3H, s).
Пример 192 [5-ХЛОРО-2-(4-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 191).
т.т.: 186.7°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3332, 2925,1697,1610,1408,1259,1217,1161,1007,
254
941 см'1.
1 Η-ЯМР (ДМСО-с!6) δ: 11.85 (1Н, br s), 7.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.60-7.53 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 3.86 (2H, s).
Пример 193
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов 7ра#с-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 4-метоксифенацилбромид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.86 (1Н, s), 7.82 (2Н, d, J=8.9 Hz), 7.63-7.60 (1Н, m), 7.377.26 (2Н, m), 6.99 (2Н, d, J=8.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.69 (3H, s).
Пример 194 [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]О1_1ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 193).
т.т.: 232-235°С
ИЧ-спектър (KBr) v: 3312, 2833, 2621, 1701, 1599, 1510, 1454, 1263, 1167, 1001, 777 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11.78 (1Н, s), 7.78 (2Н, d, J=8.9 Hz), 7.75 (1Н, d, J=2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.9 Hz), 3.88 (3H, s), 3.82 (2H, s).
Пример 195
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов траяс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 4-нитрофенацилбромид.
255 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.92 (1 Η, br s), 8.37 (2Η, d, J=8.9 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.18 (2H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 3.73 (2H, s), 3.65 (3H, s).
Пример 196 [6-ХЛОРО-2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ1ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(4-нитробензоил)-1Н-индол-3-ил]‘ ацетат (Пример 195). ;
т.т.: 218.9°С;
ИЧ-спектър (КВг) v: 3365, 3101,2846,1718,1699,1647,1537,1348,1255, 852 см'1.
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.84 (1Н, s), 8.38 (2Н, d, J=8.9 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.15 (2H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 3.83 (2H, s).
Пример 197
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-[(4-МЕТИЛСУЛФОНИЛ)БЕНЗОИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ1АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от 4-(метилсулфонил)фенацилбромид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9.10 (1Н, br s), 8.08 (2Н, d, J=8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1H, br), 7.20-7.10 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.12 (3H, s).
Пример 198 [6-ХЛОРО-2-[(4-МЕТИЛСУЛФОНИЛ)БЕНЗОИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-[(4-метилсулфонил)бензоил]-1 Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 197).
т.т.: 241 °C;
256
ИЧ-спектър (KBr) v: 3330,1713,1614,1524,1230,1150, 941, 781 см'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.83 (1Н, s), 8.12 (2Η, d, J=8.3 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (2H, dd, J=8.7,1.8 Hz), 3.85 (2H, s), 3.33 (3H, s).
Пример 199
МЕТИЛОВ______[6-ХЛОРО-2-[(4-МЕТИЛСУЛФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]-1НИНДОЛ-3-ИЛ1ДЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 8 (метод Б) от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 4-(метилсуфониламино)фенацилбромид*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.86 (1Н, br s), 7.82 (2Н, d, J=8.72 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.72 Hz), 7.42-7.15 (4H, m), 6.80 (1H, br s), 3.83 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.13 (3H, s).
* 4-(метилсуфониламино)фенацилбромид се получава от (4-ацетилфенил)метансулфонамид (R. Lis et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 4377) съгласно метода за получаване на 4-(трифлуорометокси)фенацилбромид, описан в Пример 189.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.01 (2Н, d, J=8.72 Hz), 7.28 (2Н, d, J=8.72 Hz), 4.40 (2H, s), 3.13 (2H, s).
Пример 200 [6-ХЛОРО-2-[(4-МЕТИЛСУЛФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-[(4-метилсулфониламино)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 199).
т.т.: 207-210°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3333, 3248, 1715, 1603, 1570, 1529, 1508, 1394, 1223, 1259, 1231,1159,1061 см’1.
257 1Н-ЯМР (ДМС0-с16) δ: 11.6 (1Н, br s), 7.76 (2H, d, J=8.88 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.56 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.65 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.56, 1.65 Hz), 3.81 (2H, s), 3.13 (3H, s).
Пример 201 [6-ХЛОРО-2-(2-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА Етап 1.6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)-1-(фенилсулфонил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в
I етап 2 на Пример 1 (метод Б) от 6-хлоро-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1 на Пример 1, метод Б) и 2-хлоробензоилхлорид. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
ТСХ: Rf = 0.25 (хексан-етилацетат = 4:1)
Етап 2, 6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 3 на Пример 1 (метод Б) от 6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1). Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
ТСХ: Rf = 0.37 (хексан-етилацетат = 4:1)
Етап 3. Диетилов а-аиетокси-2-[6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)-1 Н-индол-З-ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 4 на Пример 1 (метод Б) от 6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)индол (етап 2). 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.61 (1Н, br s), 7.79 (1Н, d, J=8.88 Hz), 7.52-7.33 (5H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.88,1.97 Hz), 4.26 (4H, m), 2.02 (3H, s), 1.22 (6H, t, J=7.07 Hz). Етап 4. Диетилов [6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]малонат
Съединението се получава съгласно метода, описан в етап 5 на Пример 1 (метод Б) от диетилов а-ацетокси-2-[6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)1 Н-индол-3-ил]-мапонат (етап 3).
1Н ЯМР (CDCI3) δ: 8.95 (1Н, br s), 7.75 (1Н, d, J=8.88 Hz), 7.53-7.39 (5H, m), 4.83 (1H, s), 4.15 (4H, m), 1.20 (6H, t, J=7.26 Hz).
258
Етап 5.2-Г6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 6 на Пример 1 (метод Б) от диетилов [6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)-1 Ниндол-3-ил]малонат (етап 4).
т.т.: 138-140°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3315, 1713, 1632, 1564, 1526, 1435, 1325, 1254, 1215, 1151, ЮбТсм'1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11.67 (1Н, s), 7.61 (1Н, d, J=8.72 Hz), 7.51-7.34 (5Н, m), 7.50 (1Н, dd, J=1.97, 8.72 Hz), 3.75 (2H, s).
Пример 202 [6-ХЛОРО-2-(2.4-ДИХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОНЕТНА КИСЕЛИНА Етап 1.6-хлоро-2-(2.4-дихпоробензоил)-1-(фенилсулфонил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 1 (метод Б) от 6-хлоро-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1 на Пример 1, метод Б) и 2,4-дихлоробензоилхлорид. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
ТСХ: Rf = 0.34 (хексан-етилацетат = 4:1)
Етап 2. 6-хлоро-2-(2.4-дихлоробензоил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 3 на Пример 1 (метод Б) от 6-хлоро-2-(2,4-дихлоробензоил)-1(фенилсулфонил)индол (етап 1). Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
ТСХ: Rf = 0.45 (хексан-етилацетат = 4:1)
Етап 3. Диетилов а-ацетокси-2-[6-хлоро-2-(2.4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 4 на Пример 1 (метод Б) от 6-хлоро-2-(2,4-дихлоробензоил)индол (етап 2). Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.92 (1Н, br s), 7.75 (1Н, d, J=8.92 Hz), 7.55-7.36 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.92,1.81 Hz), 4.85 (1H, s), 4.17 (4H, m), 1.21 (6H, t, J=7.07 Hz).
259
Етап 4. Диетилов Г6-хлоро-2-(2.4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]малонат
Съединението се получава съгласно метода, описан в етап 5 на Пример 1 (метод Б) от диетилов а-ацетокси-2-[6-хлоро-2-(2,4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]малонат (етап 3).
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 8.92 (1Н, br s), 7.75 (1Н, d, J=8.92 Hz), 7.55-7.36 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.92,1.81 Hz), 4.85 (1H, s), 4.17 (4H, m), 1.21 (6H,t, J=7.10 Hz). ЕтагПз. [6-хлоро-2-(2.4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 6 на Пример 1 (метод Б) от диетилов [6-хлоро-2-(2,4-дихлоробензоил)1 Н-индол-З-ил]малонат (етап 4).
т.т.: 190-192°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3304,1709,1630,1589,1526,1427,1321,1231,1150, 1061 см’1.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11.66 (1Н, s), 7.72 (1Н, d, J=2.00 Hz), 7.64 (1Н, d, 8.91 Hz), 7.51-7.33 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.00, 8.91 Hz), 3.61 (2H, s).
Пример 203
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-(4-ХЛОРО-3-ФЛУОРОБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 4-хлоро-З-флуорофенацилбромид*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.87 (1Н, br s), 7.65-7.36 (4Н, m), 7.17 (1Н, dd, J=8.72, 1.81 Hz), 3.80 (2H, s), 3.68 (3H, s).
* 4-хлоро-З-флуорофенацилбромид се получава по следния начин: 4-ацетил-1 -хлоро-2-флуоробензен:
Към разтвор на 1-бромо-4-хлоро-З-флуоробензен (2.09 г, 10 ммола) в сух диетилов етер (12.0 мл) се прибавя разтвор на n-BuLi (п-бутиллитий) (1.55 М в хексан, 6.77 мл, 10.5 ммола) при -78°С и под азотна атмосфера. Сместа се оставя да се затопли до -20°С и се разбърква в продължение на
260
Μ минути. Прибавя се разтвор на Л/,ЛАдиметилацетамид (1.04 мл, 11.2 ммола) в диетилов етер (1.5 мл) и сместа се разбърква още 1 час. След това се оставя да се темперира до стайна температура. След разбъркване в продължение на 3 часа, реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид (20 мл) и се екстрахира с диетилов етер (3 х 30 мл). Събраните органични слоеве се промиват с 2Ν воден разтвор на HCI (20 мл), наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (20 мл), солевразтвор (20 мл) и се сушат (MgSO4). Отстраняването на разтворителя дава съединението на заглавието във вид на жълто масло (количествен добив).
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 7.75 - 7.09 (ЗН, т), 2.59 (ЗН, s).
4-хлоро-З-флуорофенацилбромид:
Съединението на заглавието се получава от 4-ацетил-1-хлоро-2флуоробензен, съгласно метода за получаване на 4-(трифлуорометокси)фенацилбромид, описан в Пример 189.
1Н-ЯМР (CDCIg) δ: 7.79 - 7.71 (2Н, т), 7.58-7.52 (1Н, т), 4.38 (2Н, s).
Пример 204 [6-ХЛ0Р0-2-(4-ХЛ0Р0-3-ФЛУ0Р0БЕН30ИЛ)-1Н-ИНД0Л-3-ИЛ]01_1ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-(4-хлоро-3-флуоробензоил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 203).
т.т.: 179-182°С;
Масспектър (El) m/z: 365 (М+) 1Н-ЯМР (ДМСО-с!6) δ: 11.80 (1Н, br s), 7.85-7.48 (5Н, m), 7.14 (1Н, dd, J=8.72 Hz, 1.97 Hz), 3.84 (2H, s).
Пример 205
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(4-ЦИАНОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 6 (метод Б) от метилов транс-4-хлоро-2-(фенил
261 сулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 4-цианофенацилбромид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.88 (1Н, br s), 7.89-7.80 (4Н, m), 7.58 (1Н, d, J=8.75 Hz), 7.41 (1H, d, 1.65 Hz), 7.18 (1H, dd, 8.75Hz, 1.65 Hz), 3.74 (2H, s), 3.36 (3H, s).
Пример 206
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-Г4-(БРОМО)БЕНЗОИЛ)]-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан вПример 57 от транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 4-бромофенацилбромид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.89 (1Н, br s), 7.66 (4Н, s), 7.55 (1Н, d, J=8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.6,1.6 Hz), 3.81 (2H, s), 3.66 (3H, s).
Пример 207
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-Г4-(2-ТИЕНИЛ)БЕНЗОИЛ)]-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Смес от метилов [6-хлоро-2-[(4-бромобензоил)]-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 206, 0.40 г, 0.98 ммола), тиофен-2-борна киселина (0.14 г, 1.08 ммола), наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (4 мл) и дихлоро-бис(трифенилфосфин)паладий(П) (70 мг, 0.098 ммола) в ДМФ (15 мл) се нагрява 3 часа под обратен хладник. Сместа се излива във вода (30 мл) и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 мл). Събраните екстракти се промиват със солев разтвор (50 мл), сушат се (MgSO4) и се концентрират. Остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография, като се елуира с етилацетат-хексан (1:6), за да даде 0.33 г (83%) от съединението на заглавието като жълт, твърд продукт.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.88 (1Н, br s), 7.83 (2Н, d, J=8.2 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J=3.6, 1.2 Hz), 7.42-7.38 (2H, m), 7.19-7.12 (2H, m), 3.87 (2H, s), 3.67 (3H, s).
Пример 206 [6-ХЛОРО-2-[4-(2-ТИЕНИЛ)БЕНЗОИЛ)]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
262
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-[4-(2-тиенил)бензоил)]-1Н-индол3-ил]ацетат (Пример 207).
т.т.: 246-249°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3319, 3068, 2628, 1705, 1610, 1593, 1427, 1323, 1257, 1186, 941 см’1.
Ή-ЯТЙР (ДМСО-с16) δ: 11.79 (1Н, s), 7.87 (2Н, d, J=8.6 Hz), 7.82 (2Н, d, J=8.6Hz), 7.77-7.68 (ЗН, m), 7.48 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.26-7.20 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=2.00, 8.6 Hz), 3.86 (2H, s).
Пример 209
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-[4-(2-ФУРИЛ)БЕНЗОИЛ)]-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 207, от метилов [6-хлоро-2-(4-бромобензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 206) и фуран-2-борна киселина.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.90 (1Н, br s), 7.83 (2Н, d, J=8.7 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.60-7.54 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.6,1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.57-6.52 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.66 (3H, s).
Пример 210 [6-ХЛОРО-2-Г4-(2-ФУРИЛ)БЕНЗОИЛ)]-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-[4-(2-фурил)бензоил)]-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 209).
т.т.: 230-232°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3315, 2873,1709,1616,1597,1527,1431,1321,1257, 1232 см’1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.80 (1Н, s), 7.93-7.79 (ЗН, т), 7.83 (2Н, d, J=8.1 Hz),
7.73 (1Н, d, J=8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 6.72-6.66 (1H, m), 3.84 (2H, s).
ilOtfiillBiiiWfa
263
Пример 211
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-Г4-(3-ПИРИДИЛ)БЕНЗОИЛ)]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ1АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 207 от метилов [6-хлоро-2-(4-бромобензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 206) и пиридил-3-борна киселина.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.95 (1Н, br s), 8.90 (1Н, d, J=2.5 Hz), 8.69-8.65 (1H, m), 7.92 (1H,~rh), 7.92 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.48-7.40 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.7,1.8 Hz), 3.88 (2H, s), 3.67 (3H, s).
Пример 212 [6-ХЛОРО-2-[4-(3-ПИРИДИЛ)БЕНЗОИЛ)1-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-[4-(3-пиридил)бензоил)]-1 Н-индол3-ил]ацетат (Пример 211).
т.т.: 194.8°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3224,1604,1568,1527,1382,1321,1259,1004, 920 см’1. 1Н-ЯМР (CD3OD) δ: 8.93-8.89 (1Н, m), 8.57 (1H, dd, J=4.8,1.5 Hz), 8.24-8.17 (1H, m), 7.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.607.53 (1H, m), 7.46-7.42 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 3.67 (2H, s).
Пример 213
МЕТИЛОВ_________[6-ХЛОРО-2-[4-(2-ТИАЗОЛИЛ)БЕНЗОИЛ)]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Към разбъркван разтвор на тиазол (0.11 г, 1.23 ммола) в диетилов етер (4 мл), при -78°С и под азотна атмосфера, се прибавя n-BuLi (1.55 М в хексан,0.79 мл). След 30 минутно разбъркване, към горната смес се прибавя цинков хлорид (1 .ОМ в диетилов етер, 3.7 мл, 3.7 ммола) и сместа се разбърква 30 минути при 0°С. Към получената смес се прибавя паладиев катализатор приготвен в ТХф (5 мл), чрез обработка на суспензия на дихлоро-бис(трифенилфосфин)паладий(П) (0.22 г, 0.31 ммола) с n-BuLi (1.55
264
М в хексан, 0.39 мл). Към сместа се прибавя метилов [6-хлоро-2-(4бромобензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 206, 0.25 г, 0.61 ммола). Реакционната смес се нагрява 4 часа под обратен хладник, излива се във вода (50 мл) и се екстрахира с етилацетат (50 мл). Събраните екстракти се промиват със солев разтвор (50 мл), сушат се (MgSO4) и се концентрират. Суровият продукт се пречиства с колонна флеш-хроматография, като се елуира с етилацетат-хексан (1:3) за получаването на 0.18 г (72%) от съединението на заглавието като твърд, жълт продукт.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.87 (1Н, br s), 8.16 (2Н, d, J=8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.93 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 3.97 (2H, s), 3.54 (3H, s).
Пример 214 [6-ХЛОРО-2-[4-(2-ТИАЗОЛИЛ)БЕНЗОИЛ)]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9, (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-[4-(2-тиазолил)бензоил)]-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 213).
т.т.: 230-233°С;
ИЧ-спектър (KBr) V. 3331, 3126, 2546, 1693, 1635, 1535, 1350, 1313, 1213, 1150, 912 см'1.
1Н-ЯМР (ДМСО-Ц6) δ: 11.82 (1Н, s), 8.15 (2Н, d, J=8.6 Hz), 8.04 (1Н, d, J=3.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 3.86 (2H, s).
Пример 215
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(3-БРОМОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ1АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 3-бромофенацилбромид.
265
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.91 (1H, br s), 7.93-7.87 (1H, m), 7.77-7.67 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.43-7.35 (2H, m), 7.19-7.13 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.69 (3H, s).
Пример 216
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-ГЗ-(2-ФУРИЛ)БЕНЗОИЛ]-1 Н-ИНДОЛ-З-ИЛДАЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в
Пример 207 от метилов [6-хлоро-2-(3-бромобензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 215) и фуран-2-борна киселина.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.93 (1Н, br s), 8.05-8.01 (1Н, m), 7.94-7.88 (1H, m), 7.68-7.62 (1H, m), 7.60-7.47 (ЗН, m), 7.45-7.41 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J= 8.6, 1.6 Hz), 6.74 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.52-6.47 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.57 (3H, s).
Пример 217 [6-ХЛ0Р0-2-[3-(2-ФУРИЛ)БЕН30ИЛД-1 Н-ИНДОЛ-З-ИЛДОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-хлоро-2-[3-(2-фурил)бензоил]-1Н-индол-3илДацетат (Пример 216).
т.т.: 246-249°С;
ИЧ-спектьр (KBr) v: 3310, 2984, 2632,1695,1624,1568,1327,1227,1062, 806, 739 см'1.
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.81 (1Н, s), 8.05-7.96 (2Н, т), 7.82-7.77 (1Н, т), 7.74 (1Н, d, J=8.7 Hz), 7.68-7.61 (2Н, т), 7.49 (1Н, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1Н, dd, J= 8.7, 2.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.66-6.61 (1H, m), 3.83 (2H, s).
Пример 218
МЕТИЛОВ £?£-2-[6-ХЛОРО-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛДПРОПИОНАТ
Етап 1. Метилов [1-трет.бутоксикарбонил-2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1Ниндол-З-илДаиетат
Към разбърквана суспензия на [2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол3-илДацетат (Пример 8, метод Б, 2.0 г, 5.5 ммола) в дихлорометан (20 мл), при стайна температура, се прибавя ди-трет.бутилдикарбонат (2.4 г, 11
266 ммола) и 4-диметиламинопиридин (670 мг, 5.5 ммола). След разбъркване в продължение на 5 минути, сместа се излива в 10% лимонена киселина (200 мл) и се екстрахира с дихлорометан (200 мл). Екстрактът се промива с вода (200 мл), солев разтвор (200 мл), суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография, като се елуира с етилацетат-хексан (1:4) за получаване на 2.3 г (90%) от съединението на заглавието като твърд жълт продукт.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.26 (1Н, d, J=2.2 Hz), 7.74 (2Н, d, J=8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 3.72 (2H, s), 3.56 (3H, s), 1.30 (9H, s).
Етап 2. Метилов [1 -трет.бутоксикарбонил-2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Hиндол-3-ил]пропионат
Към разбъркван разтвор на метилов [1-трет.бутоксикарбонил-2-(4хлоробензоил)-6-метил-1Н-индол-3-ил]ацетат (етап 1, 200 мг, 0.43 ммола) в ТХф (3 мл) се прибавя, при -78°С, разтвор на литиев бис-(триметилсилил)амид в ТХф (1М, 0.5 мл). След разбъркване в продължение на 0.5 час, при същата температура, се прибавя йодометан (0.14 мл, 2.2 ммола). Сместа се оставя да се затопли до -10°С и се разбърква още 0.5 час. Получената смес се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид (50 мл) и се екстрахира с диетилов етер (50 мл). Екстрактът се промива с вода (50 мл), солев разтвор (50 мл), суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства с ТСХ, като се проявява с етилацетат-хексан (1:4), за да даде 146 мг (71%) от съединението на заглавието като безцветно масло.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.28 (1Н, d, J=1.9 Hz), 7.75 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz), 3.86 (1H, q, J=7.3 Hz), 3.54 (3H, s), 1.54 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.30 (9H, s).
Етап 3. Метилов <УА2-[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]пропионат
267
Метилов [1 -трет.бутоксикарбонил-2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Ниндол-3-ил]пропионат (етап 2, 270 мг, 0.72 ммола) се разтваря в трифлуорооцетна киселина (5 мл). След разбъркване в продължение на 10 минути, сместа се концентрира. Към остатъкът се прибавя наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (30 мл) и след това сместа се екстрахира с етилацетат (100 мл). Екстрактът се промива с вода (50 мл), солев разтвор (50 мл), суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства сколонна флеш-хроматография, като се елуира с етилацетат-хексан (1:3) за да даде 210 мг (78%) жълт, твърд продукт.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.89 (1Н, br s), 7.78 (2Н, d, J=8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40-7.37 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.20 (1H, q , J=7.2 Hz), 3.64 (3H, s), 1.54 (3H, d, J=7.2 Hz).
Пример 219 /7/.-2-[2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-6-ХЛОРО-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ПРОПИОНОВА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов с/А2-[2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3ил]пропионат (Пример 218).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.77 (1Н, br s), 7.82 (2Н, d, J=8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1H, br s), 7.13 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.29 (1H, q , J=7.2 Hz), 1.61 (3H, d, J=7.2 Hz).
Пример 220
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(ИЗОХИНОЛИН-3-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-З-ИЛ]AL1ETAT
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 3-бромоацетилизохинолин хидробромид*.
268
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.72 (1 Η, br s), 9.37 (1Η, s), 8.80 (1Н, s), 8.15-8.02 (2Н, m), 7.87-7.76 (2Н, m), 7.69 (1Н, d, J=2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 8.7, 2.0 Hz), 4.33 (2H, s), 3.76 (3H, s).
* 3-бромоацетилизохинолин хидробромид се получава от 3-ацетилизохинолин (D. L. Klayman et al., Arzneim. Forsch., 1986, 36, 10), съгласно метода на Н. McKennis, Jr., L.B. Turnbull, E.R. Bowman and E. Tamaki (in J. OrgTChem., 1963, 28, 383-387).
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 9.49 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.34-8.26 (2H, m), 7.99- 7.88 (2H, m), 5.14 (2H, s).
Пример 221 [5-ХЛОРО-2-(ИЗОХИНОЛИН-3-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА
КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]ацетат (Пример 219).
Масспектър (El) m/z:364 (М+),
т.т.: 239-240°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3277,1699,1641,1531,1329,1202,1059, 961, 787 см'1;
1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.46 (1Н, br s), 9.56 (1Н, s), 8.69 (1H, s), 8.39-8.26 (2H, m), 7.99-7.90 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 4.13 (2H, s).
Пример 222
МЕТИЛОВ [6-ХЛ0Р0-2-(И30ХИН0ЛИН-3-КАРБ0НИЛ)-1Н-ИНД0Л-3-ИЛ]АЦЕТДТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 3-бромоацетилизохинолин (получаването е описано в Пример 220).
269 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.69 (1Н, br s), 9.38 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.16-8.04 (2H, m), 7.88-7.77 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 4.36 (2H, s), 3.75 (3H, s).
Пример 223 [6-ХЛОРО-2-(ИЗОХИНОЛИН-3-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 222).
Масспектьр (El) m/z:364 (М+),
т.т.: 236-237°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3229,1709,1641,1618,1531,1198, 793 см'1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.43 (1Н, br s), 9.56 (1Н, s), 8.70 (1H, s), 8.41-8.26 (2H, m), 7.99-7.87 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 4.14 (2H, s).
Пример 224
МЕТИЛОВ [5-ХЛ0Р0-2-(5-МЕТИЛИ30КСА30Л-3-КАРБ0НИЛ)-1Н-ИНД0Л-3ИЛ1АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57, като се излезе от метилов 7ранс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и З-бромоацетил-5-метилизоксазол (М. D. Amici et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 2646).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 10.75 (1H, br s), 7.68 (1H, br s), 7.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J=1.8, 9.1 Hz), 6.60 (1H, s), 4.25 (2H, s), 3.74 (3H, s), 2.56 (3H, s).
Пример 225 [5-ХЛОРО-2-(5-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-3-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
270
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, като се излезе от метилов [5-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 224).
Масспектър (El) m/z:318 (М+),
т.т.: 253-255°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3379,1699,1539,1425,1259,1207,1059, 804 см’1;
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.76 (1Н, br s), 7.81 (1Н, d, J=2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 6.67 (1H, s), 4.00 (2H, s), 2.49 (3H, s).
Пример 226
МЕТИЛОВ [6-ХЛ0Р0-2-(5-МЕТИЛИ30КСА30Л-3-КАРБ0НИЛ)-1Н-ИНД0Л-3ИЛ]А!_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57, като се излезе от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и З-бромоацетил-5метилизоксазол (М. D. Amici et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 2646).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 10.70 (1H, br s), 7.62 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 6.60 (1H, br s), 4.27 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.56 (3H, s). Пример 227 [6-ХЛОРО-2-(5-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-3-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, като се излезе от метилов [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 226).
Масспектър (El) m/z:318 (М+),
т.т.: 227-229°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3331,1713,1645,1543,1404,1259,1202, 891,804 см'1; Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11.70 (1Н, br s), 7.74 (1Н, d, J=8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.6,1.8 Hz), 6.67 (1H, br s), 4.01 (2H, s), 2.49 (3H, s).
271
Пример 228
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛ-1,2.3-ТИАДИАЗОЛ-5-КАРБОНИЛ)-1 НИНДОЛ-3-ИЛ]ДЦЕ-ТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57, като се излезе от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 5-бромоацетил-4-метил-1,2,3-тиадиазол хидробромид*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.00 (1Н, br s), 7.63 (1Н, br s), 7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.9 Hz), 3.81 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.78 (3H, s).
* 5-бромоацетил-4-метил-1,2,3-тиадиазол хидробромид се получава по следния метод:
Л/-метокси-А/-метил-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид:
Към разтвор на 1,2,3-тиадиазол-5-карбонил хлорид (10.00 г, 61.5 ммол) и Λ/,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (7.20 г, 73.8 ммола) в дихлорометан (200 мл) се прибавя, при 0°С, триетиламин (20.6 мл, 147.6 ммола). След разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура, сместа се разрежда с дихлорометан (300 мл), промива се с вода (2 х 200 мл) и се суши (MgSO4). Отстраняването на разтворителя дава 11.31 г (98%) от съединението на заглавието като кафяви кристали.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 3.75 (ЗН, s), 3.40 (ЗН, s), 3.01 (ЗН, s). 5-ацетил-4-метил-1,2,3-тиадиазол:
Към разтвор на Л/-метокси-Л/-метил-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5карбоксамид (11.31 г, 60.4 ммола) в ТХф (100 мл) се прибавя 2М разтвор на метилмагнезиев йодид (45.3 мл, 90.6 ммола) в диетилов етер, в продължение на 0.5 час при 0°С. Сместа се темперира до стайна температура и се разбърква 3 часа. След това реакцията се закалява с наситен воден разтвор на амониев хлорид (100 мл) и след това се екстрахира с диетилов етер (2 х 200 мл). Екстрактите се сушат (MgSO4) и се
272 концентрита за получаването на 7.49 г (87%) от съединението на заглавието във вид на бледокафяво масло.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 2.96 (ЗН, s), 2.67 (ЗН, s).
5-бромоацетил-4-метил-1,2,3-тиадиазол:
Към разтвор на 5-ацетил-4-метил-1,2,3-тиадиазол (1.00 г, 7.03 ммола) в хлороформ (20 мл) се прибавя на капки разтвор на бром (1.24 г, 7.73 ммола) в хлороформ (10 мл), в продължение на 0.5 час при стайна температура. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се алкализира с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с дихлорометан (2 х 100 мл). Екстрактите се сушат (Na2SO4) и се концентрират за получаването на 1.55 г (100%) от съединението на заглавието във вид на кафяво масло. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 4.28 (2Н, s), 2.98 (ЗН, s).
Пример 229 [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛ-1.2.3-ТИАДИА30Л-5-КАРБ0НИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Смес на метилов [5-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1 Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 228, 190 мг, 0.54 ммола), 2N HCI (4 мл) и оцетна киселина (20 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се концентрира. Кристалният остатък се разрежда с ТХф (100 мл), суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъчният твърд продукт се промива с етилацетат и дава 145 мг (79%) от съединението на заглавието като твърд, жълт продукт. Масспектър (El) m/z:335 (М+), т.т.: 229-230°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3300,1715,1622,1526,1329,1261,1204,1063,1009,
822, см'1;
Ή-ЯМР (ДМСО-с!6) δ: 11.92 (1Н, br s), 7.89 (1Н, d, J=2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.9, 2.0 Hz), 3.95 (2H, s), 2.63 (3H, s).
273
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛ-1,2.3-ТИАДИА30Л-5-КАРБ0НИЛ)-1 НИНДОЛ-3-ИЛ]АНЕ-ТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57, като се излезе от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 5-бромоацетил-4-метил-1,2,3тиадиазол (получаването е описан в Пример 228).
ТСХ: Rf=0.56 (етилацетат/хексан = 1:2)
Пример 231 [6-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛ-1.2.3-ТИАДИА30Л-5-КАРБ0НИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 229 от метилов [6-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1 Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 230).
Масспектър (El) m/z:335 (М+),
т.т.: 215-216°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3300,1709,1645,1531,1327,1211,1065, 922, 789, см'1; Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 12.35 (1Н, br s), 11.86 (1Н, br s), 7.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 3.93 (2H, s).
Пример 232
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(5-МЕТИЛТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57, като се излезе от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-5-метилтиазол хидробромид*.
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11.74 (1Н, br s), 7.76 (1Н, d, J=1.1 Hz), 7.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 4.28 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.62 (3H, d, J=1.0 Hz).
274
2-бромоацетил-5-метилтиазол се получава от 2-ацетил-5-метилтиазол (Metzger et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1953, 702), съгласно метода на Η. McKennis, Jr., L.B. Turnbull, E.R. Bowman and E. Tamaki (in J. Org. Chem., 1963, 28, 383-387).
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 7.91 (1H, d, J=1.2 Hz), 4.87 (2H, s), 2.58 (3H, d, J=0.8 Hz). Пример 233 [5-ХЛОРО-2-(5-МЕТИЛТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 232).
Масспектър (El) m/z:334 (М+),
т.т.: 231-233°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3348,1699,1630,1541,1404,1333,1271,1057,1003,
804 см'1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.05 (1Н, br s), 8.04 (1Н, s), 7.88 (1H, br s), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (1H, br d, J=8.9 Hz), 4.15 (2H, s), 3.63 (3H, s).
Пример 234
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(5-МЕТИЛТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АИЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57, като се излезе от метилов 7ранс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2-бромоацетил-5-метилтиазол (получаването е описано в Пример 232).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 11.73 (1Н, br s), 7.77 (1Н, s), 7.62 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (1H, br s), 7.14 (1H, br d, J=8.7 Hz), 4.31 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.62 (3H, s).
Пример 235 [6-ХЛОРО-2-(5-МЕТИЛТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]О1_1ЕТНА КИСЕЛИНА
275
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 234).
Масспектър (El) m/z:334 (М+),
т.т.: 225-226°С;
ИЧ-спектър (КВг) v: 3277, 1707, 1630, 1541, 1398, 1350, 1231, 1219, 1138, 878, 800, см’1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.25 (1Н, br s), 11.99 (1Н, br s), 8.04 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=9.0Hz), 7.13 (1H, br d, J=8.7 Hz), 4.15 (2H, s), 2.63 (3H, s).
Пример 236 [6-ХЛОРО-2-(2-ТИЕНИЛ)КАРБОНИЛИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА Етап ДА6-хл оро-2- (2-тиен и л карбон и л) -1 - (фен и л сул фон и л) и н дол
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 2 (метод Б) от 6-хлоро-1-(фенилсулфонил)индол (етап 1 на Пример 2, метод Б) и 2-тиеноилхлорид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.13-8.16 (ЗН, m), 7.77-7.80 (2Н, m), 7.50-7.63 (4Н, m), 7.29 (1Н, dd, J= 1.8, 8.4 Hz), 7.19 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.03 (1H, s).
Етап 2, 6-хлоро-2-(2-тиенилкарбонил)индол
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 3 на Пример 2 (метод Б) от 6-хлоро-2-(2-тиенилкарбонил)-1 (фенилсулфонил)индол (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 10.96 (1Н, br s), 8.01 (1Н, dd, J=1.2, 3.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 1.2, 4.9 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.54-7.55 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=3.8, 4.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz).
Етап 3. Диетилов а-аиетокси-[6-хлоро-2-(2-тиенилкарбонил)-1 Н-индол-ил]малонат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 4 на Пример 2 (метод Б) от 6-хлоро-2-(2-тиенилкарбонил)индол (етап 2).
Ш»—-
276 1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.93 (1Н, br s), 7.82 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J=4.9 Hz), 7.55 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.11-7.18 (2H, m), 4.16-4.31 (4H, m), 1.87 (3H, s), 1.17-1.32 (6H, m).
Етап 4. Диетилов [6-хлоро-2-(2-тиенилкарбонил)-1Н-индол-ил]мапонат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 5 на Пример 2 (метод Б) от диетилов а-ацетокси-[6-хлоро-2-(2тиенилкарбонил)-1Н-индол-ил]-малонат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.27 (1Н, br s), 7.71-7.75 (2Н, m), 7.60-7.66 (1Н, m), 7.05-7.17 (ЗН, m), 5.56 (1H, s), 4.07-4.26 (4H, m), 1.20-1.28 (6H, m).
Етап 5, [6-хлоро-2-(2-тиенилкарбонил)-1 Н-индол-ил]оиетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 6 на Пример 2 (метод Б) от диетилов [6-хлоро-2-(2-тиенилкарбонил)-1 Ниндол-ил]малонат (етап 4).
Масспектър (El) m/z:319 (М+),
т.т.: 177-178°С;
ИЧ-спектьр (KBr) v: 3323,1593,1568,1524,1435,1412,1323,1258,1229, 920, см’1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.25 (1Н, br s), 11.85 (1Н, br s), 8.13 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.34 (1H, t, J=4.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 3.96 (2H, s).
Пример 237
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-[3-(1 -ХИДРОКСИ-1 -МЕТИЛЕТИЛ)-2-ФУРОИЛ]-1 НИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Реакцията се провежда съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов гранс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламони)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2-хлороацетил-3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)фуран*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.89 (1Н, br s), 7.59 (1Н, d, J=1.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 6.57 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.39 (1H, br s), 4.22 (2H, s), 3.73 (3H, s), 1.57 (6H, s).
277 * 2-хлороацетил-3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)фуран се получава по следния начин:
Към разтвор на 2-(3-фурил)-2-пропанол (Т. М. Bargar et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 315., 2.0 r, 15.85 ммола) в ТХф (100 мл) се прибавя разтвор на п-бутиллитий в хексан (1.55 М, 30.7 мл, 47.55 ммола), при -78°С. След разбъркване в продължение на 1 час, при 0°С, се прибавя 2-хлоро-ЛА метокси-ЛАметилацетамид (6.54 г, 47.55 ммола). Към сместа се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид (100 мл) и органичният слой се отделя. Той се промива с вода (2 х 100 мл) и солев разтвор (50 мл) и се суши (MgSO4). След отстраняване на разтворителя, остатъкът се пречиства с флеш-хроматография, като се елуира с етилацетат/хексан (1:4) за получаването на 1.03 г (32%) от съединението на заглавието във вид на масло.
Ή ЯМР (CDCI3) δ: 7.52 (1Н, d, J=1.8 Hz), 6.56 (1Н, d, J=1.8 Hz), 5.51 (1H, s), 4.74 (2H, s), 1.56 (6H, s).
Пример 238 [6-XJ1OPQ-2-[3-(1 -ХИДРОКСИ-1 -МЕТИЛ ЕТИЛ)-2-ФУРОИЛ]-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОПЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-[3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-2-фуроил]-1 Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 237).
Масспектър (El) m/z:361 (М+),
т.т.: 229-230°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3270, 2980, 1270, 1591, 1564, 1522, 1398, 1302, 1263, 1200, 785, см'1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.78 (1Н, br s), 7.97 (1Н, d, J=1.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J=1.6 Hz), 5.69 (1H, br s), 3.96 (2H, s), 1.53 (6H, s).
278
Пример 239
МЕТИЛОВ Г6-ХЛОРО-2-ГЗ-МЕТОКСИМЕТИЛ-2-ФУРОИЛ]-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламони)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2-хлороацетил-3-(метоксиметил)фуран*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.81 (1Н, br s), 7.60 (1Н, d, J=1.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 6.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 4.81 (2H, s), 4.26 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.48 (3H, s).
* 2-хлороацетил-3-(метоксиметил)фуран се получава от З-(метоксиметил)фуран (N. Greeves et al., Synthesis, 1993, 1109) съгласно метода за получаване на 2-хлороацетил-3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)фуран, описан в Пример 237.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.52 (1Н, d, J=1.8 Hz), 6.74 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.73 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.44 (3H, s).
Пример 240 [6-ХЛОРО-2-[3-МЕТОКСИМЕТИЛ-2-ФУРОИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОНЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода,описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 239).
Масспектьр (El) m/z:347 (М+),
т.т.: 212-213°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3373, 3221,1720, 1601, 1576, 1205,1173, 1115, 1088 см’1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.72 (1Н, br s), 8.04 (1Н, d, J=1.6 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 6.86 (1H, d, J=1.6 Hz), 4.70 (2H, s), 4.02 (2H, s), 3.36 (3H, s).
279 μ·
Пример 241 [6-ХЛОРО-2-(МЕТИЛИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1, Метилов [6-хлоро-1-етоксикарбонил-2-(1-метилимидазол-2карбонил)индолин-3-ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 31 от метилов транс-4-хлоро-2-(етоксикарбониламино)цинамат (Пример 31, етап 1) и 2-бромоацетил-1-метилимидазол хидробромид*.
Масспекгьр (El) m/z: 405 (М+);
*2-бромоацетил-1 -метилимидазол хидробромид се получава от 2-ацетил-1метилимидазол, съгласно метода за получаване на 2-бромоацетил-4метилпиридин хидробромид, описан в етап 2 на Пример 31.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 7.69 (1Н, s), 7.27 (1Н, s), 4.68 (2Н, s), 3.81 (ЗН, s). Етап 2. [6-хлоро-1 -етоксикарбонил-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)индол-3ил]оцетна киселина
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 3 на Пример 31 от метилов [6-хлоро-1-етоксикарбонил-2-(1метилимидазол-2-карбонил)индолин-3-ил]ацетат (етап 1).
т.т.: 235.5°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3238,1695,1630,1538,1402,1229,1146 см'1;
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.3 (1Н, br s), 7.64 (1Н, d, J=8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 4.25 (2H, s), 4.13 (3H, s). Пример 242
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(1 -МЕТИЛИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Към разбъркван разтвор на [6-хлоро-2-(метилимидазол-2-карбонил)1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина (Пример 241, 65 мг, 0.21 ммола) в метанол (10 мл) се прибавя, при стайна температура, (триметилсилил)диазометан
280 (1.0 М разтвор в хексан, 1.05 мл, 2.1 ммола). След разбъркване в продължение на 19 часа, сместа се концентрира. Остатъкът се пречиства с ТСХ, като се проявава с етилацетат-хексан (1:2) за получаването на 20 мг (23%) от съединението на заглавието във вид на жълт, твърд продукт.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.35 (1Н, br s), 7.59 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.24 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=1.7, 8.1 Hz), 7.08 (1H, s), 4.30 (2H, s), 4.12 (3H, s), 3.71 (3H, s).
Пример 243
МЕТИЛОВ [5-ХПОРО-2-(1 -МЕТИЛИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]А1_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57, от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-бромоацетил-1-метилимидазол хидробромид (получаването е описано в Пример 241).
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.28 (1Н, br s), 7.85 (1Н, s), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.33-7.29 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.03 (3H, s), 3.60 (3H, s).
Пример 244 [5-ХЛОРО-2-(1 -МЕТИЛИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОНЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-(1-метилимидазол-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 243).
т.т.: 230-233°С;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.50 (1Н, br s), 7.84 (1Н, s), 7.76 (1H, d, J=13.2 Hz), 7.66 (1H, s), 7.35-7.28 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.06 (3H, s).
Пример 245
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ Етап 1. Метилов [5-хлоро-2-[1 -[2-(триметилсилил)етоксиметил]имидазол-2карбонил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат
281
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-хлороацетил-1-[2-(триметилсилил)етоксиметил]имидазол*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.38 (1Н, br s), 7.66 (1Н, s), 7.46-7.38 (2H, m), 7.34-7.29 (2H, m), 5.95 (2H, s), 4.29 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.66 (2H, t, J=8.0 Hz), 0.98 (2H, t, J=8.0 Hz, 0.03 (9H, s).
* 2-хлороацетил-1 -[2-(триметилсилил)етоксиметил]имидазол се получава по следния метод:
Към разбъркван разтвор на 1-[2-(триметилсилил)етоксиметил]имидазол (Jeffrey Р. Whitten et al., J. Org. Chem., 51, 1891 (1986), 3.0 r, 15 ммола) в ТХФ (30 мл) се прибавя на капки n-BuLi (1.55 М в п-хексан, 11.0 мл, 17 ммола) при -78°С и сместа се разбърква 1 час. Към разбъркваната смес, при същата температура, се прибавя 2-хлоро-Л/-метокси-Л/-метилацетамид (2.4 г, 17 ммола). Сместа се оставя да се затопли до 0°С и се разбърква още 2 часа. Излива се във вода (50 мл) и се екстрахира с етилацетат (80 мл), суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъчното кафяво масло се пречиства с колонна флеш-хроматография, като се елуира с етилацетат/хексан (1:4) за получаването на 1.2 г (32%) от съединението на заглавието като жълто масло.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.39 (1Н, S), 7.25 (1Н, S), 5.81 (2Н, s), 4.96 (2Н, s), 3.60 (2Н, t, J=8.2 Hz), 0.95 (2Н, t, J=8.2 Hz), 0.02 (9H, s).
Етап 2. Метилов [5-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат
Към разтвор на метилов [5-хлоро-2-[1-[2-(триметилсилил)етоксиметил]имидазол-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]ацетат (етап 1, 300 мг, 0.67 ммола) в метанол (10 мл) се прибавя 2N водна HCI (7 мл) и сместа се нагрява 1.5 часа под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура, сместа се концентрира. Към остатъкът се прибавя воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (10 мл), след което сместа се
282 концентрира. Осатъчният жълт, твърд продукт се разтваря в ТХФ (100 мл) и се суши (MgSO4). Отстраняването на разтворителя дава 220 мг (100%) от съединението на заглавието във вид на твърд, жълт продукт.
Ή-ЯМР (CDCIg) δ: 12.16 (1Н, br s), 10.80 (1H, br s), 7.68 (1H, s), 7.50-7.28 (5H, m), 4.29 (2H, s), 3.70 (3H, s).
Пример 246 [5-ХПОРО-2-(ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]О1_1ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-имидазол-2-карбонил]-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 245).
т.т.: 253-254°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-с!6) δ: 12.28 (1Н, br s), 7.84 (1Н, d, J=2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 9.1 Hz), 4.17 (2H, s).
Пример 247
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ Етап 1. Метилов [6-хлоро-2-[1-[2-(триметилсилил)етоксиметил]имидазол-2карбонил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57, от метилов тра/УС-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2-хлороацетил-1-[2-(триметилсилил)етоксиметил]имидазол (получаването е описано в етап 1 на Пример 245).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.34 (1Н, br s), 7.61 (1Н, d, J=8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 5.95 (2H, s), 4.32 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=8.0 Hz), 1.00 (2H, t, J=8.0 Hz), 0.02 (9H, s).
Етап 2 . Метилов [6-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]аиетат
283
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 245 от метилов [6-хлоро-2-[1-[2-(триметилсилил)етоксиметил]имидазол-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]ацетат (етап 1).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.50 (1Н, br s), 7.68-7.48 (2H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.19-7.06 (1H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 4.30 (2H, s), 3.67 (3H, s).
Пример 248 [6-ХЛОРО-2-(ИМИДАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]О1_1ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, от метилов [6-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 247).
т.т.: 252-253°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 13.63 (1Н, br s), 12.40-12.15 (2Н, br), 7.88 (1Н, d, J=1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 4.18 (2H, s).
Пример 249
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и от 2-бромоацетил-4-метилтиазол хидробромид J (Cowden, William В. et al., Aust. J. Chem., 1985, 38,1257).
i
I Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12.02 (1H, br s), 7.93-7.85 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=8.9 Hz), | 7.38 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 4.23 (2H, s), 3.60 (3H, s), 2.61 (3H, s).
I Пример 25Q [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА :1
284
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 249).
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.97 (1Н, br s), 7.89 (1Н, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.13 (2H, s), 2.62 (3H, s).
Пример 251
МЕТИЛОВ______[5-ХЛОРО-2-(1 -МЕТИЛПИРОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]А1_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 8 (метод Б) от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 2-хлороацетил-1-метилпирол (P.D. Croce et al., Synthesis, 1990, 212)
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.8 (1H, br s), 7.80 (1H, br s), 7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.407.32 (2H, m), 6.95-6.90 (1H, m), 6.35-6.26 (1H, m), 4.00 (2H, s), 3.43 (3H, s), 2.50 (3H, s).
Пример^52 [5-ХЛОРО-2-(1 -МЕТИЛПИРОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Смес от метилов [5-хлоро-2-(1-метилпирол-2-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 251, 250 мг, 0.79 ммола) и калиев карбонат (900 мг, 6.4 ммола) в смес метанол-вода (1:1, 40 мл) се нагрява 1 час под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура, сместа се концентрира. Остатъкът се неутрализира с 2N HCI (воден разтвор) и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 мл). Събраните екстракти се сушат (MgSO4) и концентрират. Твърдите остатъци се прекристализират из етилацетат/ хексан за получаване на 40 мг (23%) от съединението на заглавието във вид на бледожълт твърд продукт.
т.т.: 203-205°С;
285
Ή-ЯМР (ДМС0-с16) δ: 11.56 (1 Η, br s), 7.57 (1 Η, s), 7.33 (1 Η, d, J=8.6 Hz), 7.207.10 (2H, m), 6.72 (1H, s), 6.10 (1H, s), 3.81 (2H, s), 2.52 (3H, s).
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(2-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-4-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АИЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 8 (метод Б) от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и 4-бромоацетил-2-метилимидазол (Deady, Leslie W et al., Aust. J. Chem., 1981,34,1295).
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.04 (1H, br s), 8.51 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 4.17 (2H, s), 3.59 (3H, s), 2.71 (3H, s).
Пример 254 [5-ХЛОРО-2-(2-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-4-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 253).
т.т.: 237-238°С;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.03 (1Н, br s), 12.00 (1Н, s), 8.49 (1Н, s), 7.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 4.09 (2H, s), 2.87 (3H, s).
Пример 255
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-(ТИАЗОЛ-5-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов тра#с-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и от 5-бромоацетилтиазол хидробромид*.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.05 (1Н, br s), 9.51 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 4.09 (2H, s), 3.59 (3H, s).
286 * 5-бромоацетилтиазол хидробромид се получава от 5-ацетилтиазол, съгласно метода за получаване на 2-бромоацетил-4-метилпиридин хидробромид, описан в етап 2 на Пример 31.
Ή-ЯМР (ДМСО-с!6) δ: 9.49 (1Н, s), 8.34 (1Н, s), 4.91 (2Н, s).
Пример 256 [5-ХЛОРО-2-(ТИАЗОЛ-5-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58, от метилов [5-хлоро-2-(тиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 255).
т.т. 175-180°С;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.80 (1Н, br s), 9.48 (1Н, s), 8.74 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.9 Hz), 3.81 (2H, s).
Пример 257
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АИЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 8 (метод Б) от метилов траяс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 от Пример 8, метод А) и 2-бромоацетил-4-метилтиазол хидробромид (Cowden, William В. et al., Aust. J. Chem., 1985, 38, 1257).
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.95 (1H, br s), 7.90 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.24 (2H, s), 3.60 (3H, s), 2.62 (3H, s).
Пример 258 [6-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛТИАЗОЛ-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]О1_1ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3илДацетат (Пример 257).
т.т.: 239-240°С;
287
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 11.80 (1Н, br s), 7.75 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 4.03 (2H, s), 2.49 (3H, s).
Пример 259
МЕТИЛОВ [5-ХЛОРО-2-ГЗ-(ЕТОКСИКАРБОНИЛ)ИЗОКСАЗОЛ-5-КАРБОН_ИЛЬ 1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]А1_1ЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 8 (метод Б) от метилов транс-5-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (Пример 36, етап 3) и етилов 5-(бромоацетил)изоксазол-3карбоксилат.
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 12.07 (1Н, br s), 7.93 (1Н, d, J=1.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J=1.9,12.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=12.8 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.15 (H, s), 3.60 (3H, s), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz).
Пример 260 [5-ХЛОРО-2-[3-(КАРБОКСИ)ИЗОКСАЗОЛ-5-КАРБОНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОИЕТНА КИСЕЛИНА
Към разтвор на метилов [5-хлоро-2-[3-(етоксикарбонил)изоксазол-5карбонил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 259, 314 мг, 0.80 ммола) в оцетна киселина (20 мл) се прибавя 2N HCI (6.0 мл, воден разтвор) и сместа се нагрява 5 часа при 110°С. След това сместа се темперира до стайна температура и се концентрира. Твърдите жълти остатъци се промиват с етилацетат и се прекристализират из етилацетат/хексан за получаването на 120 мг (43%) от съединението на заглавието във вид на бледожълт твърд продукт.
т.т.: 200-205°С;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.01 (1Н, s), 7.91 (1Н, s), 7.65-7.56 (2Н, т), 7.39 (1Н, d, J=8.9 Hz), 4.06 (2Н, s).
Пример 261
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АЦЕТАТ
288
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и от бромометилциклопропилкетон*.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 9.55 (1Н, br s), 7.58 (1Н, d, J=8.56 Hz), 7.26 (1H, d, J=1.97 Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.97, 8.56 Hz), 4.17 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.58-2.49 (1H, m), 1.30-1.25 (2H, m), 1.09-1.02 (2H, m).
* бромометилциклопропилкетон се получава от циклопропилметилкетон съгласно метода за получаване на 4-(трифлуорометокси)фенацилбромид, описан в Пример 189.
Ή-ЯМР (CDCIg) δ: 3.91 (2Н, s), 2.65 (1Н, t, 6.49 Hz), 1.20-0.98 (4H, m).
Пример 262 [6-ХЛОРО-2-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов 2-(6-хлоро-2-циклопропанкарбонил-1Ниндол-3-ил)ацетат (Пример 261).
т.т.: 207-210°С;
ИЧ-спектър (KBr) ν: 3304, 3013, 1709, 1624, 1566, 1443, 1414, 1387, 1340, 1286, 1248, 1217,1200,1157,1057,1045,1022 см'1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.98 (1Н, br s), 7.75 (1Н, d, J=8.75 Hz), 7.48 (1H, d, J=1.81 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.75, 1.81 Hz), 4.08 (2H, s), 2.73 (1H, квинтет, J=6.24 Hz), 1.07 (4H, d, J=6.24 Hz).
Пример 263
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-ЦИКЛОБУТАНКАРБОНИЛ-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и от бромометилциклобутилкетон*.
289
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.35 (1Н, br s), 7.53 (1H, d, J=8.72 Hz), 7.18 (1H, d, J=1.65 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.72, 1.65 Hz), 4.10 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.72 (1H, m), 2.441.86(6H, m).
* бромометилциклобутилкетон се получава от циклобутилметилкетон съгласно метода за получаване на 4-(трифлуорометокси)фенацилбромид, описан в Пример 189.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 3.88 (2Н, s), 3.60 (1Н, т), 2.33-1.80 (6Н, т).
Пример 264 [6-ХЛОРО-2-ЦИКЛОБУТАНКАРБОНИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов 2-(6-хлоро-2-циклобутанкарбонил-1 Н-индол3-ил)ацетат (Пример 263).
т.т.: 225-228°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3303, 2954, 1705, 1632, 1564, 1437, 1412, 1335, 1242, 1213, 1188,1157,1056,1024 см'1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.63 (1Н, br s), 7.71 (1Н, d, J=8.72 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.81 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.72,1.81 Hz), 4.04 (2H, s), 2.30-1.78 (7H, m).
Пример 265
МЕТИЛОВ [5-(ТРЕТ.БУТИЛ)-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИHДОЛ-З-ИЛ]АЦЕТАТ Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в
Пример 57 от метилов тра«£>5-трет.бутил-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат (Пример 143, етап 2) и 4-хлорофенацилбромид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.82 (1Н, br s), 7.8-7.31 (7Н, m), 3.87 (2Н, s), 3.67 (ЗН, s), 1.38 (9Н, s).
Пример 266 [5-(ТРЕТ.БУТИЛ)-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
290
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [5-(трет.бутил)-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол3-ил]ацетат (Пример 265).
т.т. 171 °C;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3241, 2963, 1699, 1634, 1589/1541, 1394, 1331, 1222, 1091, 1011 см'1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 11.48 (1Н, br s), 7.78-7.37 (7Н, m), 3.85 (2Н, s), 1.34 (9H,s). Пример 267 [6-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]-Л/,Л/ДИМЕТИЛ-АНЕТАМИД
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 43 от [6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина (Пример 31).
т.т.: 208°С (с разлагане);
ИЧ-спектър (KBr) v: 3233,1655,1638,1524,1398,1200,1134 см'1;
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.54 (1Н, br s), 8.62 (1Н, d, J=5.0 Hz), 8.15 (1H, br s), 7.79 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.40-7.30 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.43 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.48 (3H, s)
Пример 268 [6-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]-/УМЕТИЛАНЕТАМИД
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 43 от [6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина (Пример 31) и метиламин хидрохлорид.
т.т.: 231 °C;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3306,1643,1595,1560,1526,1277,1202, 797 см’1;
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.45 (1Н, br s), 8.64 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.19 (1H, br s), 7.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (1H, br s), 7.40 (1H, br d, J=4.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.6, 8.9 Hz), 6.67 (1H, br), 4.14 (2H, s), 2.73 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.51 (3H, s).
291
Пример 269 [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]-/У-(2ХИДРОКСИЕТИЛ)-АЦЕТАМИД
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 43 от [5-хлоро-2-(4-метилпиридин)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина (Пример 36) и 2-аминоетанол.
Масспектър (El) m/z: 371 (М+)
т.т.: 195.5°С
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12.28 (1Н, br s), 8.69 (1Н, d, J=4.9 Hz), 7.94 (1H, br s), 7.78 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.56 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 3.94 (2H, s), 3.09 (2H, dd, J= 5.93,11.86 Hz), 2.47 (3H, s).
Пример 270 [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]-/УМЕТОКСИАНЕТАМИД
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 43 от [5-хлоро-2-(4-метилпиридин)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина (Пример 36) и О-метилхидроксиламин хидрохлорид.
Масспектър (El) m/z: 357 (М+)
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.53 (1Н, br s), 9.54 (1Н, br s), 8.65 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.19 (1H, br s), 7.92 (1H, br s), 7.42 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 4.01 (2H, s), 3.74 (3H, s), 2.52 (3H, s).
Пример 271
2-[5-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]-1 -(1 ПИПЕРАЗИНИЛ)-1 -ETAHQH
Етап 1. 2-[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-1-(4-трет.бутоксикарбонил-1 -пиперазинил)-1 -етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 43 от [5-хлоро-2-(4-метилпиридин)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина (Пример 36) и трет.бутилов 1-пиперидинкарбоксилат.
292 1 Η-ЯМР (CDCI3) δ: 12.61 (1H, br s), 8.62 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.14 (1H, br s), 7.84 (1H, s), 7.42 (1H, d, 3=8.7 Hz), 7.37 (1H, br d, J=4.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 4.42 (2H, s), 3.66 (4H, m), 2.50 (3H, s), 1.64 (4H, m), 1.46 (9H, s).
Етап 2. 2-[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-1 -(1 пиперазинил)-1 -етанон
Към разтвор на [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3ил]-Л/-(4-трет.-бугоксикарбонилпиперадино)ацетамид (етап 1,152.6 мт, 0.042 ммола) в ТХФ (1 мл) се прибавя, на капки, при 0°С, трифлуорооцетна киселина (2 мл). Сместа се разбърква 1.5 часа при стайна температура и след това се концентрира. Остатъкът се разрежда с дихлорометан (25 мл), и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (25 мл). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х 25 мл). Събраните органични слоеве се сушат (Na2SO4) и концентрират. Остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография, като се елуира с метанол/ дихлорометан (1:10) за получаването на 80.8 мг от съединението на заглавието във вид на жълти кристали.
Масспектьр (El) m/z: 396 (М+);
т.т. 205.0°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3244,1647,1595,1525,1429,1205 см’1;
’Н-ЯМР (ДМСО-Ц6) δ: 12.28 (1Н, br s), 8.68 (1Н, d, J=4.9 Hz), 7.90 (1H, br s), 7.81 (1H, br s), 7.65 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.56 (1H, br d, J=4.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J=1.8, 8.9 Hz), 4.15 (2H, br s), 3.50-3.15 (4H, m), 2.70-2.55 (4H, m), 2.46 (3H, s).
Пример 272 [5-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]-/У-(2АМИНОЕТИЛ)-АЦЕТАМИД
Етап 1. [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-/У-(2-трет.бутоксикарбониламиноетил)аиетамид
293
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 43 от [5-хлоро-2-(4-метилпиридин)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина (Пример 36) и трет.бугилестер на Л/-(2-аминоетил)карбамова киселина.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.29 (1Н, br s), 8.68 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.94 (1H, br s), 7.78 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.57 (1H, br d, J=4.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 6.73 (1H, m), 3.94 (2H, s), 3.05-2.95 (4H, m), 2.47 (3H, s), 1.35 (9H, s).
Етап 2. [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]-/V-(2-аминоетил)аиетамид
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 2 на Пример 273 от [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-
3-ил]-Л/-(2-трет.-бутоксикарбониламиноетил)ацетамид (етап 1).
Масспектър (El) m/z: 370 (М+);
т.т. 165.7°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3346, 2927,1665,1627,1593,1515,1435,1267,1207 см'1;
Ή-ЯМР (ДМС0ю6) δ: 12.28 (1Н, br s), 8.69 (1Н, d, J=4.9 Hz), 7.93 (1H, br s), 7.80-7.76 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.57 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 3.94 (2H, s), 3.01 (2H, q, J=5.77 Hz), 2.55-2.45 (2H, m), 2.47 (3H, s).
Пример 273
2-[5-ХЛОРО-2-(4-МЕТИЛ ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]-1 -(3АМИНО-1 -ПИРОЛИДИНИЛ)-1 -ETAHQH
Етап 1. 2-[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-1-[3-(трет.бутоксикарбониламино)-1 -пиролидинил]-1 -етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 43 от [5-хлоро-2-(4-метилпиридин)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина (Пример 36) и 3-(трет.бугоксикарбониламино)пиролидин.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.56 (1Н, br s), 8.62 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.18 (1H, br s), 7.78 (1H, br s), 7.42 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.35 (1H, br d, J=4.9 Hz), 7.29 (2H, m), 4.89 (1H, br d, J=25.05 Hz), 4.36-3.45 (7H, m), 2.48 (3H, s), 2.35-1.80 (2H, m), 1.46 (9H, s).
294
Етап 2. 2-[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-1 -(3-амино-.
-пиролидинил)-1 -етанон
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 2 на Пример 271 от 2-[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Нj индол-3-ил]-1 -[3-(трет.-бутоксикарбониламино)-1 -пиролидинил]-1 -етанон ; (етап 1).
i Масспектър (El) m/z: 396 (М+);
т.т. 179.2°С;
ИЧ-спектър (КВг) v: 3238, 2876,1638,1595,1526,1423,1203 см’1;
j Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 12.26 (1Н, br s), 8.68 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.89 (1H, br s),
I
7.81 (1H, d, J=1.81 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.55 (1H, br d, J=5.1 Hz), 7.31 j (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.07 (1H, s), 4.05 (1H, s), 3.70-2.90 (5H, m), 2.46 (3H, s),
I 2.10-1.80 (1H, m), 1.75-1.45 (1H, m).
j j Пример 274 j МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-5-ФЛУОРО-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]А1_1ЕТАТ
J Етап 1. Метилов тра//с-2-амино-4-хлоро-5-флуороиинамат ) Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 133 от 2-бромо-5-хлоро-4-флуороанилин (JP 01311056 А2, Nippon Kayaku Co., Ltd., Japan).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.69 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.74 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.31 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.81 (3H, s).
Етап 2, Метилов транс-4-хлоро-5-флуоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов транс-2-амино-4-хлоро-5флуороцинамат (етап 1).
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 7.71-7.68 (1Н, т), 7.57-7.40 (6Н, т), 7.23 (1Н, d, J=4.9 Hz), 6.09 (1Н, d, J=15.8 Hz), 3.77 (3H, s).
I i
295
Етап 3. Метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-З-ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-5-флуоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.05 (1Н, br s), 7.74 (2Н, d, J=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35-7.32 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.66 (3H, s).
Пример 275 [6-ХЛ0Р0-2-(4-ХЛ0Р0БЕН30ИЛ)-5-ФЛУ0Р0-1Н-ИНД0Л-3-ИЛ]0НЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3ил]ацетат.
т.т.: 215-220°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 1732,1709,1647,1597,1529,1279,1252,1204 см'1;
Ή-ЯМР (ДМСО-06) δ: 12.35 (1Н, br s), 8.70 (1Н, d, J=5.1 Hz), 7.96 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.59-7.58 (1H, m), 4.05 (2H, s), 2.47 (3H, s).
Пример 278
МЕТИЛОВ [6-ХЛОРО-2-[4-(1 -ХИДРОКСИЕТИЛ)ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ]-1 НИНДОЛ-3-ИЛ]-АНЕТАТ
Етап 1. метилов [6-хлоро-2-[4-[1 -(трет.бутилдиметилсилилокси)етил]пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]-ачетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1 на Пример 8, метод А) и 2-бромоацетил-4-[1-(трет.бутилдиметилсилил-окси)етил]пиридин*.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 12.49 (1Н, br s), 8.71 (1Н, d, J=4.9 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.61-7.63 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.96 (1H, q, •шМпШнш
296
J=6.4 Hz), 4.32 (2H, s), 3.73 (ЗН, s), 1.45 (ЗН, d, J=6.4 Hz), 0.93 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.03 (3H, s).
* 2-бромоацетил-4-[1-(трет.бутилдиметилсилилокси)етил]пиридин се получава по следния начин:
4-[1-(триметилсилилокси)етил]-2-пиридинкарбонитрил:
Съединението на заглавието се получава от 4-(1-хидроксиетил)пиридин-Л/-оксид (C.W. Muth et al., J. Heterocyd. Chem., 1972, 9, 1299) съгласно метода за получаване на 4-хлоро-2-пиридинкарбонитрил, описан в Пример 33.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.64 (1Н, d, J=5.1 Hz), 7.69-7.70 (1Н, m), 7.45-7.48 (1Η, m), 4.88 (2Н, q, J=6.4 Hz), 1.43 (ЗН, d, J=6.6 Hz), 0.14 (9H, s).
4-[1-(трет.бутилдиметилсилилокси)етил]-2-пиридинкарбонитрил:
Към разтвор на 4-[1 -(триметилсилилокси)етил]-2-пиридинкарбонитрил (39.04 г, 0.1624 мола) в ТХФ (200 мл) се прибавя разтвор на тетрабутиламониев флуорид в ТХФ (1М, 178.6 мл, 0.1786 мола) при стайна температура. След разбъркване в продължение на 0.5 час, сместа се концентрира. Остатъкът се разрежда с етилацетат (300 мл) и се промива с вода (200 мл). След това водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х 200 мл). Събраните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират. Остатъчното масло се разтваря в ДМФ (200 мл). Към разтвора се прибавя трет.бутилдиметилсилилхлорид (36.72 г, 0.2436 мола) и имидазол (22.11 г, 0.3248 мола) при стайна температура. След разбъркване в продължение на 19 часа, към сместа се прибавят диетилов етер (500 мл) и вода (200 мл) и органичният слой се отделя. Органичният слой се промива с вода (2 х 100 мл), суши се (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография, като се елуира с етилацетат/хексан (1:20) за получаването на 39.23 г (92%) от съединението на заглавието във вид на масло.
297
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.64 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.67-7.68 (1H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 4.89 (2H, q, J=6.4 Hz), 1.42 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.92 (9H, s), 0.10 (6H, s). 2-ацетил-4-[1-трет.бутилдиметилсилилокси)етил]пиридин:
Съединението на заглавието се получава от 4-[1-(трет.бутилдиметилсилилокси)етил]-2-пиридинкарбонитрил съгласно метода за получаване на 2-ацетил-4-хлоропиридин, описан в Пример 33.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.62 (1Н, d, J=4.9 Hz), 7.95-7.96 (1Н, m), 7.49-7.52 (1H, m), 4.91 (2H, q, J=6.4 Hz), 2.73 (3H, s), 1.41 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.91 (9H, s), 0.10 (6H, s).
2-бромоацетил-4-[1-трет.бутилдиметилсилилокси)етил]пиридин
Съединението на заглавието се получава съгласно метода за получаване на 2-бромоацетил-4-(трит.бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин, описан в Пример 95 от 2-ацетил-4-[1-трет.бугилдиметилсилилокси)етил]пиридин.
Етап 2, Метилов [6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Ниндол-3-ил]-ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 2 на Пример 95 от метилов [6-хлоро-2-[4-[1-(трет.бутилдиметилсилилокси)етил]пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]-ацетат (етап 1).
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12.34 (1Н, br s), 8.77 (1Н, d, J=5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.2, 4.9 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 5.61 (1H, d, J=4.6 Hz), 4.84-4.93 (1H, m), 4.17 (2H, s), 3.59 (3H, s), 1.39 (3H, d, J=6.4 Hz).
Пример 279 [6-ХЛОРО-2-[4-(1 -ХИДРОКСИЕТИЛ)ПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ]-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 58 от метилов [6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 278).
298
т.т. 193-194°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3464, 1707, 1632, 1591, 1526, 1250, 1225, 1192, 1144, 914 см' 1.
J
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 12.30 (1Н, br s), 8.78 (1Н, d, J=5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 5.60 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.84-4.93 (1H, m), 4.09 (2H, s), 1.39 (3H, d, J=6.6 Hz).
Пример 280 [6-ХЛОРО-2-(4-ЕТИЛ-3-ФЛУОРОПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в пиремр 112 от метилов [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Ниндол-3-ил]ацетат (Пример 113).
т.т.: 193-194°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3256,1707,1645,1529,1420,1227,1180,1159,1153 см’1; Масспектьр (El) m/z: 360 (М+)
Ή-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 11.84 (1Н, br s), 8.46 (1Н, d, J=5.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.67 (1H, t, J=5.1 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 3.74 (2H, s),2.76 (3H, q, J=7.6 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.6 Hz).
Пример 281 [6-ХЛОРО-2-(2-НИТРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА Етап 1. Полимерно свързан 7ранс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат
Към смес от смола на Wang (200-400 меша, 1.37 г, 0.89 ммола) и транс4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)каленелена киселина (600 мг, 1.77 ммола), се прибавя дихлорометан (10 мл) и /ν,ΛΖ-диизопропилетиламин (1.86 мл, 10.7 ммола). Сместа се оставя да престои един час, след което се прибавят 4диметиламинопиридин (22 мг, 0.18 ммола) и WSC (339 мг, 1.77 ммола). Сместа се разбърква 18 часа и се филтрува. Остатъчната смола се промива с вода (3 х 20 мл), метанол (3 х 20 мл), ацетон (3 х 20 мл),
299 дихлорометан (3 х 20 мл) и се суши, за да даде 1.65 г от съединението на заглавието.
Етап 2. [6-хлоро-2-(2-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оиетна киселина
Към смес от полимерно свързан транс-4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)цинамат (етап 1, 100 мг, 53 мкмола) и 2-нитрофенацилбромид (39 мг, 0.16 ммола) в ацетон (3 мл) се прибавя калиев карбонат (37 мг, 0.27 ммола). Сместа се разбърква 18 часа и се филтрува. Остатъчната смола се промива с вода (3 х 20 мл), ацетон (3 х 20 мл), дихлорометан (3 х 20 мл) и ТХФ (2 х 20 мл) и се суши. Смолата се разрежда с ТХФ (4 мл) и след това се прибавя DBU (40 мкл, 0.27 ммола). След разбъркване в продължение на 6 часа, смолата се отделя с филтруване и се промива с ТХФ (3 х 20 мл), ацетон (3 х 20 мл) и дихлорометан (3 х 20 мл). Към смолата се прибавя 95% трифлуорооцетна киселина в дихлорометан (5 мл) и сместа се разбърква 3 часа. Реакционната смес се филтрува и остатъкът се промива с дихлорометан (5 х 20 мл). филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства с ВЕТХ (MeOH/AcONH4 воден разтвор = 60/40 - 90/10), за да даде 3.2 мг (17%) от съединението на заглавието.
Масспектър (El) m/z: 359 (МН+).
Пример 282 [6-ХЛОРО-2-(2.4-ДИМЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 281 от 4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)канелена киселина. Масспектър (El) m/z: 374 (МН+).
Пример 283 [6-ХЛОРО-2-(4-ДИФЛУОРОМЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 289 от 4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)канелена киселина.
300
Масспектър (El) m/z: 380 (MH+).
Пример 284 [6-ХЛОРО-2-(2.5-ДИМЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 281 от 4-хлоро-2-(фенилсулфониламино)канелена киселина. Масспектър (El) m/z: 374 (МН+).
Пример 285
МЕТИЛОВ [5-АНЕТИЛ-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ Етап 1.4-аиетил-2-бромоанилин
Към разбърквана суспензия на 4-ацетамидо-З-бромоацетофенон в етанол (12 мл), при 0°С, се прибавя на капки, солна киселина (3 мл). Реакционната смес се разбърква 4.5 часа под обратен хладник. Сместа се охлажда и концентрира. Твърдите остатъци се разпределят между наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 мл) и диетилов етер (50 мл). Водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 50 мл). Събраните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират за получаване на 1.79 г (количествен добив) на съединението на заглавието под формата на кафяво масло.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.06 (1Н, d, 1.97 Hz), 7.76-7.72 (1Н, m), 6.74 (1H, d, 8.40 Hz), 4.60 (1H, br s), 2.50 (s, 3H).
Етап 2, Метилов транс-(5-аиетил-2-ам и но) иинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 133 от 4-ацетил-2-бромоанилин (етап 1) и метилакрилат. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.02 (1Н, d, 2.13 Hz), 7.81-7.75 (2Н, m), 6.70 (1Н, d, 8.56 Hz), 6.44 (1H, d, 15.8 Hz), 4.55 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 2.53 (3H, s).
Етап 3. Метилов транс-5-аиетил-2-(р-толуенсулфониламино)иинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов транс-(5-ацетил-2-амино)цинамат
301 (етап 2) и р-толуенсулфонилхлорид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 8.01 (1Н, d, 2.00 Hz), 7.89 (1Н, dd, 8.59 Hz, 1.97 Hz), 7.68-7.22 (7H, m), 6.30 (1H, s), 6.15 (1H, d, 15.8 Hz), 3.81 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.38 (3H, s). Етап 4. Метилов [5-аиетил-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57 от метилов транс-5-ацетил-3-(р-толуенсулфониламино)цинамат (етап 3) и 4-хлорофенацилбромид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 9.2 (1Н br s), 8.34-7.75 (4Н, m), 7.52-7.45 (ЗН, m), 3.89 (2Н, s), 3.69 (ЗН, s), 2.68 (ЗН, s).
Пример 286 [5-АНЕТИЛ-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в метод Б на Пример 9 от метилов [5-ацетил-2-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 285).
т.т.: 225°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3281, 1703, 1666, 1643, 1614, 1574, 1539, 1452, 1425, 1402, 1364,1263,1240,1178,1092,1011,959 см'1;
Ή-ЯМР (flMCO-d6) δ: 12.01 (1Н, br s), 8.49 (1Н, br s), 7.93-7.89 (1H, m), 7.78 (2H, d, 8.56 Hz), 7.65 (2H, d, 8.56 Hz), 7.52 (1H, d, 8.72 Hz), 3.93 (2H, s), 2.63 (3H, s).
Пример 287
МЕТИЛОВ [6-ФЛУОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]АНЕТАТ
Етап 1. Метилов грано(4-флуоро-2-нитро)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 133 от З-флуоро-6-йодонитробензен и метилакрилат. Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 8.67 (1Н, d, 15.8 Hz), 7.78 (1Н, dd, 8.07 Hz, 2.65 Hz), 7.68-7.63 (2H, m), 6.34 (1H, d, 15.8 Hz), 3.84 (3H, s).
Етап 2, Метилов транс-(2-амино-4-флуоро)цинамат
302
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 2 на Пример 36 от метилов транс-(4-флуоро-2-нитро)цинамат (етап 1) Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.75 (1Н, d, 15.8 Hz), 7.37-7.31 (1H, m), 6.50-6.37 (2H, m), 6.326.26 (1H, m), 4.13 (2H, br s), 3.80 (3H, s).
Етап 3. Метилов транс-4-флуоро-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в етап 1 на Пример 8 (метод А) от метилов 7ранс-(2-амино-4-флуоро)цинамат (етап 2).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.64 (1Н, d, 8.40 Hz), 7.46-7.19 (4H, m), 6.94-6.87 (1H, m), 6.77 (1H, s), 6.16-6.10 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.83 (3H, s).
Етап 4, Метилов [6-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-4-флуоро-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат (етап 3).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.49 (1Н, br s), 8.61 (1Н, d, 4.94 Hz), 8.17-7.61 (2H, m), 7.367.14 (2H, m), 6.98-6.90 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.47 (3H, s).
Пример 288 [6-ФЛУОРО-2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОНЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример 287).
т.т. 208°С;
ИЧ-спектър (KBr) v: 3238, 1701, 1638, 1597, 1533, 1398, 1281, 1211, 1132, 1003, см’1;
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.28 (1Н, br s), 8.70 (1Н, d, 4.94 Hz), 7.96 (1H, s), 7.83-7.77 (1H,m), 7.57 (1H, d, 4.94 Hz), 7.42 (1H, dd, 10.2 Hz, 2.13 Hz), 7.03-6.95 (1H, m), 4.09 (2H, s), 2.47 (3H, s).
303
Пример 289
МЕТИЛОВ [6-ФЛУОРО-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]АЦЕТАТ
Съединението на заглавието се получава съгласно метода, описан в Пример 57, от метилов транс-4-флуоро-2-(р-толуенсулфониламино)цинамат (етап 3 на Пример 287) и 4-хлорофенацилбромид.
1Н-ЯМР (CDCI3) δ: 9.10 (1Н, br s), 7.76-7.71 (2H,m), 7.60-7.54 (2Н, m), 7.50-7.45 (2Н, m), 7.04-6.90 (2Н, m), 3.81 (2H, s), 3.66 (ЗН, s).
Пример 290 [6-ФЛУОРО-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 9 (метод Б) от метилов [6-флуоро-2-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3ил]ацетат (Пример 289).
т.т.: 214°С;
ИЧ-спектър (KBr) ν: 3335, 1699, 1618, 1605, 1587, 1531, 1425, 1327, 1267, 1231, 1134,1094,1001 см'1;
Ή-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 11.73 (1Н, br s), 7.78-7.63 (5H,m), 7.17 (1Н, dd, 9.72Hz, 2.13 Hz), 7.04-6.96 (1 Η, m), 3.84 (2Η, s).
Пример 291 [2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-МЕТИЛТИО-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Етап 1. Метилов транс-(2-амино-5-метилтио)цинамат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 133 от 2-бромо-4-метилтиооксианилин (JP80-122756) и метилакрилат.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.77 (1Н, d, 15.8 Hz), 7.38 (1Н, d, 2.13 Hz), 7.19 (1H, dd, 8.40 Hz, 2.13 Hz), 6.66 (1H, d, 8.40 Hz), 6.36 (1H, d, 15.8 Hz), 3.97 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 2.43 (3H, s).
Етап 2, Метилов транс-2-р-толуенсулфониламино-5-метилтиоиинамат
304
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в етап 1 на Пример 8 от метилов транс-(2-амино-5-метилтио)цинамат (етап 1) и р-толуенсулфонилхлорид.
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7.81 (2Н, d, 8.40 Hz), 7.56-6.91 (8Н, m), 6.13 (1Н, d, 15.6 Hz), 3.79 (ЗН, s), 2.46 (ЗН, s), 2.39 (ЗН, s).
Етап 3. Метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-метилтио-1Н-индол-З-ил].аиетат
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в Пример 57 от метилов транс-2-р-толуенсулфониламино-5-метилтиоцинамат (етап 2) и 2-бромоацетил-4-метилпиридин хидробромид (получаването е описано в етап 2 на Пример 31).
Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 12.47 (1Н, br s), 8.62 (1Н, d, 4.78 Hz), 8.19-8.17 (1H, m), 7.657.62 (1H, m), 7.47-7.30 (3H, m), 4.31 (3H, s), 2.48 (3H, s).
Пример 292 [2-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)-5-МЕТИЛТИО-1Н-ИНДОЛ-3ИЛ]О11ЕТНА КИСЕЛИНА
Съединението на заглавието се получава съгласно метода описан в метод Б на Пример 9 от метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5метилтио-1 Н-индол-3-ил]ацетат (Пример).
Ή-ЯМР (ДМСО-de) δ: 12.22 (1Н, br s), 8.70 (1Н, d, 4.62 Hz), 7.95-7.17 (4H, m), 4.08 (2H, S), 2.47 (3H, s), 2.35 (3H, s).
Масспектър (El) m/z: 340 (M+).
Пример 293
ЕТИЛОВ ЕСТЕР HA 3-[4-ХЛОРО-2-(ТОЛУЕН-4-СУЛФОНИЛАМИНО)ФЕНИЛ]АКРИЛОВА КИСЕЛИНА
Към етилов естер на 3-(2-амино-4-хлорофенил)акрилова киселина (18.0 г, 79.8 ммола) в дихлорометан (144 мл) се прибавя пиридин (9.04 мл, 112 ммола) и р-толуенсулфонилхлорид (16.0 г, 83.9 ммола). Реакционната смес се разбърква 18 часа при стайна температура и се излива в 1N солна
305 киселина (150 мл). Слоевете се разделят и органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Полученият твърд продукт се суспендира в хексан и се филтрува за получаването на етилов естер на 3-[4-хлоро-2-(толуен-4-сулфониламино)фенил]акрилова киселина (28.3 г, 93%) С т.т. 124-127°С.
Ή-ЯМР (300 MHz, CDCI3) d: 1.35 (t, 3, J=7.2), 2.40 (s, 3), 4.27 (q, 2, J=7.2), 6.12 (dd, 1, J=15.9, 0.9), 7.20-7.39 (m, 4), 7.39 (d, 1, J=8.6), 7.48-7.53 (m, 2), 7.62 (d, 2, J=8.3).
13С-ЯМР (75 MHz, CDCI3) d: 15.50, 22.79, 62.24, 122.48, 127.98, 128.49, 129.34, 129.50,131.05,136.82,137.00,137.73,138.93,145.55,167.59.
ИЧ-спектър 3214,1694,1631,1318,1167 см’1.
Анализ изчислен за C18H18CINO4S: С, 56.91; Н, 4.78; N, 3.69. Измерен: С, 57.10; Н, 5.08; N, 3.70.
Пример 294 [6-ХЛОРО-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-З-ИЛДОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Към разтвор на етилов естер на 3-[4-хлоро-2-(толуен-4-сулфониламино)фенил]акрилова киселина (13.0 г, 34.2 ммола) в Ν,Νдиметилацетамид (120 мл) се прибавя калиев карбонат (9.45 г, 68.4 ммола) и 2-бромо-4’-хлоро-ацетофенон (8.78 г, 37.6 ммола) и реакционната смес се разбърква 15 минути при стайна температура. Към сместа се прибавя 1N натриев хидроксид (130 мл) и реакционната смес се нагрява 8 часа при 100°С. Сместа се охлажда до стайна температура и се излива в делителна фуния, след което се промива с метилов трет.бутилетер (2 х 200 мл). Водният слой се подкиселява до pH 1 с 6Ν солна киселина и се екстрахира с етилацетат (150 мл). Разтворителят се отстранява под понижено налягане и към полученото масло се прибавят изопропилалкохол (24 мл) и вода (48 мл). Утаява се твърда фаза и суспензията се разбърква 12 часа. Утайката се филтрува, промива се с вода и се суши за получаването на [6-хлоро-2-(4хлоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина (9.73 г, 82%). т.т. 181 -183°С.
306
Ή-ЯМР (400 MHz, ДМСО-de) d: 3.79 (s, 2), 7.08 (dd, 1, J=8.5, 1.9), 7.42 (d, 1, J=1.9), 7.60 (d, 2, J=8.5), 7.62-7.73 (m, 3), 11.74 (br s, 1), 12.22 (br s, 1).
13С-ЯМР (75 MHz, flMCO-d6) d: 31.74, 113.25, 118.00, 121.93, 123.96, 127.69, 130.10, 131.30, 132.02,133.59,138.02, 138.37, 138.58,173.20, 188.29,
ИЧ-спектър 3314,1710,1700,1618,1522,1323,1227,1093, 941 см’1.
Анализ изчислен за C17H11CI2NO3: С, 58.64; Н, 3.18; N, 4.02.
Измерен: С, 58.58; Н, 3.22; N, 3.93.
Пример 295
ЕТИЛОВ ЕСТЕР НА 3-{4-ХЛОРО-2-[[2-(4-ХЛОРОФЕНИЛ)-2-ОКСОЕТИЛ](ТОЛУЕН-4-СУЛФОНИЛ)АМИНО]ФЕНИЛ}АКРИЛОВА КИСЕЛИНА
Към разтвор на етилов естер на 3-[4-хлоро-2-(толуен-4-сулфониламино)фенил]акрилова киселина (3.00 г, 7.90 ммола) в Ν,Νдиметилацетамид (15.0 мл) се прибавя калиев карбонат (2.18 г, 15.8 ммола) и 2-бромо-4’-хлоро-ацетофенон (2.03 г, 8.69 ммола). Реакционната смес се разбърква 30 минути, излива се с 1Ν солна киселина (30 мл) и се
X екстрахира с метилов трет.бутилетер (2 х 30 мл). Органичните екстракти се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до намален обем. Прибавя се хексан, при което се утаява твърд продукт. Утайката се филтрува за получаването на етилов естер на 3-{4-хлоро-2-[[2-(4хлорофенил)-2-оксоетил]-(толуен-4-сулфонил)амино]фенил}акрилова киселина (3.19 г, 76%) с т.т. =162-165°С.
Ή-ЯМР (300 MHz, CDCI3) d: 1.38 (t, 3, J=7.2), 2.47 (s, 3), 4.28 (q, 2, J=7.2), 5.00 (br s, 2), 6.23 (d, 1, J=16.0), 7.29-7.36 (m, 4), 7.47 (d, 1, J=8.4), 7.54 (d, 1, J=8.4), 7.59 (d, 1, J=8.3), 7.74 (d, 1, J=16.0), 7.88 (d, 2, J=8.7).
13С-ЯМР (75 MHz, CDCI3) d: 14.33, 21.62, 57.72, 60.66, 112.49, 120.69, 128.07, 129.21, 129.58, 129.70, 131.22, 132.80, 133.83, 134.80, 135.84, 138.55, 139.28, 140.38,144.46,166.02,191.70.
ИЧ-спектър 1720,1698,1590,1338,1313,1179,1161,1089 см'1.
Анализ изчислен за C26H23CI2NO5S: С, 58.65; Н, 4.35; N, 2.63.
307
Измерен: С, 58.74; Н, 4.56; N, 2.72.
Пример 296
ЕТИЛОВ ЕСТЕР НА Ж-И 7~Р4НС-[6-ХЛОРО-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1(ТОЛУЕН-4-СУЛФОНИЛ)-2.3-ДИХИДРО-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Към етилов естер на 3-{4-хлоро-2-[[2-(4-хлорофенил)-2-оксоетил](толуен-4-сулфонил)амино]фенил}акрилова киселина (1.00 г, 1.88 ммола) в Л/,Л/-диметилацетамид (5.0 мл) се прибавя калиев карбонат (0.520 г, 3.76 ммола). Реакционната смес се разбърква 4 часа, излива се в 1N солна киселина (30 мл) и се екстрахира с метилов трет.бутилетер (2 х 30 мл). Органичните екстракти се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Полученият твърд продукт се пречиства хроматографски върху силикагел (етилацетат/хексан 20/80) за получаването на етилов естер на [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 -(толуен-4-сулфонил)-2,3-дихидро-1 Н-индол3-ил]оцетна киселина като смес 1 към 9 на цис- и транс-изомери (0.488 г, 49%). Някои от значителните сигнали на 1Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3) са: d 1.09 (t, J=7.2), 1.19 (t, J=7.2), 2.44 (s), 5.40 (d, J=4.0), 5.99 (d, J=9.7), 6.92 (dd, J=8.1,1.1), 7.04 (dd, J=8.1, 1.9), 7.52 (d, J=8.4), 7.57 (d, J=1.9), 7.73 (d, J=8.3), 7.99 (d, J=8.6).
Масспектралният анализ е направен на смес от диастереомери и показва, че продуктите се с идентични маси: 531 (М+Н+).
Пример 297
ЕТИЛОВ ЕСТЕР НА [6-ХЛОРО-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3ИЛ]О1_1ЕТНА КИСЕЛИНА
Към разтвор на етилов естер на [4-хлоро-2-(толуен-4-сулфониламино)фенил]акрилова киселина (3.00 г, 7.90 ммола) в Λ/,/ν-диметилацетамид (15.0 мл) се прибавя калиев карбонат (2.18 г, 15.8 ммола) и 2-бромо-4’хлороацетофенон (2.03 г, 8.69 ммола). Реакционната смес се разбърква 30 минути, след което се прибавя 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3.54 мл,
308
23.7 ммола). Реакционната смес се разбърква един час, излива се в 1N солна киселина (30 мл) и се екстрахира с метилов трет.бутилетер (2 х 30 мл). Органичните екстракти се сушат с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират за получаването на твърд продукт, който се суспендира в смес от метилов трет.бутилетер и хексан за получаването на етилов естер на [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина (2.42 г, 81%). т.т. = 186-188°С;
1Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3) d: 1.27 (t, 2, J=7.1), 3.80 (s, 2), 4.11 (q, 2, J=7.1), 7.15 (ddd, 1, J=8.5, 1.7, 0.5), 7.28-7.30 (m, 1), 7.48 (d, J=8.3), 7.54-7.57 (m, 1), 7.77 (d, 2, J=8.3),9.16(brs1).
13С-ЯМР (75 MHz, CDCI3) d: 15.42, 32.29, 62.45, 113.27, 117.60, 122.99, 123.23, 127.85,130.12,131.77,133.61,137.86,138.13,140.10,172.45,188.25.
ИЧ-спектър 3305,1732,1618,1323 см'1.
Анализ изчислен за C19H15CI2NO3: С, 60.65; Н, 4.02; N, 3.72. Измерен: С, 60.70; Н, 3.97; N, 3.71.
Пример 298 [6-ХЛОРО-2-(4-ХЛОРОБЕНЗОИЛ)-1 Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
Към разтвор на етилов естер на [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Ниндол-3-ил]оцетна киселина (200 мг, 0.532 ммола) в метанол (2 мл) и вода (0.8 мл) се прибавя натриев хидроксид (137 мг, 3.43 ммола). Реакционната смес се разбърква 24 часа и се концентрира до намален обем. Прибавя се вода (4 мл), материалът се прехвърля в делител на фуния и се промива с дихлорометан (5 мл). Водният слой се подкиселява до pH 1 с 1N солна киселина и се екстрахира с етилацетат (15 мл). Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира за получаването на [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина (150 мг, 81%). 1Н-ЯМР-спектьрът е идентичен с този на съединението, получено по метода описан в Пример 2.
309
Химичните структури на съединенията получени в Примери от 1 до
292 са дадени в следните таблици:
Пр. (Х)п Ri Z Q
1 6-CI н етокси фенил
2 6-CI н ОН фенил
3 6-CI н ONa фенил
4 6-CI н ОН 2-метилфенил
5 6-CI н ОН 3-метилфенил
6 6-CI н ОН 4-метилфенил
7 6-CI н ОН 3-хлорофенил
8 6-CI н метокси 4-хлорофенил
9 6-CI н ОН 4-хлорофенил
10 6-CI н ОН 3-флуорофенил
11 6-CI н ОН 4-флуорофенил
12 6-CI н ОН 3-бромофенил
13 6-CI н ОН 4-бромофенил
14 6-CI н ОН 3-СР3-фенил
15 6-CI н ОН 4-СР3-фенил
16 6-CI н ОН 3,4-дихлорофенил
17 4-CI н ОН фенил
18 5-CI н ОН 3-метилфенил
19 5-CI н ОН 4-хлорофенил
310
Пр. (X)n Ri z Q
20 5-CI H OH 3-хлорофенил
21 5-F H OH 4-хлорофенил
22 5-F H OH 3-хлорофенил
23 5-метокси H OH 3-метилфенил
24 7-CI H OH фенил
25 4,5-ди-С1 H OH фенил
26 4,6-ди-С! H OH фенил
27 5,6-ди-С1 H OH фенил
28 6-CI (рацемичен) CH3 OH фенил
29 6-CI (по-полярен) CH3 OH фенил
30 6-CI (по-неполярен) CH3 OH фенил
31 6-CI H OH 4-метил-2-пиридил
32 6-CI H OH 5-метил-2-пиридил
33 6-CI H метокси 4-хл оро-2-п и ри дил
34 6-CI H OH 4-хл оро-2-п и риди л
35 6-CI H OH 2-пиридил
36 5-CI H OH 4-метил-2-пиридил
37 5-CI H метокси 6-метил-2-пиридил
38 5-CI H OH 6-метил-2-пиридил
39 6-CI H OH 1 -метил-2-имидазолил
40 5-CI H метокси 2-тиазолил
41 5-CI H OH 2-тиазолил
42 6-CI H метокси фенил
43 6-CI H диметиламино фенил
44 6-CI H метиламино фенил
45 6-CI H амино фенил
311
Пр. 46 (X)n 6-CI Ri H z N-MeTOKcn-Nметиламино Q фенил
47 6-CI H пиперидино 4-метил-1 - фенил
48 6-CI H пиперазинил 2-циано- фенил
49 6-CI H етиламино фенил
50 6-CI H 2-НО-етиламино фенил
51 6-CI H морфолино фенил
52 H H ОН 4-хлорофенил
53 6-CI H ОН 2-фурил
54 6-CI H ОН циклохексил
55 6-CI H ОН 4-метоксифенил
56 6-CI H метокси 4-метоксифенил
57 6-CI H метокси 4-етил-2-пиридил
58 6-CI H ОН 4-етил-2-пиридил
59 5-CI H метокси 4-етил-2-пиридил
60 5-CI H ОН 4-етил-2-пиридил
61 6-CI H метокси 4-изопропил-2-пиридил
62 6-CI H ОН 4-изопропил-2-пиридил
63 5-CI H метокси 4-изопропил-2-пиридил
64 5-CI H ОН 4-изопропил-2-пиридил
65 6-CI H метокси 4-п-пропил-2-пиридил
66 6-CI H ОН 4-п-пропил-2-пиридил
67 5-CI H метокси 4-п-пропил-2-пиридил
68 5-CI H ОН 4-п-пропил-2-пиридил
69 6-CI H метокси 4-трет. бути л-2-п иридил
70 6-CI H ОН 4-трет. бути л-2-п и риди л
71 5-CI H метокси 4-трет.бутил-2-пиридил
72 5-CI H ОН 4-трет. бути л-2-п иридил
312
Пр. (X)n Ri z Q
73 6-CI H метокси З-метил-2-пиридил
74 6-CI H OH З-метил-2-пиридил
75 5-CI H метокси З-метил-2-пиридил
76 5-CI H OH З-метил-2-пиридил
77 6-CI H метокси б-метил-2-пиридил
78 6-CI H OH б-метил-2-пиридил
79 5-CI H метокси 5-метил-2-пиридил
80 5-CI H OH 5-метил-2-пиридил
81 6-CI H метокси 5-СР3-2-пиридил
82 6-CI H OH 5-СР3-2-пиридил
83 5-CI H метокси 5-СР3-2-пиридил
84 5-CI H OH 5-СР3-2-пиридил
85 5-CI H метокси 5-С1-2-пиридил
86 5-CI H OH 5-С1-2-пиридил
87 6-CI H метокси 5-С1-2-пиридил
88 6-CI H OH 5-С1-2-пиридил
89 5-CI H метокси 4-С1-2-пиридил
90 5-CI H OH 4-С1-2-пиридил
91 6-CI H метокси 3-пиридил
92 6-CI H OH 3-пиридил
93 6-CI H метокси 4-пиридил
94 6-CI H OH 4-пиридил
95 6-CI H метокси 4-хидроксиметил-2-пиридил
96 6-CI H OH 4-хидроксиметил-2-пиридил
97 5-CI H метокси 4-хидроксиметил-2-пиридил
98 5-CI H OH 4-хидроксиметил-2-пиридил
99 5-CI H метокси 3,4-диметил-2-пиридил
100 5-CI H OH 3,4-ди мети л-2-п и риди л
313
Пр. (X)n Ri z Q
101 5-CI H метокси 4,5-диметил-2-пиридил
102 5-CI H OH 4,5-диметил-2-пиридил
103 6-CI H метокси 4,5-диметил-2-пиридил
104 6-CI H OH 4,5-диметил-2-пиридил
105 6-CI H метокси 4-метокси-2-пиридил
106 6-CI H OH 4-метокси-2-пиридил
107 5-CI H метокси 4-метокси-2-пиридил
108 5-CI H OH 4-метокси-2-пиридил
109 6-CI H метокси 3,5-диметил-2-пиридил
110 6-CI H OH 3,5-диметил-2-пиридил
111 5-CI H метокси 3-Р-4-етил-2-пиридил
112 5-CI H OH 3-Р-4-етил-2-пиридил
113 6-CI H метокси 3-Р-4-етил-2-пиридил
114 6-CI H OH 3-С2Н5О-4-етил-2-пиридил
115 6-CI H метокси 3-С1-4-етил-2-пиридил
116 6-CI H OH 3-С1-4-етил-2-пиридил
117 5-CI H метокси 3-С1-4-етил-2-пиридил
118 5-CI H OH 3-С1-4-етил-2-пиридил
119 5-CI H метокси 4,6-диметил-2-пиридил
120 5-CI H OH 4,6-диметил-2-пиридил
121 6-CI H метокси 4,6-диметил-2-пиридил
122 6-CI H OH 4-метил-2-пиридил
123 5,6-ди-С! H метокси 4-метил-2-пиридил
124 5,6-ди-С! H OH 4-метил-2-пиридил
125 5-метил H метокси 4-метил-2-пиридил
126 5-метил H OH 4-метил-2-пиридил
127 5-F H метокси 4-метил-2-пиридил
128 5-F H OH 4-метил-2-пиридил
314
Пр. (X)n Ri Z Q
129 5-метокси н метокси 4-метил-2-пиридил
130 5-метокси н ОН 4-метил-2-пиридил
131 6-метокси н метокси 4-метил-2-пиридил
132 6-метокси н ОН 4-метил-2-пиридил
133 5-етил н метокси 4-метил-2-пиридил
134 5-етил н ОН 4-метил-2-пиридил
135 5-етил н метокси 4-етил-2-пиридил
136 5-етил н ОН 4-етил-2-пиридил
137 6-етил н метокси 4-метил-2-пиридил
138 6-етил н ОН 4-метил-2-пиридил
139 5-изопропил н метокси 4-етил-2-пиридил
140 5-изопропил н ОН 4-мети л-2-п и ри дил
141 6-CF з н метокси 4-метил-2-пиридил
142 6-CF3 н ОН 4-метил-2-пиридил
143 5-трет.бутил н метокси 4-метил-2-пиридил
144 5-трет.бутил н ОН 4-метил-2-пиридил
145 5-трет.бутил н метокси 4-метил-2-пиридил
146 5-CF3O н ОН 4-метил-2-пиридил
147 5-CF3O н метокси 4-етил-2-пиридил
148 5-CF3O н ОН 4-етил-2-пиридил
149 6-метил н метокси 4-метил-2-пиридил
150 6-метил н ОН 4-метил-2-пиридил
151 5-CF з н метокси 4-метил-2-пиридил
152 5-CF3 н ОН 4-метил-2-пиридил
153 5-CF3 н метокси 4-етил-2-пиридил
154 5-CF3 н ОН 4-етил-2-пиридил
155 Н н метокси фенил
156 Н н ОН фенил
315
Пр. (X)n Ri Z Q
157 6-метил н метокси 4-хлорофенил
158 6-метил н он 4-хлорофенил
159 5-метил н метокси 4-хлорофенил
160 6-метокси н ОН 4-хлорофенил
161 6-метокси н метокси 4-хлорофенил
162 6-CF з н ОН 4-хлорофенил
163 5-етил н метокси 4-хлорофенил
164 5-етил н ОН 4-хлорофенил
165 5-метокси н метокси 4-хлорофенил
166 5-метокси н ОН 4-хлорофенил
167 5-изопропил н метокси 4-хлорофенил
168 5-изопропил н ОН 4-хлорофенил
169 5-CF3 н метокси 4-хлорофенил
170 5-CF3 н ОН 4-хлорофенил
171 5-CF3O н метокси 4-хлорофенил
172 5-CF3O н ОН 4-хлорофенил
173 6-CI н метокси 2-метоксифенил
174 6-CI н ОН 2-метоксифенил
175 6-CI н метокси 3-метоксифенил
176 6-CI н ОН 3-метоксифенил
177 6-CI н метокси 3-бензилоксифенил
178 6-CI н ОН 3-бензилоксифенил
179 6-CI н метокси 3-хидроксифенил
180 6-CI н ОН 3-хидроксифенил
181 6-CI н метокси 4-бензилоксифенил
182 6-CI н ОН 4-бензилоксифенил
183 6-CI н метокси 4-хидроксифенил
184 6-CI н ОН 4-хидроксифенил
316
Пр. (X)n Ri z Q
185 6-CI H метокси 4-изопропоксифенил
186 6-CI H OH 4-изопропоксифенил
187 6-CI H метокси 4-бифенил
188 6-CI H OH 4-бифенил
189 6-CI H метокси 4-СР3О-фенил
190 6-CI H OH 4-СР3О-фенил
191 5-CI H метокси 4-СР3О-фенил
192 5-CI H OH 4-СР3О-фенил
193 5-CI H метокси 4-метоксифенил
194 5-CI H OH 4-метоксифенил
195 6-CI H метокси 4-нитрофенил
196 6-CI H OH 4-нитрофенил
197 6-CI H метокси 4-метил-3(О)2-фенил
198 6-CI H OH 4-метил-в(О)2-фенил
199 6-CI H метокси 4-метил-3(О)2-МН-фенил
200 6-CI H OH 4-метил-3(О)2-1\1Н-фенил
201 6-CI H OH 2-хлорофенил
202 6-CI H OH 2,4-дихлорофенил
203 6-CI H метокси 3-Р-4-С1-фенил
204 6-CI H OH 3-Е-4-С1-фенил
205 6-CI H метокси 4-цианофенил
206 6-CI H метокси 4-бромофенил
207 6-CI H метокси 4- (2-тиен и л) фен и л
208 6-CI H OH 4-(2-тиенил)фенил
209 6-CI H метокси 4-(2-фурил)фенил
210 6-CI H OH 4-(2-фурил)фенил
211 6-CI H метокси 4-(3-пиридил)фенил
212 6-CI H OH 4-(3-пиридил)фенил
317
Пр. (Х)п Ri Z Q
213 5-С! н метокси 4-(2-тиазолил)фенил
214 5-CI н ОН 4-(2-тиазолил)фенил
215 5-CI н метокси 3-бромофенил
216 5-CI н метокси 3-(2-фурил)фенил
217 5-CI н ОН 3-(2-фурил)фенил
218 5-CI СНз метокси 4-хлорофенил
219 5-CI СН3 ОН 4-хлорофенил
220 5-CI н метокси изохинолин-З-ил
221 5-CI н ОН изохинолин-З-ил
222 6-CI н метокси изохинолин-З-ил
223 6-CI н ОН изохинолин-З-ил
224 5-CI н метокси 5-метил-З-изоксазолил
225 5-CI н ОН 5-метил-З-изоксазолил
226 6-CI н метокси 5-метил-З-изоксазолил
227 6-CI н ОН 5-метил-З-изоксазолил
228 5-CI н метокси 4-метил-5-(1,2,3-тиадиазолил)
229 5-CI н ОН 4-метил-5-(1,2,3-тиадиазолил)
230 6-CI н метокси 4-метил-5-(1,2,3-тиадиазолил)
231 6-CI н ОН 4-метил-5-(1,2,3-тиадиазолил)
232 5-CI н метокси 5-метил-2-тиазолил
233 5-CI н ОН 5-метил-2-тиазолил
234 6-CI н метокси 5-метил-2-тиазолил
235 6-CI н ОН 5-метил-2-тиазолил
236 6-CI н ОН 2-тиенил
237 6-CI н метокси З-(НО) (СН3)2-2-фурил
238 6-CI н ОН 3-(НО)(СН3)2-2-фурил
239 6-CI н метокси З-метоксиметил-2-фурил
240 6-CI н ОН З-метоксиметил-2-фурил
318
Пр. (X)n Ri z Q
241 6-CI H OH 1 -метил-2-имидазолил
242 6-CI H метокси 1 -метил-2-имидазолил
243 5-CI H метокси 1 -метил-2-имидазолил
244 5-CI H OH 1 -метил-2-имидазолил
245 5-CI H метокси 2-имидазолил
246 5-CI H OH 2-имидазолил
247 6-CI H метокси 2-имидазолил
248 6-CI H OH 2-имидазолил
249 5-CI H метокси 4-метил-2-тиазолил
250 5-CI H OH 4-метил-2-тиазолил
251 5-CI H метокси 1 -метил-2-пиролил
252 5-CI H OH 1 -метил-2-пиролил
253 5-CI H метокси 2-метил-4-тиазолил
254 5-CI H OH 2-метил-4-тиазолил
255 5-CI H метокси 5-тиазолил
256 5-CI H OH 5-тиазолил
257 6-CI H метокси 4-метил-2-тиазолил
258 6-CI H OH 4-метил-2-тиазолил
259 5-CI H метокси З-карбоксил-5-изоксазолил
260 5-CI H OH З-карбоксил-5-изоксазолил
261 6-CI H метокси циклопропил
262 6-CI H OH циклопропил
263 6-CI H метокси циклобутил
264 6-CI H OH циклобутил
265 5-трет.бутил H метокси 4-хлорофенил
266 5-трет.бутил H OH 4-хлорофенил
267 6-CI H диметиламино 4-метил-2-пиридил
268 6-CI H метиламино 4-метил-2-пиридил
319
Пр. (X)n R1 z Q
269 5-CI H HO-(CH2)2-NH- 4-метил-2-пиридил
270 5-CI H метоксиамино 4-метил-2-пиридил
271 5-CI H 1-пиперазинил 4-метил-2-пиридил
272 5-CI H H2N-(CH2)2-NH- 4-метил-2-пиридил
273 5-CI H З-амино-1пиролидинил 4-метил-2-пиридил
274 5-F.6-CI H метокси 2-хлорофенил
275 5-F.6-CI H OH 2-хлорофенил
276 5-F.6-CI H метокси 4-метил-2-пиридил
277 5-F.6-CI H OH 4-метил-2-пиридил
278 6-CI H метокси 4-(НО) (Н3С)СН-2-пиридил
279 6-CI H OH 4-(НО) (Н3С)СН-2-пиридил
280 6-CI H OH 4-етил-3-Р-2-пиридил
281 6-CI H OH 2-нитрофенил
282 6-CI H OH 2,4-диметоксифенил
283 6-CI H OH 4-СНР2О-фенил
284 6-CI H OH 2,5-диметоксифенил
285 5-ацетил H метокси 4-С1-фенил
286 5-ацетил H OH 4-С1-фенил
287 6-F H метокси 4-метил-2-пиридил
288 6-F H OH 4-метил-2-пиридил
289 6-F H метокси 4-С1-фенил
290 6-F H OH 4-С1-фенил
291 5-CH3S- H метокси 4-метил-2-пиридил
292 5-CH3S- H OH 4-метил-2-пиридил
(I)
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims (81)

1. Съединение със следната формула:
или фарамацевтично приемливите му соли, в която:
Z е ОН, С^алкокси, -NR2R3 или група с формула (II) или (III):
/—(СНЛ —N Y или —N (II) (III) в които г е 1,2, 3 или 4, Y е пряка връзка, О, S или NR4, a W е ОН или -NR2R3 Q е подбран от следните:
(а) фенил, евентуално заместен с един, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2j ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО(Стфапкил, С14алкокси-С1.4алкил, CV4 алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСГ4алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген CV4 алкокси, CV4 алкилтио, NO2, NH2, ди^С^алкил^мино, CV4 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген С1ч алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, 0,.4 алкилтио, N02, NH2i ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С1ц алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от група (а-1);
R! е водород, См алкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или 0,.4 алкил, заместен с халоген, ОН, С1Ч алкокси, NH2 и CN;
R4 е водород или См алкил;
X е независимо подбран от халоген, С1Ч алкил, заместен с халоген С^· алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, CV4 алкилтио, Ν02, ΝΗ2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)апкил, СмалкоксиС14алкил, С-,.4 апкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-С1_4алкил, С1Ч алкилсулфониламино и С3.7циклоапкил и η е 0,1,2, 3 или 4.
2. Съединение, съгласно претенция 1, в което
Ζ е ОН, Ст.б алкокси, диметиламино, метиламино, амино, Ν-Μβτοκοπ-Νметиламино, 2-цианоетиламино, 2-хидроксиетиламино, пиролидинил, пиперидино, пиперазинил, N-метилпиперазинил, морфолино, метоксиамино, пиперазинил, аминопиролидинил или аминоетиламино.
3. Съединение, съгласно претенция 2, в което:
Z е OH, CV6 алкокси и
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, OH, См алкокси, заместен с халоген С^ алкокси, С1Ч алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино, CV4 алкиламино, CN, НО(См)алкил, Смалкокси-Смалкил, СЬ4 апкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, Ст.4 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген
CV4 алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, CV4 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, Си алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, подбран от циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил, като споменатият циклоалкил евентуално е заместен с един заместител, подбран от ОН, метил, етил, пропил, F, CI, и CF3 и (д) бензокондензиран хетеропръстен, подбран от хинолил, изохинолил, цинолинил, хиноксалинил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил и индолил, като бензокондензираният хетеропръстен евентуално е заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1).
4. Съединение, съгласно претенция 3, в което:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(С14алкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1_4алкил)амино, CV4 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди^С^алкил^мино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген С1Ц алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2) NH2, ди-(Смалкил)амино и Смалкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) циклопропил, циклобутил и циклохексил и (д) хинолил или изохинолил, като споменатите хинолил или изохинолил евентуално са заместени с един заместител, подбран от групата: халоген, См алкил, NH2, ОН, С^алкокси и заместен с халоген Смалкил.
5. Съединение, съгласно претенция 4, в което:
Z е ОН, С^алкокси;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един или два заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, OH, CV4 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио,
N02) NH2, ди-(С1.4алкил)амино, CV4 алкиламино, CN, HO(См)алкил, С^алкокси-С^алкил, С1ч алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС14алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1.4алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смапкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1.4алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, CV4 алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2ι ди-(С1_4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (д) изохинолил;
R-t е водород или Смалкил
R2 и R3 означават независимо един от друг Н или метил;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген CV4 алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, диЦС^алкил^мино, См алкиламино, CN, НО-(С14)алкил, СмалкоксиСмалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -COOR4, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
η е 0,1,2 или 3.
6. Съединение, съгласно претенция 5, в което:
Ζ е ОН, метокси, етокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси или трет.бугокси;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един или два заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, СЬ4 алкокси, заместен с халоген Ом алкокси, См алкилтио, НО-(См)алкил, С1_4алкокси-С1.4алкил, -СООН, См алкилсулфониламино, нитро, См алкилсулфонил и циано;
(а-2) фенил или бензилокси, като фенилът или фенилната част на бензилоксигрупата евентуално са заместени с един заместител, подбран от Смалкил, заместен с халоген С1ц алкил, халоген, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси и NH2;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от имидазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиролил, тетразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил и пиразолил, като 5-атомната моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един заместител, подбран от С14алкил, заместен с халоген См алкил, халоген, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси и NH2;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил, като 6атомната моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един заместител, подбран от С1.4алкил, заместен с халоген Смалкил, халоген, ОН, См алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, и NH2;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един или два заместителя, независимо подбрани от горните групи (а1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от имидазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиролил, тетразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил и пиразолил, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един или два заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4),
R1 е водород, метил, етил η-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил или трет.бутил;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген Ον4 алкокси, CV4 алкилтио, NO2, ш
NH2, ди-(С1.4алкил)амино, С14 алкиламино, CN, НО-(С1.4)алкил, С14алкоксиС14алкил, С14 алкилсулфонил, аминосулфонил и пеО, 1,2илиЗ.
7. Съединение, съгласно претенция 6, в което:
Z е ОН, метокси, етокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси или трет.бугокси;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един или два заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) флуоро, хлоро, бромо, йодо, метил, етил, пропил, бутил, CH2F, CHF2i CF3, метокси, етокси, n-пропокси, п-бутокси, изопропокси, CH2F-O-, CHF2-O-, CF3-O-, метилтио, етилтио, хидроксиметил, метоксиметил, метоксиетил, етоксиметил, хидрокси, нитро, метилсулфонил, циано, (НО)(Н3С)2С-, ацетил и метилсулфониламино;
(а-2) фенил или бензилокси, като фенилът или фенилната част на бензилоксигрупата евентуално са заместени с един заместител, подбран от метил, етил, пропил, CF3, F, Cl, ОН, метокси, етокси и NH2;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, подбрана от фурил, тиенил и пиролил като 5-атомната моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един заместител, подбран метил, етил, пропил, CF3, F, Cl, ОН, метокси, етокси и NH2;
(а-4) пиридил, евентуално заместен с един заместител, подбран от метил, етил, пропил, CF3, F, Cl, ОН, метокси, етокси и NH2;
(б) пиридил, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) имидазолил, тиазолил, фурил, тиенил, изоксазолил, 1,2,3тиадиазолил или пиролил, като споменатите имидазолил, тиазолил, фурил, тиенил, изоксазолил, 1,2,3-тиадиазолил или пиролил евентуално са заместени с един или два заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4),
R! е водород, метил, етил, η-пропил, изопропил;
X е независимо подбран от флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропил, бутил, CH2F, CHF2, CF3) метокси, CF3O или етокси и η е 0,1 или 2.
8. Съединение, съгласно претенция 7, в което:
Ζ е ОН, етокси или метокси;О е фенил, хпорофенил, флуорофенил, бромофенил, метилфенил, метоксифенил, (фурил)фенил, трифлуорометилфенил, трифлуорометоксифенил, пиридил, метилпиридил, етилпиридил, пропилпиридил, диметилпиридил, хлоропиридил, флуоропиридил, трифлуорометилпиридил, метоксипиридил, (етил)(етокси)пиридил, (хлоро) (етил)пиридил, тиазолил, метилтиазолил, фурил, метоксиметилфурил, изохинолил, циклохексил, метоксифенил, (флуоро)(етил)пиридил, диметилпиридил или (етокси)(етил)-пиридил; Rt водород; X е флуоро, хлоро, метил, етил, изопропил, трет.бутил, CF3 или метокси и η е 1 или 2.
9. Съединение, съгласно претенция 8, в което:
Ζ е ОН, етокси или метокси; Q е фенил, хлорофенил, пиридил, метилпиридил, етилпиридил, пропилпиридил; R! водород; X е флуоро, хлоро, метил или CF3 и η е 1 или 2
10. Съединение, съгласно претенция 1, подбрано от: етилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат; (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина, натриева сол; [6-хлоро-2-(2-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3,4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-4-хлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-метокси-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-7-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; с/А2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)пропанова киселина;
по-слабо изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3ил)пропанова киселина;
по-силно изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3ил)пропанова киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат; (2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)-М,М-диметилацетамид;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-М-метилацетамид;
(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)ацетамид; (2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)-1\1-метокси-М-метилацетамид;
2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-1 -пиперидино-1 -етанон;
2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-1 -(4-метил-1 -пиперазинил)-1 -етанон;
(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)-1\1-(2-цианоетил)ацетамид; (2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)-М-(2-хидроксиетил)ацетамид;
2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)-1 -морфолино-1 -етанон;
[2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-фурилкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-5-хлоро-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-5-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(пиридин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(пиридин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(пиридин-4-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(пиридин-4-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(3,4-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(3,4-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хпоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
метилов [5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-метокси-2-(4-метилпиридиН’2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-трет.бугил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3ил]ацетат;
[2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на метилов (2-бензоил-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-метил-ТН-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-метокси-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метокси-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-етил-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-етил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-метокси-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-хлоробензоил)-5-метокси-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-изопропил-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-изопропил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(2-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(2-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-(3-бензилоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-бензилоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-бензилоксибензилоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-бензилоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-изопропоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-изопропоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-фенилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-фенилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[(4-метилсулфонил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[(4-метилсулфонил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[(4-метилсулфониламино)бензоил]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[(4-метилсулфониламино)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2,4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоро-3-флуоробензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоро-3-флуоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-цианобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-хлоро-2-(4-бромобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-хлоро-2-[ 4-(2-тиенил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[ 4-(2-тиенил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[ 4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[ 4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[ 4-(3-пиридил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[ 4-(3-пиридил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[ 4-(2-тиазолил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[ 4-(2-тиазолил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-бромобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-хлоро-2-[3-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[3-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов с/А2-[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]пропионат; с/А2-[2-(4-хлоробензоил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]пропионова киселина;
метилов [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-З-ил] ацетат;
[5-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1.Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-тиенил)карбонилиндол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-2-фуроил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[3-(1 -хидрокси-1-метилетил)-2-фуроил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; . метилов [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; метилов [5-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(1 -метилпирол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(1 -метилпирол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-[3-(етоксикарбонил)изоксазол-5-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[3-(карбокси)изоксазол-5-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-циклопропанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-циклопропанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-циклобутанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-циклобутанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-(трет.бутил)-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-(трет.бутил)-2-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-1\1,Мдиметилацетамид;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-М-метилацетамид; [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-1\1-(2-хидроксиетил)ацетамид;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-М-метоксиацетамид;
2-[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-1 -пиперазинил-1 етанон;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-М-(2-аминоетил)ацетамид;
2-[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-1 -(З-амино-1 пиролидинил)-1 -етанон;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2,4-диметоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-дифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2,5-диметоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-ацетил-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-ацетил-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-флуоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-флуоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-метилтио-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-метилтио-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина и техните соли;
11. Съединение, съгласно претенция 10, подбрано от:
етилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина, натриева сол;
[6-хлоро-2-(2-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3,4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-4-хлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-метокси-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-7-хлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
<#2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-2-ил)пропанова киселина;
по-слабо изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
по-силно изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2-фурилкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [5-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-5-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(пиридин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(пиридин-4-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3,4-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4,5-диметидпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
[5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
[5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна Киселина;
[6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-метокси-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [2-(4-хлоробензоил)-5-етил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метокси-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-изопропил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2-метоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-бензилоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-бензилоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-хидроксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-изопропоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-фенилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[(4-метилсулфонил)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[(4-метилсулфониламино)бензоил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2,4-дихлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоро-3-флуоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-цианобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
метилов [6-хлоро-2-(4-бромобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[4-(2-тиенил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[ 4-(3-пиридил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[ 4-(2-тиазолил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-бромобензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[3-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; с/А2-[2-(4-хлоробензоил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]пропионова киселина;
[5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2-тиенил)карбонилиндол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[3-(1 -хидрокси-1 -метилетил)-2-фуроил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(имидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(1 -метилпирол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(тиазол-5-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[3-(карбокси)изоксазол-5-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-циклопропанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-циклобутанкарбонил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-(трет.бутил)-2-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(2-нитробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2,4-диметоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-дифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(2,5-диметоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-ацетил-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина и солите им.
12. Съединение, съгласно претенция 10, подбрано от:
етилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-{3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-трифлуорометилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-4-хлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[5-хл оро-2-(З-метил бензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
<#2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-2-ил)пропанова киселина;
по-слабо изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
по-силно изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-2ил)пропанова киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хл оро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат; [6-хлоро-2-(2-фурилкарбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; · [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н“Индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]-ацетат; [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетнак-на; метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1 Н-индол-3ил]ацетат;
[2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]ацетат; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[ 4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[ 4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; .......
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]ацетат и солите им.
13. Съединение, съгласно претенция 10, подбрано от:
етилов (2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-3-ил)ацетат;
(2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-4-хлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; (2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; с/А2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2-ил)пропанова киселина;
по-слабо изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
по-силно изразения полярен антипод 2-(2-бензоил-6-хлоро-1Н-индол-2ил)пропанова киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат; [6-хлоро-2-(2-фурилкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-Ш-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-трет.бутилпиридин-2-карбонил)-6-хлоро-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(3-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-[4-(хидроксиметил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хпоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [5-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-метокси-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-етил-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;.......
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-6-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[ 4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилизоксазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(1 -метилимидазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
2-{6-хлоро-2-[(4-етил-3-флуоро-2-пиридинил)карбонил]-1 Н-индол-3ил}оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]ацетат и солите им.
14. Съединение, съгласно претенция 10, подбрано от: (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [б-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хпоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат;
[6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3ил]ацетат;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-ацетат; [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на;
метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3ил]ацетат;
[2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-метил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[ 4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[ 4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; · метилов [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]ацетат и солите им.
15. Съединение, съгласно претенция 10, подбрано от: (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-флуоробензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-флуоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-бромобензоил)-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометилбензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-метилбензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(3-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
(2-бензоил-4,5-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-4,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
(2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(тиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)ацетат; [6-хлоро-2-(циклохексанкарбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(6-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-[5-(трифлуорометил)пиридин-2-карбонил)]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хпоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хпоро-2-(4,5-диметилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-етокси-4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(3-хлоро-4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [5-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [6-хлоро-2-(4,6-диметилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5,6-дихлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-етил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-изопропил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-6-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-трет.бутил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [2-(4-метил-2-пиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометокси-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-хлоробензоил)-5-трифлуорометил-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-трифлуорометоксибензоил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[ 4-(2-фурил)бензоил]-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[3-метоксиметил-2-фуроил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(2-метилимидазол-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилтиазол-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина и солите им.
16. Съединение, съгласно претенция 1, подбрано от: (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; метилов [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(4-ме.токсибензоил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1 Н-индол-З-ил]ацетат;
[6-хлоро-2-[4-(1-хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
метилов [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; метилов [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат; [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина (cj020.099);
метилов [6-хлоро-5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]ацетат и солите им.
17. Съединение, съгласно претенция 10, подбрано от: (2-бензоил-6-хлоро-1 Н-индол-3-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(3-хлоробензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; (2-бензоил-5,6-дихлоро-1 Н-индол-2-ил)оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(5-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(пиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-изопропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна к-на; [6-хлоро-2-(4-пропилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[2-(4-етилпиридин-2-карбонил)-5-трифлуорометил-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-хлоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-(4-метоксипиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[5-флуоро-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(4-метоксибензоил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-хлоро-2-[4-(1 -хидроксиетил)пиридин-2-карбонил]-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-етил-3-флуоропиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(5-хлоропиридин-2-карбонил)-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [6-метил-2-(4-метилпиридин-2-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина; [5-хлоро-2-(изохинолин-3-карбонил)-1Н-индол-3-ил]оцетна киселина;
[6-хлоро-2-(4-хлоробензоил)-5-флуоро-1 Н-индол-3-ил]оцетна киселина и солите им.
18. фармацевтичен състав, полезен за лечение на болестни състояния, в които простагландините се проявяват като патогени, характерезиращ се с това, че включва съединение с формула (I) на претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
19. фармацевтичен състав, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) е както дефинираното в претенция
2.
20. фармацевтичен състав, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) е както дефинираното в претенция
3.
21. фармацевтичен състав, съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) е както дефинираното в претенция
4.
22. фармацевтичен състав, съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) е както дефинираното в претенция
5.
23. фармацевтичен състав, съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) е както дефинираното в претенция
6.
24. фармацевтичен състав, съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 7.
25. фармацевтичен състав, съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 8.
26. фармацевтичен състав, съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 9.
27. фармацевтичен състав, съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 10.
28. фармацевтичен състав, съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 11.
29. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 12.
30. фармацевтичен състав, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 13.
31. фармацевтичен състав, съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 14.
32. фармацевтичен състав, съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 15.
33. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 32, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 16.
34. фармацевтичен състав, съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че съединението е както дефинираното в претенция 17.
35. Метод за лечение на заболяване при млекопитаещи, при което простагландините се проявават като патогени, характеризиращ се с това, че включва приемане на споменатия фармацевтичен състав съгласно претенция 1.
36. Съединение с формула:
в която В е подходяща защитна група;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген С^ алкокси, См алкилтио, NO2, NH2j ди-(С1.4алкил)амино, С1Ц алкиламино, CN, НО(См)алкил, С^алкокси-С^алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С14алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген ΟΜ алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, дифС^алкил^мино и Смалкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С1Ч алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди-(Смалкил)амино и Смалкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от 0, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или См алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген С1ч алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(СГ4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, С^алкоксиСмалкил, С1Л алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-С14алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е Ci_6 алкил и η еО, 1,2, 3 или 4.
37. Съединение с формула:
в която В е подходяща защитна група;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с един, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2ι ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, С^алкокси-С^алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген
СЬ4 алкокси, CV4 алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1цалкил, заместен с халоген С14 алкил, OH, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, CV4 алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3_7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или См алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С,_4 алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиСмалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е С16 алкил и η е 0,1,2, 3 или 4.
38. Метод за получаване на съединение с формула:
7-IV в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2ι ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, Смалкокси-Смалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС1.4алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О^СН^п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген С1Ч алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген С1Ч алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, CV4 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1.4алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген Сщ алкокси, См алкилтио, NO2, Ина, ди-(С1_4алкил)амино и CV4 алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил) ами но и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3_7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, ΟΜ алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или ΟΜ алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, ΝΗ2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, С1Ч алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С14 алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди^С^алкил^мино, 0ν4 алкиламино*, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиС14алкил, Сщ алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, С14 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
η е 0,1,2,3 или 4, характеризиращ се с това че включва етапите на:
(I) взаимодействие на съединение с формула:
7-II в която В е подходяща защитна група; R5 е С^алкил; X и η са както дефинираните по-горе, със съединение с формула:
О в която Е е халоген и Q е както дефинирания по-горе, с първа база в подходящ разтворител;
(II) взаимодействие на продукта от етап (I) с втора база;
(III) взаимодействие на продукта от етап (II) с киселина.
39. Методът, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че споменатата първа база е калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат.
40. Методът, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че споменатата първа база е калиев карбонат.
41. Методът, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че споменатата втора база е воден разтвор на натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев пентоксид (последван от промиване с вода), натриев метоксид (последван от промиване с вода) или калиев трет.бутоксид (последван от промиване с вода).
42. Методът, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че споменатата втора база е натриев хидроксид.
43. Методът, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че споменатата киселина е воден разтвор на солна, бромоводородна, сярна киселина или амониев хлорид.
44. Методът, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че споменатата киселина е воден разтвор на солна киселина.
45. Методът, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че споменатият разтворител е Л/,Л/-диметилацетамид, Л/,Л/-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидрофуран.
46. Методът, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че споменатият разтворител е Л/,А/-диметилацетамид.
47. Метод за получаване на съединение с формула:
7-IV в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен е едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген CV4 алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(С^алкил, Смалкокси-Смалкил, Ομ4 алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС1.4алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино и CV4 алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С1 _4 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино и С14 алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или См алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, OH, Ci-4 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиС1.4алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR31 ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е Смалкил и η е 0,1,2,3 или 4, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула:
7-VII в която: R5 е Ον6 алкил; Q, X и η са както дефинираните по-горе, с база в подходящ разтворител.
48. Методът, съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че споменатата база е натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев трет.пентоксид, натриев метоксид, натриев етоксид или калиев трет.бутоксид.
49. Методът, съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че споменатата база е натриев хидроксид.
50. Методът, съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че споменатият разтворител е водна смес на метанол, етанол, изопропилалкохол или тетрахидрофуран.
51. Методът, съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че споменататият разтворител е метанол, съдържащ вода.
52. Метод за получаване на съединение с формула:
7-VII в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
I <·№№>№ (а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, 0ν4 алкокси, заместен с халоген См алкокси, С1Ч алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2ι ди-(Смалкил)амино, CV4 алкиламино, CN, НО(С^алкил, С1_4алкокси-С1_4алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, OH, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди^С^алкил^мино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С14алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2j ди-(С1.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген CV4 алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(С1_4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, С14 алкокси, См алкил или С14 алкил, заместен с халоген, ОН, СЬ4 алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(С14)алкил, СмалкоксиС14алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е С^алкил и η е 0,1, 2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула:
в която В, Q, X, η и R5 са както дефинираните по-горе, с база в подходящ разтворител.
53. Методът, съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че споменатата база е 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,1,3,3-тетраметилгванидин, натриев трет.пентоксид, натриев метоксид или калиев трет. бутоксид.
54. Методът, съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че споменатата база е 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен или калиев трет. бутоксид.
55. Методът, съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че споменатият разтворител е Λ/,/ν-диметилацетамид, Л/,Л/-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидрофуран.
56. Методът, съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че споменатият разтворител е /ν,ΛΖ-диметилацетамид.
57. Метод за получаване на съединение с формула:
в която В е подходяща защитна група;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(С^алкил, С1.4алкокси-С1.4алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС1.4алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) ария или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната чает евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген ΟΜ алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген С1Ч алкил, ОН, СЬ4 алкокси, заместен с халоген См алкокси, С1Ч алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1.4алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди-(С1.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от 0, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или С1Ч алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2) ди-(С1.4алкил)амино, См алкиламино, CN, Н0-(С14)алкил, СмалкоксиСмалкил, Ом алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е С143 алкил и η е 0,1,2,3 или 4, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула:
в която В, Q, X, η и R5 са както дефинираните по-горе, с база в подходящ разтворител.
58. Методът, съгласно претенция 57, характеризиращ се с това, че споменатата база е калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат.
59. Методът, съгласно претенция 57, характеризиращ се с това, че споменатата база е калиев карбонат.
60. Методът, съгласно претенция 57, характеризиращ се с това, че споменатият разтворител е Л/,Л/-диметилацетамид, Л/,Л/-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидрофуран.
61. Методът, съгласно претенция 57, характеризиращ се с това, че споменатият разтворител е Л/,Л/-диметилацетамид.
62. Метод за получаване на съединение с формула:
в която В е подходяща защитна група;
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, С14 алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, С14 алкилтио, NO2, NH2i ди^Смалкил^мино, См алкиламино, CN, НО(С14)алкил, С14алкокси-С14алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, С14 алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С14алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, С14 алкилтио, NO2, NH2, ди-(С14алкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1.4алкил, заместен с халоген См алкил, OH, CV4 алкокси, заместен с халоген СГ4 алкокси, CV4 алкилтио, NO2, NH2, диЦС^алкил^мино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген С1ч алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или СЬ4 алкил, заместен с халоген, OH, CV4 алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген С1Ч алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, ΟΜ алкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиСмвлкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
R5 е CV6 алкил и η е 0,1,2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула:
в която В, X, η и R5 са както дефинираните по-горе, със съединение с формула: в която Е означава халоген, a Q е както дефинирания по-горе, с база в присъствието на разтворител.
63. Методът, съгласно претенция 62, характеризиращ се с това, че споменатата база е калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат.
64. Методът, съгласно претенция 62, характеризиращ се с това, че споменатата база е калиев карбонат.
65. Методът, съгласно претенция 62, характеризиращ се с това, че споменатият разтворител е /ν,/ν-диметилацетамид, А/,Л/-диметилформамид, метилетилкетон, ацетон или тетрахидрофуран.
66. Методът, съгласно претенция 62, характеризиращ се с това, че споменатият разтворител е Л/,/\/-диметилацетамид.
67. Метод за получаване на съединение с формула (XII):
(XII) в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, Ον4 алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, С1ч4 алкокси, заместен с халоген С1Ч алкокси, С1ч алкилтио, NO2j NH2i ди-(С14алкил)амино, С1ч алкиламино, CN, НО(Сф^алкил, С1_4алкокси-С1.4алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС1.4алкил, Сщ алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, дифС^алкил^мино, CV4 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, дифС^алкил^мино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, СЬ4 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(С1.4алкил)амино и CV4 алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от 0, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R! е водород, Смалкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или С14 алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
R5 е Смалкил;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген CV4 алкил, ОН, С14 алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, Ν02,
ΝΗ2, ди-(С1_4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(С1ц)алкил, С14алкоксиСмалкил, С-|_4 алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смапкил, С1ц алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
η е 0,1,2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че включва обработка на съединение с формула (X):
в която Rb R5, X, Q и η са както дефинираните преди, а В е подходяща защитна група, в присъствието на подходяща база, за да се получи съединението с формула (XII).
68. Метод за получаване на съединение с формула (XII):
(XII) в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, Миг, ди-(Смалкил)амино, CV4 алкиламино, CN, НО(См)алкил, С^алкокси-С^алкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -COOH, -C(O)OСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген С1ч алкил, ОН, 0Μ алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, Ν02, ΝΗ2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, Ν02, ΝΗ2, ди-(С1.4алкил)амино и Смалкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген CV4 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген СЬ4 алкокси, СЬ4 алкилтио, 1\Ю2, NH2, ди-(С1.4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
Fh е водород, С1.4алкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или С-м алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
R5 е CV6 алкил;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген С1ц алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смапкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиСмалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3> ацетил, -СООН, -С(О)О-Смс1лкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил и η е 0,1,2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула (IX):
в която Rb R5, X и η са както дефинираните по-горе, а В е подходяща защитна група, със съединение с формула (XI);
Ο (XI) в която Е е халоген, a Q е дефиниран по-горе.
в присъствието на подходяща база при температура от -40°С до 200°С, за да се получи съединението с формула (XII).
69. Метод съгласно претенция 68, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда при температура от 0°С до 100°С.
70. Метод, съгласно претенция 68, характеризиращ се с това, че подходящата база е калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев карбонат, натриев трет.бутоксид, калиев трет.бутоксид, натриев хидрид, калиев хидрид или калиев флуорид
71. Метод, съгласно претенция 68, характеризиращ се с това, че първоначално реакцията се провежда в присъствието на база за време от 2 минути до един ден; след което към реакционната смес се прибавя друга база.
72. Метод, съгласно претенция 71, характеризиращ се с това, че първоначално реакцията се провежда за време от 30 минути до 8 часа.
73. Метод, съгласно претенции 67 и 68, характеризиращ се с това, че подходящата защитна група е метоксикарбонил, етоксикарбонил, трет. бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фенилсулфонил, р-толуенсулфонил, метансулфонил или трифлуорометансулфонил.
74. Метод, съгласно претенция 73, характеризиращ се с това, че подходящата защитна група е фенилсулфонил, р-толуенсулфонил, метансулфонил или трифлуорометансулфонил.
75. Метод, съгласно претенция 71, характеризиращ се с това, че първата база е подбрана от натриев трет.бутоксид, калиев трет.бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидрид, калиев хидрид, калиев флуорид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, пиридин, пиролидин, триетиламин, диизопропиламин, диизопропилетиламин и диетилизопропиламин и втората база е подбрана от натриев трет.бутоксид, калиев трет.бутоксид, натриев карбонат, калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидрид, калиев хидрид, калиев флуорид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, пиридин, пиролидин, триетиламин, диизопропиламин, диизопропилетиламин и диетилизопропиламин.
76. Метод, съгласно претенция 75, характеризиращ се с това, че първата база е подбрана от калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидрид и калиев флуорид, а втората база е подбрана от 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, цезиев карбонат, пиролидин, диизопропиламин, триетиламин, диетилизопропиламин и диизопропилетиламин.
77. Метод, съгласно претенция 75, характеризиращ се с това, че първата база е подбрана от калиев карбонат, цезиев карбонат или калиев флуорид, а втората база е 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, калиев трет. бутоксид или цезиев карбонат.
78. Метод, съгласно претенция 77, характеризиращ се с това, че комбинацията от първа и втора база (първа база/втора база) е подбрана от калиев карбонат / 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, калиев карбонат/ цезиев карбонат, цезиев карбонат / калиев трет.бутоксид, цезиев карбонат /1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен, калиев флуорид / 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и калиев флуорид/цезиев карбонат.
79. Метод, съгласно претенция 77, характеризиращ се с това, че комбинацията от първа и втора база (първа база/втора база) е подбрана от калиев карбонат / 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, калиев карбонат / цезиев карбонат, цезиев карбонат/калиев трет.бутоксид.
80. Метод за получаване на съединение с формула (VIII):
в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, Миг, ди-(С1_4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО(См)алкил, С^алкокси-Сщалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОС^алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С1чалкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино, См алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, CV4 алкил, заместен с халоген С1ч алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2i ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от 0, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от ОН, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1);
R! е водород, Смалкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или СГ4 алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, NH2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, См алкилтио, N02, NH2, ди-(С1_4алкил)амино, См алкиламино, CN, НО-(См)алкил, СмалкоксиСмалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-С1_4алкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил и η е 0,1,2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че включва обработка на съединение с формула (X):
в която Ri, R5, X, Q и η са както дефинираните по-горе, с подходяща база при условия на хидролиза, за да се получи съединението с формула (VIII).
81. Метод за получаване на съединение с формула (VIII):
в която:
Q е подбран от следните заместители:
(а) фенил, евентуално заместен с едни, два или три заместителя, подбрани независимо от:
(а-1) халоген, См алкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С1Ч апкилтио, ΝΟ2, ΝΗ2ι ди-(Смалкил)амино, См алкиламино, CN, НО(С^алкил, Смалкокси-С1.4алкил, С1Ц алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2R3, ацетил, -СООН, -С(О)ОСмалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил;
(а-2) арил или -О-(СН2)п-арил, като арилът или арилната част евентуално са заместени с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген См алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген
См алкокси, См алкилтио, NO2, NH2, ди^С^алкил^мино, CV4 алкиламино и CN;
(а-3) 5-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, Смалкил, заместен с халоген СЬ4 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген См алкокси, С-|.4 алкилтио, NO2, NH2i ди-(С1_4алкил)амино и См алкиламино и CN;
(а-4) 6-атомна моноциклена ароматна група, евентуално заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от халоген, С^алкил, заместен с халоген С14 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген С14 алкокси, С1Ц алкилтио, N02, NH2j ди-(Смалкил)амино и См алкиламино и CN;
(б) 6-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един, два, три или четири азотни атома, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (в) 5-атомна моноциклена ароматна група, съдържаща един хетероатом, подбран от О, S и N и, съдържаща евентуално един, два или три азотни атома в допълнение към споменатия хетероатом, като споменатата моноциклена ароматна група евентуално е заместена с един, два или три заместителя, независимо подбрани от горните групи: (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4), (г) С3.7 циклоалкил, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо подбрани от OH, См алкил, халоген и заместен с халоген См алкил и (д) бензокондензиран хетеропръстен, евентуално заместен с един, два или три заместителя, независимо подбрани от групата (а-1); R4 е водород, С^апкил или халоген;
R2 и R3 означават независимо един от друг Н, ОН, См алкокси, См алкил или Ον4 алкил, заместен с халоген, ОН, См алкокси, ΝΗ2 или CN;
X е независимо подбран от халоген, См алкил, заместен с халоген СЬ4 алкил, ОН, См алкокси, заместен с халоген СЬ4 алкокси, См алкилтио, ΝΟ2, NH2, диЦС^алкил^мино, См алкиламино, CN, НОЦС^алкил, СмалкоксиС1цалкил, См алкилсулфонил, аминосулфонил, -NH2S(O)2NR2NR3, ацетил, -СООН, -С(О)О-Смалкил, См алкилсулфониламино и С3.7циклоалкил и η е 0,1,2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че включва хидролиза на съединение с формула (XII):
BG104643A 1998-01-05 2000-07-28 2, 3-заместени индолови съединения като инхибитори на сох-2 BG104643A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9800003 1998-01-05
PCT/IB1998/002065 WO1999035130A1 (en) 1998-01-05 1998-12-18 2,3-substituted indole compounds as cox-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104643A true BG104643A (bg) 2001-02-28

Family

ID=11004645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104643A BG104643A (bg) 1998-01-05 2000-07-28 2, 3-заместени индолови съединения като инхибитори на сох-2

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6608070B1 (bg)
EP (1) EP1045833B1 (bg)
JP (1) JP3347136B2 (bg)
KR (1) KR100404054B1 (bg)
CN (1) CN1284064A (bg)
AP (1) AP869A (bg)
AR (1) AR016977A1 (bg)
AT (1) ATE308519T1 (bg)
AU (1) AU748107B2 (bg)
BG (1) BG104643A (bg)
BR (1) BR9813124A (bg)
CA (1) CA2316863A1 (bg)
CO (1) CO4970807A1 (bg)
DE (1) DE69832200T2 (bg)
DZ (1) DZ2700A1 (bg)
EA (1) EA200000614A1 (bg)
ES (1) ES2255190T3 (bg)
GT (1) GT199800205A (bg)
HN (1) HN1997000098A (bg)
HR (1) HRP20000454A2 (bg)
HU (1) HUP0102922A3 (bg)
ID (1) ID24876A (bg)
IL (1) IL136885A0 (bg)
IS (1) IS5532A (bg)
MA (1) MA24736A1 (bg)
NO (1) NO20003451L (bg)
OA (1) OA11441A (bg)
PA (1) PA8466201A1 (bg)
PE (1) PE20000055A1 (bg)
PL (1) PL341696A1 (bg)
SA (1) SA99191299A (bg)
SK (1) SK9912000A3 (bg)
TN (1) TNSN99001A1 (bg)
TR (1) TR200001906T2 (bg)
TW (1) TW436482B (bg)
UY (2) UY25332A1 (bg)
WO (1) WO1999035130A1 (bg)
YU (1) YU41600A (bg)
ZA (1) ZA9911B (bg)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555540B1 (en) * 1999-06-30 2003-04-29 Pfizer Inc Combinations of aldose reductase inhibitors and selective cyclooxygenase-2 inhibitors
ATE225785T1 (de) * 1999-07-02 2002-10-15 Pfizer Tetrazolylalkyl-indolderivate als entzündungshemmende und analgetische mittel
MXPA00006605A (es) 1999-07-02 2004-12-09 Pfizer Compuestos de carbonil-indol biciclicos como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
AU2003299757A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Elan Pharmaceuticals Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP2266585B1 (en) 2003-05-07 2013-06-26 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
KR100795462B1 (ko) * 2006-09-27 2008-01-16 한국생명공학연구원 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN101611016B (zh) * 2006-10-17 2012-01-25 斯蒂菲尔实验室公司 他拉罗唑代谢物
US20120022121A1 (en) * 2007-11-29 2012-01-26 Dalton James T Indoles, derivatives and analogs thereof and uses therefor
KR101781665B1 (ko) * 2010-04-19 2017-09-25 씨리우스 테라퓨틱스, 엘엘씨 티아졸리딘디온 화합물을 위한 신규한 합성법
EP2590510B1 (en) 2010-07-07 2016-09-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2012054110A2 (en) 2010-07-07 2012-04-26 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP2590655B1 (en) 2010-07-07 2015-06-24 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP2590965B1 (en) 2010-07-07 2016-04-20 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
PL2603507T3 (pl) 2010-08-10 2016-12-30 Synteza związków tiazolidynodionu
KR20130099034A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 메타볼릭 솔루션스 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘엘씨 티아졸리딘디온 화합물의 신규한 합성법
US10266490B2 (en) * 2012-03-16 2019-04-23 Georgetown University Radioprotector compounds
US9808443B1 (en) 2016-11-28 2017-11-07 King Saud University Cyclooxygenase inhibitors
CN111004121A (zh) * 2019-12-09 2020-04-14 南京杰运医药科技有限公司 一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法
CN112409281B (zh) * 2020-08-20 2022-11-18 上海大学 (e)-3-(3-氯-2-氟-6-(1h-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的合成方法
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
CO5190664A1 (es) * 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2

Also Published As

Publication number Publication date
AR016977A1 (es) 2001-08-01
TR200001906T2 (tr) 2001-01-22
AU1500599A (en) 1999-07-26
UY25590A1 (es) 1999-09-27
TW436482B (en) 2001-05-28
CA2316863A1 (en) 1999-07-15
HN1997000098A (es) 1998-12-28
AP9801423A0 (en) 1998-12-31
MA24736A1 (fr) 1999-10-01
PE20000055A1 (es) 2000-02-08
ZA9911B (en) 2000-07-04
US6608070B1 (en) 2003-08-19
ATE308519T1 (de) 2005-11-15
AU748107B2 (en) 2002-05-30
HUP0102922A2 (hu) 2001-12-28
PL341696A1 (en) 2001-04-23
EA200000614A1 (ru) 2001-02-26
GT199800205A (es) 2000-06-21
BR9813124A (pt) 2000-10-10
NO20003451L (no) 2000-09-01
JP3347136B2 (ja) 2002-11-20
DE69832200D1 (de) 2005-12-08
NO20003451D0 (no) 2000-07-04
HUP0102922A3 (en) 2003-06-30
UY25332A1 (es) 2001-01-31
IS5532A (is) 2000-06-13
EP1045833B1 (en) 2005-11-02
SK9912000A3 (en) 2001-11-06
IL136885A0 (en) 2001-06-14
ID24876A (id) 2000-08-31
TNSN99001A1 (fr) 2005-11-10
HRP20000454A2 (en) 2001-04-30
WO1999035130A1 (en) 1999-07-15
CO4970807A1 (es) 2000-11-07
ES2255190T3 (es) 2006-06-16
SA99191299A (ar) 2005-12-03
DZ2700A1 (fr) 2003-09-01
KR100404054B1 (ko) 2003-11-01
AP869A (en) 2000-09-04
JP2002500217A (ja) 2002-01-08
PA8466201A1 (es) 2000-09-29
DE69832200T2 (de) 2006-04-20
EP1045833A1 (en) 2000-10-25
CN1284064A (zh) 2001-02-14
KR20010033859A (ko) 2001-04-25
YU41600A (sh) 2003-08-29
OA11441A (en) 2004-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU748107B2 (en) 2,3-substituted indole compounds as COX-2 inhibitors
JP3333179B2 (ja) 抗炎症／鎮痛薬としての二環式カルボニルインドール化合物
EP1104760B1 (en) Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
JP3256526B2 (ja) 抗炎症および鎮痛剤としての置換インドール化合物
ES2208227T3 (es) Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
US6294558B1 (en) Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1086097B1 (en) Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
CZ20002455A3 (cs) 2,3-Substituované indoly, farmaceutické kompozice na jejich bázi, způsob léčení a způsoby výroby
JP3337209B2 (ja) 抗炎症および鎮痛薬としてのテトラゾリルアルキルインドール化合物
US6727238B2 (en) Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents