CN101611016B - 他拉罗唑代谢物 - Google Patents

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Abstract

分离并鉴定了式(I)的他拉罗唑的新代谢物或其可药用的盐，其中R＝H、OH、OSO3H或O-gly；R1＝H、OH、OSO3H、O-gly或＝O；并且gly＝葡糖醛酸基。这些化合物的目标是治疗各种与皮肤、头发和指甲相关的异常。
Figure D2007800387031A00011

Description

他拉罗唑代谢物
技术领域
本申请涉及他拉罗唑(ralarozole，以前称为rambazole)的新代谢物。本申请还涉及这些代谢物用于治疗与皮肤、头发和指甲相关的各种异常的用途。 
背景技术
他拉罗唑((R)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺)(以前称为rambazole)是一种新的光学纯维甲酸代谢阻断剂(RAMBA)。在临床前的体外研究和动物研究中，局部的他拉罗唑在治疗银屑病、痤疮和光损伤方面显示出潜在效力。正在研制口服他拉罗唑用于治疗中度至重度的银屑病和潜在的痤疮。例如参见美国专利US6,833,375；6,486,187和6,124,330，每一篇都通过参考全文引入本文。假定他拉罗唑有望作为有效的治疗剂，研究了其在经过挑选的动物物种中的代谢，并且分离和表征了新的他拉罗唑代谢物。经评估，所选出的代谢物可作为治疗剂，特别是在治疗与角质化相关的异常方面。 
发明内容
本发明的一个方面是如式I所示的他拉罗唑的新分离的代谢物 
Figure G2007800387031D00011
式I 
其中，R＝H、OH、OSO3H或O-gly；R1＝H、OH、OSO3H、O-gly或＝O；并且gly＝葡糖醛酸基，或其可药用的盐，前提是当R＝H时，R1不能也是H。 
本发明的另一个方面是选自由下述化合物组成的组的化合物： 
Figure DEST_PATH_GA20174832200780038703101D00011
本发明的另一个方面是治疗有需要的温血哺乳动物的与角质化相关的异常(例如各种与皮肤、头发和指甲相关的异常)，包括对哺乳动物施用有效量的式I的他拉罗唑代谢物。 
本发明的另一个方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含他拉罗唑的新代谢物和稀释剂或载体。 
附图说明
图1显示了所选动物物种之间的各种他拉罗唑代谢物的比较。 
具体实施方式
本发明的代谢物的可药用的盐包括本领域已知的常规无毒的盐，并且它们是通过添加无机或有机酸或碱而形成的。酸加成盐的例子包括但不局限于乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸酯、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己胺盐以及与氨基酸如精氨酸形成的盐。同时，碱性含氮基团可被例如卤代烃季铵化。 
在本领域中众所周知，化学物质的羟基会发生体内糖基化。所选的包含一个或多个羟基的分离出的他拉罗唑代谢物是该过程发生在被研究的哺乳动物(包括人类)中的证明。在一个示例性实施方式中，糖苷是由葡糖醛酸和存在于代谢物中的一个或多个羟基之间发生反应形成的萄糖醛酸苷。 
除载体之外，本发明的药物组合物还可以包含稳定剂和防腐剂。本领域技术人员所知的典型载体、稳定剂和佐剂的例子可参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott，Williams &Wilkins(2005))。 
本发明的新代谢物可单独施用，或者优选作为含有该代谢物以及至少一种可药用载体的药物制剂施用。作为选择，可将本领域技术人员已知的其他治疗剂与本发明的代谢物联合施用。在一种组合物中可存在一种以上的代谢物。 
本发明的代谢物是潜在的生物过程调节剂，它们可能影响细胞增殖和分化(例如角化细胞、纤维原细胞、内皮细胞和皮脂腺细胞)、免疫功能(例如造血细胞(hemapoeic cell))，并且可用于治疗皮肤、头发和指甲异常，例如但不局限于，银屑病、痤疮、光化性角化病、湿疹、红斑痤疮、鱼鳞癣、脱发和光损伤皮肤。此外，本发明的代谢物可用于治疗癌症，比如前列腺癌、基底细胞癌和鳞状细胞癌以及黑色素瘤。本发明包括治疗哺乳动物(包括人类在内)的角质化异常的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用一定量的本发明的化合物或者含有本发明的化合物或由本发明的化合物组成的药物组合物，其能有效地抑制或阻止异常增殖表皮细胞如角化细胞的IP-10依赖性生长，而无需添加其它的治疗剂。在本方法的一个实施方式中，反常的细胞生长是一种癌，包括但不局限于基底细胞癌和鳞状细胞癌。在另一个实施方式中，反常的细胞生长是一种黑色素瘤。 
“有效量”是指足以实现有益的或期望的结果的量。例如治疗量是获得所期望的治疗作用的量。在一个示例性的实施方式中，日剂量的范围可以从约0.005mg/kg至约5mg/kg。这个量可能与预防有效量相同或不同， 其是预防疾病或病症发作所必需的量。有效量可以以单次或多次施用、敷用或剂量的方式给药。 
最有效的给药方式和给药剂量的确定方法是本领域技术人员所熟知的，并且随着用以治疗的组合物、治疗的目的、被治疗的靶细胞以及被治疗的对象而变化。治疗医师可选择剂量级别和方式进行单次或多次给药。 
在一个示例性的实施方式中，本发明的代谢物的接受者是温血哺乳动物，优选是人类。 
包含本发明代谢物的药物组合物可以通过任何合适的途径给药，包括口服给药、直肠给药、鼻内给药、局部给药(包括经皮给药、气雾剂给药、口腔给药和舌下给药)、胃肠外给药(包括皮下给药、肌内给药和静脉内给药)、腹膜内给药和肺部给药。可以理解的是优选途径将随着接受者的状况和年龄以及被治疗疾病的不同而变化。 
实验 
小鼠、大鼠、犬和人类是用于他拉罗唑的安全性评价的物种。更具体地说，口服给药后，测试14C标记的他拉罗唑在小鼠、大鼠、犬和人类中的分布，从而提供关于他拉罗唑的吸收、代谢和排泄的信息。 
实施例1：他拉罗唑代谢物的分析 
对雄性和雌性CD-1小鼠(19克～29克，n＝3/性别/血液采样时间点，n＝3/性别用于质量平衡)、Sprague Dawley大鼠(0.205千克～0.237千克，n＝3/性别/血液采样时间点，n＝3/性别用于质量平衡)和beagle犬(7kg～12千克，n＝3)单次经口施用20％羟丙基β-环糊精中的14C标记的他拉罗唑，剂量为5mg/kg。健康的人类男性志愿者(76.6千克～107.9千克，n＝5)服用单次口服剂量为4毫克的乙醇中的14C标记的rambazole。服药后在选定的时间点收集血样，并制成血浆。在2、7和8天收集尿液和粪便。对于人类研究，直到服药后288小时都进行收集，并在服药后2小时和4小时收集精液样品。通过液体闪烁计数(LSC)测量各种基体的放射性。对所选择的血浆、尿液和粪便样品(当研究人类时，还选择精液样品)进行代谢物的放射性分布图形化(radioprofiling)和表征。使用分段收集随后进行固体闪烁计数的HPLC(Packard TopCount-参见下文的代表 性的HPLC运行数据)完成代谢物的放射性分布图形化。对放射性峰进行积分，并测定每个样品中单个代谢物的百分比分布。通过LC/MS(FinniganMAT LCQ，正ESI模式或负ESI模式)结合合适的放射性检测器(RAM)进行代谢物的表征和鉴定。对所有物种，按照动物汇集并分析血浆、尿液和粪便样品。在24小时以内的数个时间点分析血浆。在一个时间间隔内分析尿液(小鼠：0～24小时；大鼠：0～48小时；犬：0～72小时；在人类研究中取0～12小时、12小时～24小时、24小时～48小时、0～48小时)。在2-3个时间间隔内分析粪便(小鼠和大鼠：0～24小时和24小时～48小时；雄性犬：0～24小时、24小时～48小时和48小时～72小时；雌性犬：24小时～48小时、48小时～72小时和72小时～96小时)。在人类研究中，在0～48小时、48小时～96小时、96小时～144小时、144小时～192小时、192小时～288小时、0～144小时、144小时～288小时和0～288小时分析粪便。根据平均的(小鼠和大鼠)或单独的(犬和人类)血浆浓度相对于时间的数据测定14C标记的他拉罗唑的放射性的PK参数。使用WinNonlinTM通过非室方法测定PK参数值。 
实施例1所描述的用于分离的HPLC数据： 
LC系统：Waters 2695分离模块 
分析柱：C18柱，4.6×150mm，3μm 
流速：1.0毫升/分钟 
流动相A：2％的HCOOH水溶液(pH 3.2) 
流动相B：CH3CN 
梯度： 
  (分钟)   (毫升/分钟)   A(％)   B(％)
  0   0.7   100   0
  3   0.7   100   0
  28   0.7   75   25
  48   0.7   65   35
  78   0.7   30   70
  83   0.7   0   100
  88   0.7   0   100
  90   0.7   100   0
  105   0.7   100   0
[0033] 实施例2：对大鼠阴道上皮细胞分化的影响：经口施用他拉罗唑代谢物M4对在切除卵巢的大鼠中进行雌激素治疗所引发的阴道角质化的抑制。 
该动物模型是基于观察维甲酸(RA)对阴道的复层鳞状上皮中的角质化过程的抑制，该角质化过程是通过对切除卵巢的大鼠进行雌激素治疗而引起的(Sietsema & DeLuca，1982；Geiger & weiser，1989)。对于他拉罗唑，完全抑制(角质化得分＝0)的ED50值是1.0mg/kg/天，而RA的ED50值是5.1mg/kg/天。口服M4持续3天，以剂量依赖性方式抑制了对已切除卵巢的大鼠进行雌激素治疗所诱发的阴道角质化。M4的完全抑制(角质化得分＝0)的ED50值是1.2mg/kg/天。 
实施例3：他拉罗唑代谢物通过IFNγ-活化的人类表皮角化细胞抑制IP-10形成 
IP-10是趋化因子的CXC亚科的一员，吸引T-淋巴细胞和天然杀伤细胞。在例如银屑病中IP-10被上调。尤其是，银屑病皮损的表皮角化细胞表达高水平的IP-10。通过活化的角化细胞抑制IP-10的表达可能代表炎性皮肤异常的治疗干预的新靶标。观察到他拉罗唑、其对映体和代谢物M4能以剂量依赖的方式下调IP-10的表达，如图1所示。 
结果和讨论 
放射性药代动力学 
14C标记的他拉罗唑的PK参数如表1所示。 
表1：14C标记的他拉罗唑的药代动力学参数平均值 
血浆中的等效值 
物种(0～t)   性别   Cmax  (ng等效值/g)   Tmax  (小时)   T1/2  (小时)   AUC0-t  (hr-ng等效值/g)  AUC0-∞ (hr-ng等效值/g)
小鼠(0～48小时)   雄性  雌性   2633  1839   3.0  1.0   7.6  12.4   10215  6632   10276  6767
大鼠(0～48小时)   雄性  雌性   1130  838   2.0  4.0   17.4  14.8   6720  7670   6960  7810
犬(0～168小时)   雄性  雌性   2533  2719   0.67  0.67   55.7  49.0   19555  21388   19970  21902
人类(0～48小时)   男   20.7   3.00   19.4   269   301
浓度是14C标记的他拉罗唑的ng等效值 
放射性的排泄 
在小鼠、大鼠和犬中，在经口给药之后有90％以上的放射剂量得到回收(表2)。在雄性和雌性动物中，排泄在粪便中的放射性剂量分别是78％～89％和78％～92％。 
表2：排泄物中回收的剂量百分数 
  物种(时间间隔)   性别   尿液中的％   粪便中的％   在笼中冲洗出的％   总回收率％
  小鼠(0～48小时)   雄性   雌性   4.3  3.0   82.7  91.6   4.4  0.8   91.4  95.4
  大鼠(0～168小时)   雄性   雌性   6.3  10.1   77.5  77.5   4.01  3.88   95.2  95.4
  犬(0～192小时)   雄性  雌性   4.1  2.9   88.7  89.0   0.8  0.5   93.6  92.4
  人类(0～288小时)   男   7.3   72.2   -   87.7
发现他拉罗唑被大量地代谢，其大多数代谢物排泄在粪便中。除未改变的药物之外，在血浆、尿液和粪便中，对于小鼠、大鼠和犬分别观察到17种、26种和19种放射性组分。未改变的14C标记的他拉罗唑、M3、M4、M9和M13是小鼠血浆中主要的放射性组分。大鼠在血浆中具有数目最多的循环代谢物。除了在小鼠中观察到的代谢物之外，在大鼠血浆中还观察到了M11、M12和M16。在犬中，只有未改变的14C标记的他拉罗唑和M4被表征出来。未改变的14C标记的他拉罗唑和M4是小鼠粪便中的主要代谢物，占雄性小鼠粪便中的剂量的6.11％和10.56％，占雌性小鼠粪便中的剂量的7.04％和15.16％。未改变的14C标记的他拉罗唑、M4、M14和M15是大鼠粪便中的主要代谢物，占雄性大鼠粪便中的剂量的5.34％、4.95％、5.05％和6.42％，占雌性大鼠粪便中的剂量的4.60％、7.76％、4.82％和2.38％。在犬的粪便中M8和M4是主要的代谢物，占雄性犬粪便中的剂量的11.73％和19.88％，占雌性犬粪便中的剂量的8.86％和17.01％。在小鼠的尿液中没有检测到未改变的14C标记的他拉罗唑。在大鼠的尿液中，观察到未改变的14C标记的他拉罗唑和M4是次要的放射性组分，占剂量的0.07％～1.90％。在犬的尿液中鉴定出两种次要代谢物M9和M10，占剂量的0.45％～1.34％。在人体中，他拉罗唑被大量代谢。除了未改变的他拉罗唑之外，总共表征或鉴定出七种代谢物。M3和M4被确定为单羟基化的他拉罗唑。认为M14a和M14b是双羟基化的他拉罗唑。M18和M19被表征为双羟基化的他拉罗唑的葡糖醛酸苷。测定了M17的质子化分子离子，但是基于所获得的数据无法推断出结构。(14C)标记的他拉罗唑在人体中的主要代谢途径是在多个位点被氧化，然后发生葡糖醛酸化。基于AUC0-24h，未改变的他拉罗唑占总的血浆放射性的6.03％。三种主要的循环代谢物M4、M14a和M18分别占总的血浆放射性的27.8％、12.8％和10.7％。M19占总的血浆放射性的5.60％。基于AUC0-24h的值，未改变的他拉罗唑、M4、M14a、M18和M19占总血浆放射性的62.9％。代谢物M4是主要的粪便代谢物，占人粪便中的剂量的16％。未改变的他拉罗唑以及所有其它的粪便代谢物都是次要的，占小于5％的剂量。在0至48小时的人类尿液样品中没有发现未改变的他拉罗唑，所有尿液代谢物占小于1％的剂量。在精液样品中未改变的他拉罗唑和M4是次要的放射性组分，M14a是主要的精液代谢物。
代谢物的表征和鉴定 
表3列出了通过LC/MS/MS表征和/或鉴定的他拉罗唑代谢物。观察到14C标记的他拉罗唑经苯并噻唑环的氧化代谢成M4，并通过烷基侧链的氧化变成M3和M13。苯并噻唑环和烷基侧链都被氧化得到M14和M15。M4与葡糖醛酸基或硫酸根部分结合分别得到M9和M16。M14和M15与硫酸根部分结合分别得到M11和M12。另一条代谢路线只在犬中发现，在M4或M9上增加了162个原子质量单位(amu，可能是单糖)，分别得到M8和M10。 
下面的示意图是提出的示例性的他拉罗唑代谢途径。 
Figure DEST_PATH_GA20174832200780038703101D00021
*代表14C标记的位置 
提出的人体中的他拉罗唑代谢途径如下所示： 
Figure DEST_PATH_GA20174832200780038703101D00031
R115866＝他拉罗唑 
*代表14C标记的位置 
P：血浆(％AUC0-24小时)；U：尿液(剂量的％)，和F：粪便(剂量的％)。 
上述说明并非旨在以任何方式限定所要求保护的本发明。此外，所公开的特征的组合并不一定是本发明技术方案所必不可少的。在本文中引述的所有文章、专利或公开的申请的全文均通过参考并入本文。 
Figure DEST_PATH_GA20174832200780038703101D00041
Figure DEST_PATH_GA20174832200780038703101D00061
Figure DEST_PATH_GA20174832200780038703101D00071

Claims (3)

1.一种具有下式的化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0000095526700000011
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，以及可药用的载体。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗哺乳动物与角质化相关的异常的药物方面的用途，其中，所述异常是银屑病、痤疮或鱼鳞癣。
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JP (1) JP5343267B2 (zh)
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BR (1) BRPI0718310A2 (zh)
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MX (1) MX2009004096A (zh)
WO (1) WO2008049027A1 (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CN101952415B (zh) 2007-07-31 2017-06-27 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
CN107574142B (zh) 2007-11-27 2021-07-06 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
WO2009105570A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
JP5734183B2 (ja) 2008-06-30 2015-06-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の分化
CA2742267C (en) 2008-10-31 2019-06-04 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
BRPI0919885A2 (pt) 2008-10-31 2015-08-11 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas para a linhagem endócrina pancreática
RU2555538C2 (ru) 2008-11-20 2015-07-10 Сентокор Орто Байотек Инк. Культура плюрипотентных стволовых клеток на микроносителях
AU2009316583B2 (en) 2008-11-20 2016-04-21 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
EP2456862A4 (en) 2009-07-20 2013-02-27 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS
CN102741395B (zh) 2009-12-23 2016-03-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
AU2011223900A1 (en) 2010-03-01 2012-09-13 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
MX351515B (es) 2010-05-12 2017-10-17 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
CA2809305C (en) * 2010-08-31 2019-06-11 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
AU2011296381B2 (en) 2010-08-31 2016-03-31 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9528090B2 (en) 2010-08-31 2016-12-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9248120B2 (en) 2011-08-23 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Reversing intestinal inflammation by inhibiting retinoic acid metabolism
AU2012355698B2 (en) 2011-12-22 2018-11-29 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
KR20140131999A (ko) 2012-03-07 2014-11-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 증폭 및 유지를 위한 한정 배지
CN108103006A (zh) 2012-06-08 2018-06-01 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌细胞的分化
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
KR102036780B1 (ko) 2012-12-31 2019-10-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Hb9 조절제를 사용하는 인간 배아 줄기세포의 췌장 내분비 세포로의 분화
KR102084561B1 (ko) 2012-12-31 2020-03-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 췌장 내분비 세포로의 분화를 위한 공기-액체 계면에서의 인간 배아 줄기세포의 배양
JP6529440B2 (ja) 2012-12-31 2019-06-12 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌細胞への分化のためのヒト多能性細胞の懸濁及びクラスタリング
CA2949056A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1223654A (zh) * 1996-06-27 1999-07-21 詹森药业有限公司 N－[4－(杂芳基甲基)苯基]－杂芳基胺类化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP869A (en) 1998-01-05 2000-09-04 Pfizer 2,3-Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents.
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US20060205945A1 (en) 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PL372356A1 (pl) 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1223654A (zh) * 1996-06-27 1999-07-21 詹森药业有限公司 N－[4－(杂芳基甲基)苯基]－杂芳基胺类化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Medicinal Chemistry》.2006,第14卷4323-4340. *
Vincent C. O. Njar, et al.Retinoic acid metabolism blocking agents (RAMBAs) for treatment of cancer and dermatological diseases.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2006,第14卷4323-4340.
Vincent C. O. Njar, et al.Retinoic acid metabolism blocking agents (RAMBAs) for treatment of cancer and dermatological diseases.《Bioorganic &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090068286A (ko) 2009-06-25
JP2010506953A (ja) 2010-03-04
US20120283204A1 (en) 2012-11-08
EP2114895A1 (en) 2009-11-11
CN101611016A (zh) 2009-12-23
EP2114895A4 (en) 2011-06-22
JP5343267B2 (ja) 2013-11-13
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US8399495B2 (en) 2013-03-19
AU2007311026B2 (en) 2012-05-17
WO2008049027A1 (en) 2008-04-24
AU2007311026A1 (en) 2008-04-24
BRPI0718310A2 (pt) 2013-11-19
CA2667053C (en) 2015-04-28
MX2009004096A (es) 2009-06-16
US20100292284A1 (en) 2010-11-18
CA2667053A1 (en) 2008-04-24
KR101419965B1 (ko) 2014-07-16

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