SU1306477A3

SU1306477A3 - Способ получени 2-амино-9-/2-оксиэтоксиметил/-9 @ -пурина

Info

Publication number: SU1306477A3
Application number: SU833657077A
Authority: SU
Inventors: Джон Шаффер Ховард; Энтони Кренитски Томас; Мария Бьюгемп Лилиа
Original assignee: Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date: 1982-10-14
Filing date: 1983-10-13
Publication date: 1987-04-23
Also published as: ZM7883A1; SU1342421A3; PH20807A; SU1373323A3

Abstract

Изобретение касаетс производных полициклических азотсодержащих соединений, в частности получени 2-амино-9- 2-оксиэтоксиметилЗ-9Н-пу- рина (ОП), которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - изыскание новых производных пурина, обладающих низкой токсичностью, высокой противовирусной активностью. Синтез ОП ведут обработкой 2-амино-9-(2- бензоилоксиэтоксиметил)-9Н-пурина метиламином в среде метанола при кипении реакционной массы. Выход ОП 6,0%, т.пл. 186-187,. Испытани ОП показывают, что он малотоксичен и обладает высокой активностью, причем он быстрее поглощаетс из желудочно-кишечного тракта, чем извест- :ньш ацикловир. 3 табл. с S СО с со О5 4

Description

JO

Содержание ацикловира в моче после орального дозированного введени крысам ацикловира и 6-деэоксиацикло- внра дано в табл.1.

Сравнение содержани в плазме ацикловира после орального дозированного введени крысам б-дезоксиацикло-- вира Показано в табл.2.

Изучение токсичности.

Четырем собакам Бигл (две женские особи и две мужские) дают 6-дезокси- ацикловир per os (один раз в день в течение 5 дней) в количестве 40 мг/кг в день. Отрицательного воздействи

11306477

Изобретение относитс к способу получени 2-амино-9-( 2-оксиэтоксиме- тил)-9Н-пурина - нового биологически активного соединени , которое может найти применение в медицине.

Цель изобретени - изыскание новых производных пурина, обладаюпщх НИ31СОЙ токсичностью, высокой противовирусной активностью и более высоким уровнем поглощени из желудочно- кишечного тракта.

Пример 1. 2-Амино-9-(2-окси- этоксиметил)-9Н-пурин.

Смесь 2,48 г (7,13 мм) 2-амино-6- хлор-9-(2-бензош10ксиэтоксиме гил)-пу- на одну мужскую особь и одну женскую рина, 250 мл абсолютного этанола, е обнаружено после их умерщвлени в 1,9 кл триэтиламина и 0,6 г 5% палла- конце периода введени препарата и ди на активированном у;гле встр хи- на одну мужскую особь и одну женскую

После их умерщвлени через 2 недели 20 после окончани введени препаратам Противовирусное действие, 70 мышей СД1 инфицируют вирусом герпес типа 1 штамма 1С1 300 ЛДд, введ внутрицеребрально 0,025 мл. Мы- шей раздел ют на группы по 10 в каждой , одну группу оставл ют в качестве контрольной, не зараженной сом, а остальным группам ввод т соответственно ацикловир в дозировке 30 100 мг/кг, подкожно (S,C), орально и внутрибрюшинно (i.p), соединение примера 1 (6-дезоксиацикловир) в дозировке 100 мг/кг подкожно (S.C), орально и внутрибрюпшнно (i.p), Опыт- 35 ные группы получают дозы препарата через 2-3 ч после инфицировани и дважды в день в течение 4 дней.Оценку производ т через 14 дней и фиксируют врем выживани .

40 Полученные результаты представлены в табл.3.

Проведенные биологические испытани 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметйл)- 9Н-пурина (6-дезоксиацикловира) по- 45 казывают, что полученные в услови х предлагаемого способа соединени обладают высокой активностью, малотоксичны и быстрее поглощаютс из желудочно-кишечного тракта чем ацикловир, Фо рмула изобретени Способ получени 2-амино-9-(2-ок- сиэтоксиметкп)-9Н-пурина формулы

вают в среде водорода при начальном давлении 3,52 кг/см при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь профильтровЬгвают, добавл ют 0,265 г свежего палладиевого катализатора и 1,9 мл триэтиламина и встр хивают в среде водорода еще в течение 6 ч.

Зтанольный раствор после фильтровани через фильтр из целита упаривают в вакууме и полученный белый остаток экстрагируют кип щим бензолом несколько раз. Бензольные экстракты , содержащие 2-амино-9-(2-бен- зоилоксиэтоксиметил)-9Н-пурина, концентрируют , добавл ют 20 мл 40%-ного водного метиламина и 20 мл метанола и упаривают в открытой колбе на паровой бане досуха. Полученную смесь растирают с простым дизтиловым эфиром дл удалени N-метидбензамида, а затем перекристаллировывают из 100%-ного этанола, получают 0,91 г (60%) 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметш1)- ,9Н-пурин в виде аналитически чистых гранул, т,пл. 186-187, 5°С.

Провод т биологические испытани 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пу- рина (6-дезоксиацикловира) . ,

Методика проведени экспериментов, Крысам (мужские особи длинных крыс Эванса) дозированно ввод т с помощью внутрикишечной иглы препарат и помещают их в метаболические клетки , где происходит разделение мочи и фекалиев. Образцы собранной мочи и плазмы анализируют на содержание ацикловира методом радиоиммунопробы. 6-Деоксиацикловир не взаимодействует с антисывороткой, используемой при проведении этой пробы.

55

. «О

НгТЗ

Н ОШ-ШгОН

отличающийс тем, что 2-амино-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)- 9Н-пурин формулы

Изучение токсичности.

на одну мужскую особь и одну женскую е обнаружено после их умерщвлени в конце периода введени препарата и на одну мужскую особь и одну женскую

55

. «О

НгТЗ

Н ОШ-ШгОН

3 ,

ы N 2 N

CHiOCH HjOCH - §):

Таблица 1

о 5

/ Образец, ч Содержание в моче в виде

ацикловира, % (животное)

Ацикловир 6-Дезокси- ацикловир

50-24-67,0(1)

24-48 -.0,2(1)

200-24-69,1(1)

24-48-0,3(1)

250-4819,2(4)

Таблица2

После Концентраци в плазме

введе- 1

ни ацикловира 6-Дезоксиацик- 20 мг/кг,ловира

ч (крыса I) (крыса 3)

,7530

13 0318,6

22,4817,5 4. 0,93 6,7 60,344,06 200,10,25

13064774

деблокируют, обрабатыва метиламином при температуре кипени реакционной сме си,

)

U2 3+3 1+А 2+А 2+5

2+2 3+3 5+4

1+2+1+4 2+5 3+6 1+8 1 выживание

2+2 2+4 2+5 2+7 1 выживание

6-дезоксиацик- ловир (i.p)

1+2+2+3 1+4 4+6 1+8

Редактор 0.Головач

Составитель В.Волкова Техред И.Попович

Заказ 1470/58Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул.Проектна , 4

ТаблицаЗ

0,289

0,325 0,186 0,242

0,233

Корректор М.Шароши

Claims

^Формула изобретения Способ получения 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пурина формулы _в отличающийся тем, что 2-амино-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)· 9Н-пурин формулы

3 , сн_госн^н₂осн₂-(р): 1306477 4 деблокируют, обрабатывая метиламином при температуре кипения реакционной сме си,

Таблица 1

Доза, мг/кг Образец, ч Содержание в моче в виде ацикловира, % (животное) Ацикловир 6-Дезоксиацикловир

5 0-24 67,0(1) 24-48‘ - . 0,2(1) 20 0-24 ' - . 69,1(1) X 24-48 - 0,3(1) 25 0-48 19,2(4) -

Т аблица2

После

Концентрация в плазме >

ния ацикловира

20 мг/кг, ч (крыса 1)

6-Дезоксиацикловира (крыса 3)

0,5 2,75 30 1 3,03 18,6 2 2,48 17,5 4 0,93 6,7 6 0,34 4,06 20 0,1 0,25

ТаблицаЗ

Опытная группа Время выживания Средняя обратная величина времени выживания Контрольная 4+2 1+2+5+3 0,407 Ацикловир (S,C) 3+3 4+4 2+4+1+6 0,261 6-Де з о к сиацикловир (S.C) 1+2 3+3 1+4 2+4 2+5 0,289 Ацикловир (орально) 2+2 3+3 5+4 0,325 6-Дезоксиацикловир (орально) 1+2+1+4 2+5 1 выживание 3+6 1+8 0,186 Ацикловир (ί,ρ) 2+2 2+4 2+5 1 выживание 2+7 0,242' 6-деэоксиацик- ловир (i.р) 1+2+2+3 1+4 4+6 1+8 0,233