JP3333179B2 - 抗炎症／鎮痛薬としての二環式カルボニルインドール化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬としての二環
式カルボニル インドール類に関する。本発明は、具体
的には、ヒト、イヌおよびネコ等における疼痛、炎症、
関節炎のような他の炎症関連疾患等の治療または緩和の
ための化合物、組成物および方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】非ステ
ロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、その鎮痛および
抗炎症活性ゆえに疼痛ならびに関節炎の兆候および症状
を治療するのに広く用いられている。通常のＮＳＡＩＤ
ｓは、アラキドン酸をプロスタノイド類に変換する酵素
であるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（ＰＧＨ
Ｓ）としても知られるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）
の活性を遮断することにより作用するとされている。プ
ロスタグランジン類、特に、炎症状態において検出され
る主たるエイコサノイドであるプロスタグランジンＥ_２
（ＰＧＥ_２）は、疼痛、発熱および炎症と関連した他の
症状のメディエーターである。プロスタグランジン類の
生合成の阻害は、抗炎症薬発見の治療標的であった。従
来のＮＳＡＩＤｓの治療用途は、しかしながら、生命を
脅かす潰瘍化および腎毒性を含む薬剤が関係する副作用
のため限定されている。ＮＳＡＩＤｓの代用は、コルチ
コステロイド類の使用であるが、しかしながら、長期治
療は、やはり、重篤な副作用に帰しかねない。

【０００３】最近、構成アイソフォーム（ＣＯＸ−１）
および、発現が炎症部位でアップレギュレートされる誘
導アイソフォーム（ＣＯＸ−２）のＣＯＸの２つの形態
が同定された（ベインＪ．Ｒ．(Vane J.R.); ミッチェ
ルＪ．Ａ．(Mitchell J.A.);アプルトンＩ．（Appleton
I.）;トムリンスンＡ．（Tomlinson A.）;ビショップ
−ベイリーＤ．（Bishop-Bailey D.）;クロックストー
ルＪ．（Croxtoll J.）; ウィロービーＤ．Ａ．（Willo
ughby D.A.）, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 9
1, 2046）。ＣＯＸ−１は、生理学的役割を果たしてお
り、胃腸および腎臓の保護に関与していると考えられ
る。他方、ＣＯＸ−２は、病理的役割を果たしており、
炎症状態において存在する主たるアイソフォームである
と考えられる。プロスタグランジン類の病理的役割は、
慢性関節リウマチおよび変形性関節症、発熱、喘息、骨
吸収、心血管疾患、腎毒性、アテローム動脈硬化症、低
血圧、ショック、疼痛、癌ならびにアルツハイマー病を
含む多数のヒトの疾患状態に関係している。現在市販さ
れているＮＳＡＩＤｓは、選択性に対する変動がほとん
どなくＣＯＸの両方のアイソフォームを阻害しており、
それらの有益な（ＣＯＸ−２の阻害）および有害な影響
（ＣＯＸ−１の阻害）を説明している。誘導酵素シクロ
オキシゲナーゼ−２の誘導期の干渉および／または酵素
シクロオキシゲナーゼ−２のアラキドン酸に対する活性
の干渉によりプロスタグランジン類の生合成を選択的に
阻害する化合物は、このような化合物が、ＣＯＸ−１阻
害と関係した不利な副作用なしに抗炎症作用を発揮する
という点で、ＮＳＡＩＤｓまたはコルチコステロイド類
の使用に対する代替治療を提供すると考えられる。

【０００４】種々のインドール化合物が、公知であり、
いくつかの特許出願物に開示されている。国際特許出願
ＷＯ ９６／３２３７９は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害物質
としてのＮ−置換インドール化合物を開示している。国
際特許出願ＷＯ ９６／３７４６７、ＷＯ ９６／３７４
６９、英国特許出願ＧＢ ２２８３７４５Ａおよび米国
特許第５５１０３６８号は、シクロオキシゲナーゼ−２
阻害物質としての２−メチル−Ｎ−置換インドール化合
物を開示している。また、種々のインドール化合物が、
ヨーロッパ特許出願０ ５５６ ９４９ Ａ２に水中の汚
損生物を制御するための薬物として開示されている。国
際特許出願ＷＯ ９９／０５１０４は、３−アミノ−置
換インドール化合物を開示している。更に、国際特許出
願ＷＯ９７／０９３０８は、神経ペプチド受容体アンタ
ゴニストとしてのインドール化合物を開示している。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の一般式
の化合物：

【化２】 または薬学的に許容することのできるその塩を提供する
［ここで、Ａは、Ｃ_１−６アルキレンまたは−ＮＲ^１−
であり；Ｚは、Ｃ（＝Ｌ）Ｒ^２またはＳＯ_２Ｒ^３であ
り；Ｕは、ＣＨまたはＮであり；ＷおよびＹは、−ＣＨ
_２−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ^１から独立に選ばれ；ｍ
は、１、２または３であり；ｑおよびｒは、独立に０、
１または２であり；Ｘは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキ
ル、ハロ置換したＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
_１−４アルコキシ、ハロ置換したＣ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−または
ジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびシアノから独立
に選ばれ；ｎは、０、１、２、３または４であり；Ｌ
は、酸素または硫黄であり；Ｒ^１は、水素またはＣ
_１−４アルキルであり；Ｒ^２は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６
アルキル、ハロ置換したＣ_１−６アルキル、Ｃ_{１ −６}ア
ルコキシ、ハロ置換したＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７
シクロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−７シクロ
アルコキシ）、−ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−４アルキルフェニ
ル−Ｏ−またはフェニル−Ｏ−であり、このフェニル
は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
_１−４アルコキシおよびニトロから独立に選ばれる１個
から５個の置換基で任意に置換されても良く；Ｒ^３は、
Ｃ_１−６アルキルまたはハロ置換したＣ_１−６アルキル
であり；そしてＲ^４およびＲ^５は、水素、Ｃ_１−６アル
キルおよびハロ置換したＣ_１−６アルキルから独立に選
ばれる］。

【０００６】本発明のインドール化合物は、ＣＯＸ活性
の阻害を示す。好ましくは、本発明の化合物は、ＣＯＸ
−２に対する阻害活性を示し、更に好ましい化合物は、
ＣＯＸ−２選択性を有する。

【０００７】よって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
および薬学的に許容することのできるその塩を含む、プ
ロスタグランジン類が病原として関与する医学的症状の
治療に有用な医薬組成物も提供する。

【０００８】更に、本発明は、Ａが、メチレンであり；
Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３であり；Ｕが、ＣＨまたはＮ
であり；ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−、Ｏおよび−Ｎ−Ｒ
^１から独立に選ばれ；ｍが、１または２であり；ｑおよ
びｒが、独立に０または１であり；Ｘが、クロロ、トリ
フルオロメチル、およびメトキシから独立に選ばれ；ｎ
が、１または２であり；そしてＲ^１が、水素またはメチ
ルである、一般式（Ｉ）の中間体として用いることので
きる化合物も提供する。

【０００９】更に、本発明は、治療上効果的な量のこの
医薬組成物を哺乳類対象者に投与することを含む、この
対象者、イヌ、ネコ等における、プロスタグランジン類
が病原として関与する医学的症状の治療方法を提供す
る。

【００１０】プロスタグランジン類が病原として関与し
ている医学的症状としては、リウマチ熱、インフルエン
ザまたは他のウィルス感染と関連した症状、感冒、腰痛
および頚痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫および筋違
い、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関
節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風、強直性脊
椎炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、滑
液包嚢炎、熱傷、外科的および歯の処置後の損傷を含
む、種々の状態の疼痛、発熱および炎症の軽減が挙げら
れる。

【００１１】本発明の化合物および医薬組成物は、細胞
腫瘍性転化および転移性腫瘍の成長を阻止することがで
き、従って、結腸、乳、皮膚、食道、胃、膀胱、肺およ
び肝臓の癌の治療および／または予防に用いることがで
きる。本発明の化合物および医薬組成物は、糖尿病性網
膜症および腫瘍脈管形成において起きるようなシクロオ
キシゲナーゼが仲介する増殖疾患の治療および／または
予防に用いられる。

【００１２】本発明の化合物および医薬組成物は、収縮
性プロスタノイド類の合成を妨げることによりプロスタ
ノイドが誘導する平滑筋の収縮を阻害することができ、
従って、月経困難、早産、喘息および好酸球が関与する
疾患の治療ならびにアルツハイマーおよびパーキンソン
病のような神経退行変性疾患の治療、ならびに骨損失
（変形性関節症の治療）、脳卒中、発作、偏頭痛、多発
性硬化症、エイズおよび脳症の治療に有益であると考え
られる。

【００１３】ＣＯＸ−２活性および／またはＣＯＸ−１
よりＣＯＸ−２に対する高い特異性により、このような
化合物は、特に、潰瘍（消化性潰瘍および胃潰瘍のよう
な）、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患
者、または胃腸疾患の再発歴、胃腸出血、低プロトロン
ビン血症、ヘモフィルス感染症および他の出血問題のよ
うな貧血；腎臓疾患；手術前の抗凝血薬の摂取を含む凝
固障害の患者のようなＮＳＡＩＤｓが禁忌であるかもし
れないような場合、従来のＮＳＡＩＤｓの代替薬として
有用であることが分かるはずである。

【００１４】本明細書で用いる゛ハロ゛は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【００１５】本明細書で用いる゛Ｃ_１−６アルキル゛と
は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和
した基を意味し、それとしては、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。

【００１６】本明細書で用いる゛アルキレン゛とは、メチ
レン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンお
よびヘキシレン等のような、それぞれの末端炭素から１
個の水素原子が除去されている飽和した炭化水素（直鎖
または分枝鎖）を意味する。

【００１７】本明細書で用いる゛ハロ置換したアルキル゛
とは、１個以上のハロゲンで置換された上述のようなア
ルキル基を意味し、それとしては、クロロメチル、ジク
ロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチルおよび２，２，２−トリクロロエチル等
が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。

【００１８】本明細書で用いる゛Ｃ_３−７シクロアルキ
ル゛とは、３個から７個の炭素原子の炭素環式基を意味
し、それとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等
が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。

【００１９】゛アルコキシ゛の例は、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブト
キシ等である。

【００２０】゛アルキルチオ゛の例は、メチルチオ、エチ
ルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブ
チルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオおよび
ｔｅｒｔ−ブチルチオ等である。

【００２１】゛モノ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ゛の例
は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノ等である。

【００２２】゛ジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノ゛の例
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノおよび
Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ等である。

【００２３】゛ＨＯ−（Ｃ_１−４）アルキル゛の例は、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば、１−ヒド
ロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチル）、ヒドロキ
シプロピル（例えば、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒ
ドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピル）であ
る。

【００２４】゛Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル゛の
例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロ
ピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチ
ルおよびエトキシプロピル等である。

【００２５】゛ハロ置換したアルコキシ゛の例は、クロロ
メトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，
２−トリクロロエトキシ等である。

【００２６】゛アリール゛の例は、フェニルおよびナフチ
ル等である。

【００２７】以下の一般式の基：

【化３】 の例は、テトラリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ
イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、
１，３−ベンゾジオキソリル、インダニル、１，２，
３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソインド
リニル、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−
ｂ］ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，
６］ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ［１，６］ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４
−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，
３，４−テトラヒドロ［２，７］ナフチリジニル、３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジニ
ル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］
ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４
−ｃ］ピリジニル、１，３−ジヒドロフロ［３，４−
ｃ］ピリジニル、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］
ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３
−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノ
キサリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、
１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、１，３−ベン
ゾジチオリル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］
ピリジニル、１，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピ
リジニル、［１，３］ジチオロ［４，５−ｃ］ピリジニ
ル、チオクロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチ
オクロマニルおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジチイニル等である。この基内の環窒素原子は、Ｃ_１−
Ｃ_４アルキル、好ましくはメチルおよびエチルにより任
意に置換されても良い。

【００２８】本発明の好ましい化合物は、Ａが、Ｃ
_１−６アルキレンであり；Ｚが、Ｃ（＝Ｌ）Ｒ^２であ
り；Ｕが、ＣＨまたはＮであり；ＷおよびＹが、−ＣＨ
_２−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ^１から独立に選ばれ；ｍ
が、１、２または３であり；ｑおよびｒが、独立に０、
１または２であり；Ｘが、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキ
ル、ハロ置換したＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
_１−４アルコキシ、ハロ置換したＣ_１−４アルコキシ、
Ｃ_１−４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−または
ジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびシアノから独立
に選ばれ；ｎが、０、１、２または３であり；Ｌが、酸
素または硫黄であり；Ｒ^１が、水素またはＣ_１−４アル
キルであり；Ｒ^２が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキ
シ、ハロ置換したＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロ
アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−７シクロアルコ
キシ）、−ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−４アルキルフェニル−Ｏ
−またはフェニル−Ｏ−であり、このフェニルが、ハロ
ゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコ
キシおよびニトロから独立に選ばれる１個から５個の置
換基で任意に置換されても良く；そしてＲ^４およびＲ^５
が、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換したＣ
_１−６アルキルから独立に選ばれる、一般式（Ｉ）の化
合物である。

【００２９】本発明の更に好ましい化合物は、Ａが、Ｃ
_１−４アルキレンであり；Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２であ
り；Ｕが、ＣＨまたはＮであり；ＷおよびＹが、−ＣＨ
_２−、Ｏおよび−Ｎ−Ｒ^１から独立に選ばれ；ｍが、１
または２であり；ｑおよびｒが、独立に０または１であ
り；Ｘが、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換した
Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、
ハロ置換したＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチ
オ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−４アル
キル）アミノおよびシアノから独立に選ばれ；ｎが、１
または２であり；Ｒ^１が、水素またはＣ_１−４アルキル
であり；そしてＲ^２が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキ
シ、ハロ置換したＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロ
アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−７シクロアルコ
キシ）、Ｃ_１−４アルキルフェニル−Ｏ−またはフェニ
ル−Ｏ−であり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ_１−４
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよびニト
ロから独立に選ばれる１個から５個の置換基で任意に置
換されても良い、一般式（Ｉ）の化合物である。

【００３０】本発明の更に好ましい化合物は、Ａが、メ
チレンまたはエチレンであり；Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２で
あり；Ｕが、ＣＨまたはＮであり；ＷおよびＹが、−Ｃ
Ｈ_２−、Ｏおよび−Ｎ−Ｒ^１から独立に選ばれ；ｍが、
１または２であり；ｑおよびｒが、独立に０または１で
あり；Ｘが、フルオロ、クロロ、Ｃ_１−４アルキル、ハ
ロ置換したメチル、およびメトキシから独立に選ばれ；
ｎが、１または２であり；Ｒ^１が、水素またはメチルで
あり；そしてＲ^２が、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルコ
キシであるが、但し、Ｕ、ＷおよびＹの内少なくとも一
つがヘテロ原子である、一般式（Ｉ）の化合物である。

【００３１】本発明の更に好ましい化合物は、Ａが、メ
チレンであり；Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；Ｕが、Ｃ
ＨまたはＮであり；ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−、Ｏおよ
び−Ｎ−Ｒ^１から独立に選ばれ；ｍが、１または２であ
り；ｑおよびｒが、独立に０または１であり；Ｘが、ク
ロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に
選ばれ；ｎが、１または２であり；そしてＲ^１が、水素
またはメチルである、一般式（Ｉ）の化合物である。

【００３２】本発明の更に好ましい化合物は、Ａが、メ
チレンであり；Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；Ｕが、Ｃ
ＨまたはＮであり；Ｗ、Ｙ、ｍ、ｑおよびｒが、下記か
ら成る群から選ばれ： ａ）ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−であり、ｍが１であり、
そしてｑおよびｒが、独立に０または１である； ｂ）ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−であり、ｍが２であり、
そしてｑおよびｒが、０である； ｃ）ＷおよびＹが、Ｏであり、ｍが１または２であり、
そしてｑおよびｒが、０である； ｄ）Ｗが−ＣＨ_２−であり、ＹがＯであり、ｍが１であ
り、そしてｑおよびｒが、０である； ｅ）ＷがＯであり、Ｙが−ＣＨ_２−であり、ｍが１であ
り、そしてｑおよびｒが、０である； ｆ）Ｗが−Ｎ−Ｒ^１であり、Ｙが−ＣＨ_２−であり、ｍ
が１であり、そしてｑおよびｒが、独立に０または１で
ある； ｇ）Ｗが−Ｎ−Ｒ^１であり、Ｙが−ＣＨ_２−であり、ｍ
が２であり、そしてｑおよびｒが、０である； ｈ）Ｗが−ＣＨ_２−であり、Ｙが−Ｎ−Ｒ^１であり、ｍ
が１であり、そしてｑおよびｒが、独立に０または１で
ある； ｉ）Ｗが−ＣＨ_２−であり、Ｙが−Ｎ−Ｒ^１であり、ｍ
が２であり、そしてｑおよびｒが、０である；Ｘが、ク
ロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立に
選ばれ；ｎが、１または２であり；そしてＲ^１が、水素
またはメチルである、一般式（Ｉ）の化合物である。

【００３３】本発明の好ましい個々の化合物は、［６−
クロロ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−
３−イル］酢酸；［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニ
ル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；［２−
［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６
−イル）カルボニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ
−インドール−３−イル］酢酸；［６−クロロ−２−
［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）
カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；
［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カ
ルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］酢酸；［５，６−ジクロロ−２−［（インダン−５
−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］
酢酸；［５−メトキシ−２−［（１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］酢酸；［５，６−ジクロロ−２−
［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）
カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；お
よび［６−クロロ−２−［（２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルボニ
ル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、並びにその
塩である。

【００３４】最も好ましい個々の化合物は、［６−クロ
ロ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−
イル］酢酸；［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］
−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；［２−［（２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）
カルボニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル］酢酸；および［６−クロロ−２−
［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）
カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、並
びにその塩である。

【００３５】本発明の中間体として用いることのできる
好ましい個々の化合物は、［６−クロロ−２−［（５，
６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）カ
ルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチ
ル；［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−１Ｈ−
インドール−３−イル］酢酸メチル；［２−［（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）カ
ルボニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］酢酸メチル；［６−クロロ−２−
［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）
カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチ
ル；［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）カルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３
−イル］酢酸メチル；［５，６−ジクロロ−２−［（イ
ンダン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−
３−イル］酢酸メチル；および［６−クロロ−２−
［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−
３−イル］酢酸メチル、並びにその塩である。

【００３６】一般的合成 一般式（Ｉ）の化合物は、当業者等に公知の構造関連化
合物に応用できるいずれの合成手法によっても調製する
ことができる。以後に説明するような以下の代表的例
は、具体的に説明するためのものであり、いずれにして
も、本発明の範囲を制限するものではない。特に断らな
い限り、Ａ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｑ、ｒ、ｍ、ｎ、Ｒ
^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、本明細書で前に定
義した通りである。

【化４】

【００３７】一つの態様において、例えば、Ａが−ＣＨ
_２−であり、ＺがＣＯ_２Ｈである一般式（Ｉ）の化合物
は、模式図１に示した反応列により調製することができ
る。

【化５】 手短に言えば、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、酸化的均
一マロニル化（主導的文献としては、Ｊ．Ｍ．ムコウス
キー(J. M. Muchowski)等; Can. J. Chem., 70,1838, 1
992およびＥ．バシオッチ(E. Baciocchi)等; J. Org. C
hem., 58, 7610,1993参照）に供する。一例において、
一般式（ＩＩＩ）の化合物を、一般式Ｃ（Ｒ^６）Ｈ（Ｃ
Ｏ_２Ｒ^２ａ）_２の化合物｛ここで、ＯＲ^２ａはＲ^２であ
り、Ｒ^６は、水素またはハロゲン、好ましくはクロロで
ある｝およびマンガン（ＩＩＩ）物質、好ましくは三酢
酸マンガン（ＩＩＩ）と反応させる。マンガン（ＩＩ
Ｉ）物質は、通常、化学量論量で用いるが、あるいは、
通常、硝酸銀のような銀（Ｉ）塩のような共触媒の存在
下で過硫酸ナトリウムのような適切な再酸化剤の使用に
より触媒することができる。好ましい反応溶媒として
は、酢酸が挙げられるが、しかしながら、酢酸−無水酢
酸またはプロピオン酸のような他のプロトン性溶媒を用
いることができる。反応は、好ましくは、酢酸ナトリウ
ムまたは酢酸カリウムの存在下で行うが、溶媒のみの中
で行っても良い。反応温度は、通常、室温から溶媒の還
流温度の範囲、好ましくは、６０から１００℃である
が、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いる
ことができる。反応時間は、通常、１時間から１日、好
ましくは４から１６時間であるが、しかしながら、より
短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いること
ができる。直ぐ上の例では、一般式（ＩＶ）のα−アセ
トキシ化合物が、通常、主要な生成物として得られる。
一般式（ＩＶ）の化合物は、適切なプロトン性溶媒、特
にトリフルオロ酢酸中で適切な還元剤、例えば、トリア
ルキルシラン、好ましくはトリエチルシランでの還元に
より、一般式（Ｖ）の化合物に容易に変換することがで
きる。あるいは、反応は、ジクロロメタンまたは１，２
−ジクロロエタン等のような反応に不活性な共溶媒中で
行うことができる。反応温度は、通常、室温から溶媒の
還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は
より高い温度を用いることができる。反応時間は、通
常、１分から１日、好ましくは２０分から５時間である
が、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、
必要であれば用いることができる。あるいは、一般式
（Ｖ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物から、
（ｉ）トリエチルボランのようなトリアルキルボランの
空気による酸化により仲介される一般式：Ｃ（Ｂｒ）Ｈ
（ＣＯ_２Ｒ^２ａ）_２のモノハロマロナート、好ましくは
ブロモマロナート（Ｂ．ギーズ(B. Giese);有機合成に
おける基：炭素−炭素結合の形成 (In Radicals in org
anic synthesis: formation of carbon-carbonbonds).
パーガモンプレス(Pergamon Press)オックスフォード.
86-89頁, 1986,ならびにＰ．Ｇ．アリーズ(P. G.Allie
s）およびＰ．Ｂ．ブリンドリー(P.B. Brindley); J. C
hem. Soc. (B), 1126, 1960参照)、または（ｉｉ）硝酸
アンモニウムセリウム（ＩＶ）のようなセリウム（Ｉ
Ｖ）塩（例えば、Ｅ．バシオッチ等; Tetrahedron Let
t, 2763, 1986参照）の存在下、マロン酸エステルから
直接得ることができる。一般式（Ｖ）の化合物は、標準
条件下、けん化／脱カルボキシル化に供することにより
一般式（ＶＩ）の化合物に容易に変換することができ
る。

【００３８】あるいは、模式図２に示すように、Ａが−
（Ｒ^７）ＣＨ−であり、ＺがＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^７がＣ
_１−５アルキルである一般式（Ｉ）の化合物は、一般式
（ＩＩＩ）の化合物から、適切なモノアルキルマロナー
トＣ（Ｒ^７）Ｌ^１（ＣＯ_２Ｒ ^２ａ）_２（ここで、Ｌ
^１は、水素またはハロゲン、好ましくは臭化物である）
から模式図１で述べたものと同様の方法で調製すること
ができる。

【化６】

【００３９】別の態様において、模式図３に示すよう
に、Ａが−（Ｒ^８）ＣＨ−であり、ＺがＣＯ_２Ｈであ
り、Ｒ^８が水素またはＣ_１−５アルキルである一般式
（Ｉ）の化合物は、適切な２−アミノケイ皮酸エステル
（ＩＸ）｛ここで、Ｇ^１は、適切な保護基、例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニ
ル、フェニルスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル
等である｝から容易に得られる。従って、必須の２−ア
ミノケイ皮酸エステル（ＩＸ）を、適切な塩基の存在下
で一般式（ＸＩ）の化合物｛ここで、Ｅは、ハロゲン、
好ましくはヨード、ブロモまたはクロロである｝と反応
させる。適切な塩基は、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムのような炭酸または水素化アル
カリまたはアルカリ土類金属アルコキシドであるが、こ
れらに限定される訳ではない。反応に不活性な好ましい
溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに
限定される訳ではない。反応温度は、好ましくは−４０
℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、０℃から６０℃の
範囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温
度を用いることができる。反応時間は、通常、１分から
１日、好ましくは３０分から８時間であるが、しかしな
がら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれば
用いることができる。例えば、反応を室温で行う場合、
中間体インドリン（Ｘ）を単離することができる。より
高い温度での反応は、インドール（ＸＩＩ）の形成に帰
することがある。通常、中間体インドリン（Ｘ）は、単
離せずに（ｉ）当業者等に公知の標準条件下でインドー
ル環の付随する形成により直接一般式（Ｉ）の化合物に
加水分解するか又は（ｉｉ）適切な塩基、例えば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのよう
な炭酸アルカリもしくはアルカリ土類金属、または１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ネ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ピ
ロリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルア
ミンもしくはヒューニグ(Hunig)の塩基等のような有機
塩基または、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡ
Ｎ）、酸化マンガン（ＩＶ）、三酢酸マンガン（ＩＩ
Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）／空気、クロラニル、２，３−ジ
クロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（Ｄ
ＤＱ）、Ｎ−酸化Ｎ−メチルモルホリン等（例えば、
Ｈ．デュモリン(H. Dumoulin)等; J. Heterocycl. Che
m. 32, 1703, 1995; Ｈ．ラポポート(H. Rapoport)等;
Tetrahedron Lett., 5053, 1991; Ｐ．マーチン(P. Mar
tin)等; Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994; Ｙ．キク
ガワ(Y. Kikugawa)等, J. Chem. Soc. Perkins Trans
1, 7, 1401, 1984; Ａ．ゴティ(A. Goti)等;Tetrahedro
n Lett., 6567, 1996; Ｌ．Ｓ．リーベスキンド(L. S.
Liebeskind）等; J. Org. Chem. 61, 2594, 1996参照)
のような適切な酸化剤を用いることにより一般式（ＸＩ
Ｉ）の化合物に変換するかのいずれかである。反応に不
活性な好ましい溶媒としては、アセトン、メチルエチル
ケトン、アセトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフランが挙げられるが、これらに限定される訳ではな
い。反応温度は、好ましくは、０℃から溶媒の還流温度
の範囲、通常、１５℃から６０℃の範囲であるが、必要
であれば、より低い又はより高い温度を用いることがで
きる。反応時間は、通常、１分から１日、好ましくは３
０分から８時間であるが、しかしながら、より短い又は
より長い反応時間を、必要であれば用いることができ
る。一般式（ＸＩＩ）の化合物は、標準条件下で一般式
（Ｉ）の化合物に容易に加水分解することができる。

【化７】

【００４０】別の態様において、Ａが−（Ｒ^８）ＣＨ−
であり、ＺがＣＯ_２Ｈであり、Ｒ^８が水素またはＣ
_１−５アルキルである一般式（Ｉ）の化合物は、模式図
４に具体的に示すように調製することができる。例え
ば、通常、ＡＩＢＮのようなラジカル開始剤の存在下、
水素化トリアルキル錫、例えば水素化トリブチル錫での
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物｛ここで、Ｒ^８、Ｒ^２ａ、
Ｘおよびｎは、本明細書で前に定義した通りである｝の
処理により、J. Am. Chem. Soc., 116, 3127, (1994);
Ｔ．フクヤマ(T. Fukuyama)等に述べられているような
分子内ラジカル環化を経て中間体２−スタンニルインド
ール（ＸＩＶ）を得る。その場で生成した中間体（ＸＩ
Ｖ）を、次いで、スチルの手法（例えば、Ｊ．Ｋ．スチ
ル(J. K. Stille)等; J. Am. Chem. Soc., 109, 813, 5
478, (1987) およびJ. Am. Chem. Soc.,106, 4833, (19
84)参照）により適切なパラジウム（０）触媒の存在下
でハロゲン化アシル（ＸＶ）｛ここで、ＵおよびＥは、
本明細書で前に定義した通りである｝で処理してインド
ール（ＸＩＩ）を得、従来法により一般式（Ｉ）の化合
物に加水分解することができる。

【化８】

【００４１】模式図４に表したような一般式（Ｉ）の酢
酸化合物は、模式図５に示すように当業者等に公知のい
ずれの従来法によっても相当するエステルの一般式（Ｘ
ＩＩ）の化合物に容易に変換することができる。

【化９】

【００４２】別の態様において、Ａが−ＮＲ^１−であ
り、ＺがＳＯ_２Ｒ^３またはＣ（＝Ｏ）Ｒ^２である一般式
（Ｉ）の化合物は、模式図６に概略を述べた反応工程に
より調製することができる。

【化１０】

【００４３】例えば、方法Ａまたは方法Ｂの工程１にお
いて、一般式（ＸＶＩ）の化合物｛ここで、Ｇ^１は、水
素または本明細書で前に定義した適切な保護基である｝
を、一般式Ｚ−Ｇ^２の化合物｛ここで、Ｇ^２は、Ｚ−Ｇ
^２の化合物が、例えば、カルボン酸塩化物、カルボン
酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、スルホン
酸塩化物またはスルホン酸無水物等であるというように
定義される｝と反応させる。この例では、一般式Ｚ−Ｇ
^２の化合物が、例えば、カルボン酸塩化物、カルボン酸
無水物またはスルホン酸塩化物である場合、リアクタン
トを、反応に不活性な溶媒の非存在下または存在下で共
に加熱しても良い。反応に不活性な好ましい溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベン
ゼン、ニトロベンゼンまたは１，２−ジクロロエタン等
が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。好ま
しくは、反応を、塩基の存在下で行う。好ましい塩基
は、反応に不活性な溶媒の存在下または非存在下、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウムもしくは水素化カリウムのような水酸化、炭酸
もしくは水素化アルカリもしくはアルカリ土類金属アル
コキシド、またはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジ
メチルアミノピリジンのようなアミンから選ばれるが、
これらに限定される訳ではない。反応に不活性な好まし
い溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−
ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラ
ン又はその混合物が挙げられるが、これらに限定される
訳ではない。反応温度は、通常、−１００から２５０℃
の範囲、好ましくは、０から１５０℃の範囲であるが、
必要であれば、より低い又はより高い温度を用いること
ができる。反応時間は、通常、数分から１日、好ましく
は２０分から５時間であるが、しかしながら、より短い
又はより長い反応時間を、必要であれば用いることがで
きる。

【００４４】あるいは、一般式Ｚ−Ｇ^２の化合物が、例
えばカルボン酸である場合、方法Ａまたは方法Ｂのいず
れかの工程１から得られる中間体アミドは、それらに限
定される訳ではないが１−（ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、Ｎ，Ｎ´−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニル
ジイミダゾールまたはシアノホスホン酸ジエチルエステ
ル等のようなカップリング試薬の存在下、必須のカルボ
ン酸を一般式（ＸＶＩ）の化合物で処理することにより
容易に調製することができる。反応に不活性な好ましい
溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはピ
リジンが挙げられるが、これらに限定される訳ではな
い。または、例えば、ミツノブ型反応条件下。ミツノブ
反応における適切な縮合試薬は、トリアリールホスフィ
ンの存在下のアゾジカルボン酸ジ−（Ｃ_１−４）アルキ
ル、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下のアゾジ
カルボン酸ジエチルである。反応に不活性な選り抜きの
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、ベンゼンまたはトルエン等が挙
げられる。反応温度は、好ましくは０℃から溶媒の還流
温度の範囲、例えば０から１００℃であるが、必要であ
れば、より低い又はより高い温度を用いることができ
る。反応時間は、通常、数分から１日、好ましくは２０
分から５時間であるが、しかしながら、より短い又はよ
り長い反応時間を、必要であれば用いることができる。

【００４５】方法Ｂの工程２において、中間体アミド
（基Ｇ^１は、本明細書で上記で定義した通りの適切な保
護基である）を、一般式Ｒ^１−Ｇ^３の化合物（ここで、
Ｇ^３は、適切な置換可能な基、例えば、ハロまたはスル
ホニルオキシ基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ
−トルエンスルホニルオキシ基から選ばれる）と反応さ
せる。好ましくは、この反応は、適切な塩基、例えば、
それらに限定される訳ではないが、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムのような炭酸または水素化アル
カリまたはアルカリ土類金属アルコキシドの存在下で行
う。反応に不活性な好ましい溶媒としては、アセトン、
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサン、テトラヒドロフランまたはピリジンが挙げら
れるが、これらに限定される訳ではない。反応温度は、
好ましくは−１００から２５０℃の範囲、通常、０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であれば、より
低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間
は、通常、数分から１日、好ましくは３０分から５時間
であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時
間を、必要であれば用いることができる。

【００４６】方法Ａの工程２または方法Ｂの工程３（基
Ｇ^１は、本明細書で上記で定義した通りの適切な保護基
である）において、基Ｇ^１は、当業者等に公知の多数の
標準手法（例えば、プロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organ
ic Synthesis)，２版, Ｔ．Ｗ．グリーン(T.W. Greene)
およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ(P.G. M. Wuts)編, John Wil
ey and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の” プロテク
ション オブ ジ アミノ グループ（Protection of the
Amino Group）”参照）により除去することができる。

【００４７】Ａが−ＮＲ^１−であり、ＺがＳＯ_２Ｒ^３ま
たはＣ（＝Ｏ）Ｒ^２である一般式（Ｉ）の化合物は、模
式図７に概略を述べた反応工程によっても調製すること
ができる。一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（アミド）
は、具体的説明のみの目的のために用いており、本発明
の範囲を制限するものではない。このように、例えば、
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、反応に不活性な溶媒
中で一般式（ＸＩＸ）の化合物と反応させる。一般式
（ＸＩＸ）の化合物において、Ｍは、一般式（ＸＩＸ）
の化合物が、例えば、相当するグリニャールまたはアル
カリ金属試薬であるというように定義され、例えば、Ｍ
は、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ）、臭化マグネシウム
（ＭｇＢｒ）もしくは沃化マグネシウム（ＭｇＩ）、リ
チウム（Ｌｉ）、カリウム（Ｋ）もしくはナトリウム
（Ｎａ）であってもよい。適切なグリニャールまたはア
ルカリ金属試薬は、当業者等に公知の従来法により適切
な出発物質から使用前にその場で容易に調製することが
できる。反応に不活性な好ましい溶媒としては、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサンもしくはシ
クロヘキサン、又はその混合物が挙げられるが、これら
に限定される訳ではない。反応温度は、好ましくは−１
００から１５０℃の範囲、通常、−７０℃から溶媒の還
流温度の範囲、好ましくは−４０℃から室温であるが、
必要であれば、より低い又はより高い温度を用いること
ができる。反応時間は、通常、数分から１日、好ましく
は３０分から５時間であるが、しかしながら、より短い
又はより長い反応時間を、必要であれば用いることがで
きる。

【００４８】一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、付随す
る限定される訳ではない実施例の中で十分に記載されて
いる当業者等に公知の従来の合成法により容易に得られ
る。

【化１１】

【００４９】別の態様において、Ａが−ＮＲ^１であり、
ＺがＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５である一般式（Ｉ）の化合物
は、模式図８で概略を述べた反応工程により調製する。
例えば、Ｇ^１が、水素または前述のような適切な保護基
である一般式（ＸＸ）の化合物を、一般式ＨＮＲ^４Ｒ^５
の化合物と反応させる。リアクタントを、反応に不活性
な溶媒の非存在下または存在下で共に加熱しても良い。
反応に不活性な好ましい溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼ
ン、ピリジン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタ
ン、アセトニトリル、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等が挙げられるが、これらに限定される
訳ではない。必要に応じて、反応を、塩基の存在下で行
う。好ましい塩基は、反応に不活性な溶媒の存在下また
は非存在下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような水酸化もし
くは炭酸アルカリもしくはアルカリ土類金属、またはト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジン
のようなアミンから選ばれるが、これらに限定される訳
ではない。反応に不活性な好ましい溶媒としては、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニ
トロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、テトラヒドロフラン又はその混合物が挙
げられるが、これらに限定される訳ではない。反応温度
は、通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは、
０から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低
い又はより高い温度を用いることができる。反応時間
は、通常、数分から１日、好ましくは２０分から５時間
であるが、しかしながら、より短い又はより長い反応時
間を、必要であれば用いることができる。

【００５０】基Ｇ^１は、当業者等に公知の多数の標準手
法（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガ
ニック シンセシス，２版, Ｔ．Ｗ．グリーンおよび
Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ編, John Wiley and Sons, Inc. 19
91, pp. 309-405.の” プロテクション オブ ジ アミノ
グループ”参照）により除去することができる。

【化１２】

【００５１】別の態様において、ＡがＮＨであり、Ｚが
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である一般式（Ｉ）の化合物および、
ＡがＮＨであり、ＺがＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^４である一般式
（Ｉ）の化合物は、模式図９で概略を述べた反応工程に
より調製する。例えば、Ｇ^１が、水素または前述のよう
な適切な保護基である一般式（ＸＶＩ）の化合物を、一
般式Ｍ−ＯＣＮの化合物または一般式Ｒ^４ＮＣＯの化合
物と反応させる。一般式Ｍ−ＯＣＮの化合物において、
Ｍは、一般式Ｍ−ＯＣＮの化合物が、例えば相当するア
ルカリまたはアルカリ土類金属試薬であるというように
定義され、例えば、Ｍは、ナトリウム、カリウムであっ
てもよい。

【００５２】リアクタントを、反応に不活性な溶媒の非
存在下または存在下で共に加熱しても良い。反応に不活
性な好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、１，２
−ジクロロエタンまたはジクロロメタン等が挙げられる
が、これらに限定される訳ではない。反応温度は、通
常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは、０から
１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は
より高い温度を用いることができる。反応時間は、通
常、１分から１日、好ましくは２０分から５時間である
が、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、
必要であれば用いることができる。

【００５３】基Ｇ^１が、上記で定義した通りの適切な保
護基である場合、基Ｇ^１は、当業者等に公知の多数の標
準手法（例えば、プロテクティブ グループス イン オ
ーガニック シンセシス，２版, Ｔ．Ｗ．グリーンおよ
びＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ編, John Wiley and Sons, Inc.
1991, pp. 309-405.の” プロテクション オブ ジ アミ
ノ グループ”参照）により除去することができる。

【化１３】

【００５４】一般式（ＸＶＩ）の化合物は、当業者等に
公知の多数の合成手法により調製することができる。以
後に述べるような以下の代表的実施例は、いずれにして
も本発明の範囲を制限するものではない。

【００５５】例えば、一般式（ＸＶＩ）の化合物は、模
式図１０に具体的に示すように、適切な２−アミノベン
ゾニトリル（ＸＸＩＶ）（ここで、Ｇ^１は、前述のよう
な適切な保護基である）から容易に得られる（例えば、
Ｅ．Ｅ．ガルシア(E. E. Garcia)、Ｌ．Ｅ．ベンジャミ
ン(L. E. Benjamin)およびＲ．イアン フライヤー(R.Ia
n Fryer), J. Heterocycl. Chem., 10, 51 (1973)参
照）。このように、必須の２−アミノベンゾニトリル
（ＸＸＩＶ）を、適切な塩基の存在下で一般式（ＸＩ）
の化合物（ここで、Ｅは、ハロゲン、好ましくはヨー
ド、ブロモまたはクロロである）と反応させる。適切な
塩基は、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのよう
な炭酸または水素化アルカリまたはアルカリ土類金属ア
ルコキシドであるが、これらに限定される訳ではない。
反応に不活性な好ましい溶媒としては、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定さ
れる訳ではない。反応温度は、好ましくは−４０から２
５０℃の範囲、通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で
あるが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用
いることができる。反応時間は、通常、１分から１日、
好ましくは３０分から５時間であるが、しかしながら、
より短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いる
ことができる。

【化１４】

【００５６】あるいは、一般式（ＸＶＩ）の化合物（こ
こで、Ｇ^１は水素である）は、模式図１１に示した反応
工程により調製することができる。例えば、一般式（Ｘ
ＶＩ）の化合物は、当業者等に公知の従来法により必須
の一般式（ＸＸＶＩ）のニトロ化合物から適切な還元剤
の存在下での還元により調製することができる。例え
ば、エタノール中の塩化錫（ＩＩ）（Ｆ．Ｄ．ベラミー
(F. D. Bellamy)およびＫ．オウ(K. Ou), Tetrahedron
Lett., 25, 839 (1984)）、水性エタノール中の鉄−塩
化アンモニウム（Ｋ．ラマダス(K. Ramadas)およびＮ．
スリニバサン(N.Srinivasan), Synth. Commun., 22, 31
89 (1992)）、または酢酸中の亜鉛末もしくは鉄（Ｅ．
ワートハイム(E. Wertheim), Org. Synth. Coll. Vol.
2., 160 (1943)）、または接触水素化分解により。好ま
しい触媒は、例えば、木炭担持パラジウムまたはラネー
−ニッケルである（Ｃ．Ｆ．Ｈ．アレン(C. F. H. Alle
n)およびＪ．バナラン(J. Vanallan), Org. Synth. Col
l. Vol. 3., 63 (1955)）。一般式（ＸＸＶＩ）のニト
ロ化合物は、付随する限定される訳ではない実施例の中
で十分に述べられている当業者等に公知の従来の合成法
により容易に得られる。

【化１５】

【００５７】前述の一般的合成の出発物質ＩＩＩ、Ｉ
Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩ
Ｘ、ＸＸ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩは、当業者等
に公知の従来法により得ることことができる。このよう
な出発物質の調製は、具体的説明のみを目的として提供
する付随する実施例の中で説明するが、それにより限定
されるものではない。あるいは、必須の出発物質は、以
後に説明するものと類似の方法又はその変法により得る
ことができる。

【００５８】前述の一般的合成で扱われ以後に述べる実
験例で具体的に示される生成物は、標準法により単離す
ることができ、精製は、蒸留、結晶化またはクロマトグ
ラフィー技術のような当業者等に公知の従来法により達
成することができる。

【００５９】本発明の特定の化合物は、無機または有機
酸と付加塩を形成することができる。一般式（Ｉ）の化
合物の薬学的に許容することのできる酸塩は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、酢酸塩、安息
香酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルク
ロン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、糖酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、燐酸塩およびパモ酸塩（即ち、４，
４´−メチレン−ビス−（３−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸塩））のような非毒性付加塩を形成するものであ
る。薬学的に許容することのできる酸塩は、従来技法に
より調製することができる。

【００６０】本発明の特定の化合物は、薬学的に許容す
ることのできる非毒性のカチオンを形成することができ
る。薬学的に許容することのできる非毒性のカチオンを
有する一般式（Ｉ）の化合物は、従来技法により、例え
ば、この化合物と化学量論量の適切な水酸化アルカリま
たはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム）またはアルコキシドとを水ま
たはエタノール、イソプロパノール若しくはその混合物
等のような適切な有機溶媒中で接触させることにより調
製することができる。

【００６１】やはり本発明の範囲内に含まれるものは、
一般式（Ｉ）の化合物の生体前駆体（プロドラッグとも
呼ばれる）である。一般式（Ｉ）の化合物の生体前駆体
は、生体系において一般式（Ｉ）の親化合物に容易に戻
るその化学的誘導体である。特に、一般式（Ｉ）の化合
物の生体前駆体は、哺乳類対象者、例えばヒト対象者に
生体前駆体が投与され吸収された後に一般式（Ｉ）の親
化合物に戻る。本発明の一般式（Ｉ）の化合物が、水和
物のような溶媒和物を形成することができる場合、この
ような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。

【００６２】一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例
は、インドール環の１の位置が、ヒドロキシメチル、−
Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ_２）
ＣＨ−（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＣＨ_２−Ｃ_１−４
アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１
−４アルキル−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ_２およ
び−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２から選ばれる基で
置換される一般式（Ｉ）の化合物である。

【００６３】一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの他
の例は、カルボキシル基が、Ｃ_{１− ４}アルキル、−ＣＨ
_２−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキ
ル、−ＣＨ_２−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ
_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、エチル−ＯＨおよ
び−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈから選ばれる基で置換される一般式
（Ｉ）の化合物である。

【００６４】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は、経口、非経口または局所経路のいずれかを通じて哺
乳類に投与することができる。治療される対象者の体
重、性および症状、治療される疾患状態ならびに選択し
た特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、
通常、これらの化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり
０．０１ｍｇから１００ｍｇの範囲の用量でヒトに最も
望ましく投与される。しかしながら、１回または分割量
で１日当たり体重ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１０ｍｇ
の範囲である用量水準が、ヒトにおいて上述の疾患の治
療に最も望ましく用いられる。

【００６５】本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許
容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせ
て、前に示した上記経路のいずれかにより投与すること
ができ、このような投与は、１回または複数回量で行う
ことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬
は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、
錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ
剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー
剤、クリーム剤、軟膏剤(salves)、坐剤、ゼリー剤、ゲ
ル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤(ointments)、
水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等
の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な
担体と組み合わせることができる。このような担体とし
ては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および
種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医
薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または着香するこ
とができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、
このような剤形中に５から７０重量％、好ましくは１０
から５０重量％の範囲の濃度水準で存在する。

【００６６】経口投与には、デンプン、好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギ
ン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、
ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよ
びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セル
ロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二
カリウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を
含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
のような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用
である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤
中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好
ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖なら
びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を
所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もし
くは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤
および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせること
ができる。

【００６７】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油の
いずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発
明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、
必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくはｐ
Ｈ＞８）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。
これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性
液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適であ
る。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者
等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。更に
は、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を
局所的に投与することも可能であり、これは、好ましく
は、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル
剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うことができる。

【００６８】また、一般式（Ｉ）の化合物は、有効成分
の直腸または膣投与用坐剤の形態で投与することもでき
る。これらの組成物は、有効成分と室温（例えば、１０
℃から３２℃）で固体であるが直腸温度で液体であり直
腸または膣内で溶けて有効成分を放出する適切な無刺激
医薬品添加物とを混合することにより調製することがで
きる。このような物質は、ポリエチレングリコール類、
ココアバター、坐剤およびワックスである。

【００６９】口腔投与には、本組成物は、従来法で処方
した錠剤またはトローチ剤の形態を取ってもよい。

【００７０】他の薬物との組み合わせ：一般式Ｉの化合
物は、それらに限定される訳ではないが、疼痛および頭
痛の治療における鎮痛薬として、または発熱の治療のた
めの解熱薬としてのような、患者の炎症の治療および他
の炎症関連疾患の治療に有用である。例えば、本発明の
多剤併用薬は、それらに限定される訳ではないが、慢性
関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節
症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む
関節炎を治療するのに有用である。本発明のこのような
多剤併用薬は、喘息、気管支炎、無月経性痙攣、腱炎、
滑液包嚢炎、ならびに乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎の
ような皮膚関連症状の治療に有用である。また、本発明
の多剤併用薬は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過
敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸症状を治
療するのに、そして結腸直腸癌の予防のために有用であ
る。本発明の多剤併用薬は、血管疾患、偏頭痛、多発性
結節性動脈炎、甲状腺炎、形成不全貧血、ホジキン病、
硬化腫、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発
性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベー
チェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏性、結膜
炎、損傷後に起こる腫脹、心筋虚血等のような疾患の炎
症を治療するのに有用である。また、本多剤併用薬は、
アルツハイマー病および痴呆のような特定の中枢神経系
疾患の治療にも有用である。本発明の多剤併用薬は、関
節炎の治療のためのような抗炎症薬として有用であり、
有害な副作用が著しく少ないという更なる恩恵がある。
また、これらの組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸困難
症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム動
脈硬化症ならびに脳卒中、虚血および損傷に起因する中
枢神経系損傷の治療に有用である。

【００７１】一般式（Ｉ）の化合物は、現在他の薬物ま
たは成分と共投与されている製剤中の従来のＮＳＡＩＤ
ｓの部分的または完全な代替物として有用である。従っ
て、本発明は、非毒性の治療上効果的な量の一般式
（Ｉ）の化合物ならびに、アセトアミノフェンまたはフ
ェナセチンを含む別の鎮痛薬；カフェインを含む増強
剤；Ｈ_２−アンタゴニスト、水酸化アルミニウムもしく
はマグネシウム、シメチコン；フェニレフリン、フェニ
ルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシ
メタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタ
ゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエ
フェドリンを含むうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコド
ン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキスト
ロメトルファンを含む鎮咳薬；ミソプロストール、エン
プロスチル、リオプロスチル、オルノプロトール(ornop
rotol)またはロサプロストールを含むプロスタグランジ
ン；利尿薬；鎮痛または非鎮痛抗ヒスタミン薬；アンギ
オスタチンおよびエンドスタチンのような抗癌剤；ドエ
ペジル(Doepezil)およびタクリン塩酸塩のような抗−ア
ルツハイマー薬；およびエタネルセプト(Etanercept)の
ようなＴＮＦアルファ阻害物質のような１種以上の成分
を含む、上記で明確にしたようなＣＯＸ−２が仲介する
疾患を治療するための医薬組成物を包含する。

【００７２】これらのシクロオキシゲナーゼ阻害物質
は、更に、ＷＯ ９６／２８１４５に開示された酸化窒
素阻害物質と組み合わせて用いることができる。

【００７３】また、本発明は、非毒性の治療上効果的な
量の一般式（Ｉ）の化合物ならびに、ＷＯ ９７／１１
７０１に開示されている１種以上の抗潰瘍薬および／ま
たはプロスタグランジン類を含む、上記で明確にしたよ
うなＣＯＸ−２が仲介する疾患を治療するための医薬組
成物を包含する。

【００７４】有用なプロスタグランジン類としては、ミ
ソプロストール、プラス−マイナスメチル１１α，１６
−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト
１３Ｅ−エン−１−オアート；エニソプロストおよびメ
チル−７−［２Ｂ−［６−（１−シクロペンテン−１−
イル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｅ，５Ｅ−ヘ
イサジエニル］−３α−ヒドロキシ−５−オキソ １
Ｒ，１α−シクロペンチル］−４Ｚ−ヘプテノアートが
挙げられる。やはり本発明の範囲内にあるプロスタグラ
ンジン類としては、アルバプロスチル、エンプロスチ
ル、リオプロスチル、ノクロプロスト、メキシプロスチ
ル、オルノプロストール(ornoprostol)、ジモキサプロ
スト、チプロスタニドおよびロサプロストールも挙げら
れる。

【００７５】また、本発明の化合物は、ステロイド類、
５−リポキシゲナーゼ阻害物質、ＬＴＢ_４アンタゴニス
ト類およびＬＴＡ_４ヒドロラーゼ阻害物質と共にのよう
に、部分的または完全に他の従来の抗炎症薬の代わりに
共治療に用いることができる。

【００７６】ＬＴＢ_４の例は、ＷＯ ９７／２９７７４
に開示されている。適切なＬＴＢ_４阻害物質としては、
とりわけ、エブセレン、ベイヤー ベイ(Bayer Bay)−ｘ
−１００５、シバ ゲイジ(Ciba Geigy)化合物ＣＧＳ−
２５０１９Ｃ、レオ デンマーク(Leo Denmark)化合物Ｅ
ＴＨ−６１５、リリー(Lilly)化合物ＬＹ−２９３１１
１、小野化合物ＯＮＯ−４０５７、テルモ化合物ＴＭＫ
−６８８、リリー化合物ＬＹ−２１３０２４、２６４０
８６および２９２７２８、小野化合物ＯＮＯ−ＬＢ４５
７、サール(Searle)化合物ＳＣ−Ｓ３２２８、カルシト
ロール、リリー化合物ＬＹ−２１００７３、ＬＹ２２３
９８２、ＬＹ２３３４６９およびＬＹ２５５２８３、小
野化合物ＯＮＯ−ＬＢ−４４８、サール化合物ＳＣ−４
１９３０、ＳＣ−５０６０５およびＳＣ−５１１４６、
ならびにＳＫ＆Ｆ化合物ＳＫＦ−１０４４９３が挙げら
れる。好ましくは、ＬＴＢ_４阻害物質は、エブセレン、
ベイヤー ベイ−ｘ−１００５、シバ ゲイジ化合物ＣＧ
Ｓ−２５０１９Ｃ、レオ デンマーク化合物ＥＴＨ−６
１Ｓ、リリー化合物ＬＹ−２９３１１１、小野化合物Ｏ
ＮＯ−４０５７およびテルモ化合物ＴＭＫ−６８８から
選ばれる。

【００７７】５−ＬＯ阻害物質の例は、ＷＯ ９７／２
９７７６に開示されている。適切な５−ＬＯ阻害物質と
しては、とりわけ、マソプロコール、テニダプ、ジロイ
トン、プランルカスト(pranlukast)、テポキサリン、リ
ロピロックス、フレゼラスチン(flezelastine)塩酸塩、
エナザドレム(enazadrem) ホスフェートおよびブナプロ
ラストが挙げられる。

【００７８】ＬＴＡ_４ヒドロラーゼ阻害物質の例は、Ｗ
Ｏ ９７／２９７７４に開示されている。適切なＬＴＡ
_４ヒドロラーゼ阻害物質としては、とりわけ、ローン−
ポーレンク ロラー(Rhone-Poulenc Rorer)ＲＰ−６４９
６６が挙げられる。

【００７９】本発明の投与は、予防または治療目的のい
ずれかのためであっても良い。ここで用いる方法および
組成物は、脈管形成の予防または治療において、単独
で、又は当業者等に公知の更なる治療法と連結して用い
ても良い。あるいは、本明細書で述べた方法および組成
物は、補助治療として用いても良い。例として、シクロ
オキシゲナーゼ−２阻害物質は、単独で、または他の抗
腫瘍薬もしくは他の成長阻害物質もしくは他の薬物もし
くは栄養剤と連結して投与することができる。

【００８０】多剤併用化学療法による脈管形成の治療の
ため選ぶことのできる、商業目的、臨床評価および臨床
前開発で入手可能な多数の抗腫瘍薬がある。このような
抗腫瘍薬は、いくつかの主たるカテゴリー、即ち、抗生
物質−型の物質、アルキル化剤、代謝阻害薬、ホルモン
薬、免役学的物質、インターフェロン−型物質および種
々雑多な薬物のカテゴリーに分類される。あるいは、バ
チアスタット(batiastat)、マリマスタット(marimasta
t)を含むＭＭＰ−１３阻害物質のようなメタロマトリッ
クスプロテアーゼ阻害物質（ＭＭＰ）、アゴーロン フ
ァーマシューティカルズ(Agouron Pharmaceuticals)Ａ
Ｇ−３３４０およびロチェ(Roche)Ｒ０−３２−３５５
５またはアルファ、ベータ阻害物質のような他の抗腫瘍
薬を用いても良い。

【００８１】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第一の系
は、代謝阻害型の抗腫瘍薬から成る。適切な代謝阻害抗
腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォ
ーリック アシッド(acanthifolic acid)、アミノチアジ
アゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、シバ
−ゲイジＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチル シトシ
ン、シタラビン ホスフェート ステアレート、シタラビ
ン共役物、リリーＤＡＴＨＦ、メレル ドウ(Merrel Do
w)ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデ
オキシグアノシン、ジドックス(didox)、吉富ＤＭＤ
Ｃ、ドキシフルリジン、ウェルカムＥＨＮＡ、メルク＆
Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジ
ン、フルダラビン ホスフェート、５−フルオロウラシ
ル、Ｎ−（２´−フラニジル）−５−フルオロウラシ
ル、第一製薬Ｆ０−１５２、イソプロピルピロリジン、
リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１
８、メトベンザプリム(methobenzaprim)、メトトレキサ
ート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン(norsp
ermidine)、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ Ｎ
ＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、Ｎ
ＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート(Wa
rner-Lambert)ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキ
シム(piritrexim)、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−Ａ
Ｃ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリ
ン、エルバモント(Erbamont)ＴＩＦ、トリメトレキサー
ト、チロシンキナーゼ阻害物質、チロシンプロテインキ
ナーゼ阻害物質、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン(uricyti
n)から成る群から選ぶことができる。

【００８２】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第二の系
は、アルキル化型の抗腫瘍薬から成る。適切なアルキル
化型抗腫瘍薬は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファ
ミド(aldo-phosphamide)類似体、アルトレタミン、アナ
キシロン、ベーリンガー マンハイム(Boehringer Mannh
eim)ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル(bestrabuci
l)、ブドチタン、ワクナガＣＡ−１０２、カルボプラチ
ン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５
３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミ
ド、アメリカンシアナミド(American Cyanamid)ＣＬ−
２８６５５８、サノフィ(Sanofi)ＣＹ−２３３、サイプ
ラタート(cyplatate)、デグサＤ−１９−３８４、スミ
トモＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチ
ン、二白金細胞分裂抑制薬、エルバ(Erba) ジスタマイ
シン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０
９、エルムスチン、エルバモント(Erbamont)ＦＣＥ−２
４５１７、エストラムスチンホスフェート ナトリウム
(estramustine phosphate sodium)、フォテムスチン、
ユニメド(Unimed)Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７
２３０、ヘプサル−ファム(hepsul-fam)、イホスファミ
ド、イプロプラチン(iproplatin)、イオムスチン(Iomus
tine)、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬Ｎ
Ｋ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ Ｎ
ＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョン
(Upjohn)ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プロター(Prote
r)ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミス
クリン(SmithKline)ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト
本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７
７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テ
トラプラチンおよびトリメラモール(trimelamol)から成
る群から選ぶことができる。

【００８３】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第三の系
は、抗生物質型の抗腫瘍薬から成る。適切な抗生物質型
抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アク
チノマイシンＤ、アクチノプラノン、エルバモントＡＤ
Ｒ−４５６、エアロプリシニン(aeroplysinin)誘導体、
味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本ソー
ダ アニソマイシン類、群抗生物質、アジノマイシン−
Ａ、ビスカベリン、ブリストール−マイヤーズ(Bristol
-Myers)ＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢ
ＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−
２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６
０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、
ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、ブレオ
マイシン硫酸塩、ブリオスタチン(bryostatin)−１、大
鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン(calichemycin)、クロ
モキシマイシン(chromoximycin)、ダクチノマイシン(da
ctinomycin)、ダウノルビシン、協和醗酵ＤＣ−１０
２、協和醗酵ＤＣ−７９、協和醗酵ＤＣ−８８Ａ、協和
醗酵ＤＣ８９−Ａ１、協和醗酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサ
ルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ド
キソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、
エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペ
ラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、エルバ
モントＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホスト
リエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、
グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、
イダルビシン、イルージン(illudin)類、カズサマイシ
ン、ケサリホージン(kesarirhodin)類、協和醗酵ＫＭ−
５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和醗酵Ｋ
Ｔ−５４３２、協和醗酵ＫＴ−５５９４、協和醗酵ＫＴ
−６１４９、アメリカン シアナミドＬＬ−Ｄ４９１９
４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシ
ン、ミトキサントロン、スミスクリンＭ−ＴＡＧ、ネオ
エナクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−
Ｏ１、ＳＲＩインターナショナルＮＳＣ−３５７７０
４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシ
ン、ピラチン(pilatin)、ピラルビシン、ポロスラマイ
シン(porothramycin)、ピリンダマイシン(pyrindamyci
n)Ａ、トビシ(Tobishi)ＲＡ−１、ラパマイシン、リゾ
キン(rhizoxin)、ロドルビシン、シバノマイシン(siban
omicin)、シウェンマイシン(siwenmysin)、スミトモＳ
Ｍ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソ
ランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳファーマシュ
ーティカル(Pharmaceutical)ＳＳ−２１０２０、ＳＳフ
ァーマシューティカルＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳファーマ
シューティカルＳＳ−９８１６Ｂ、ステッフィマイシン
Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−
８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリン
(tricrozarin)Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和
醗酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富
Ｙ−２Ｓ０２４およびゾルビシンから成る群から選ぶこ
とができる。

【００８４】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第四の系
は、アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチル
−アルギニン、アシトレチン、バイオテック(Biotec)Ａ
Ｄ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン(alstonin
e)、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、ア
ンジオスタット(Angiostat)、アンキノマイシン(ankino
mycin)、アンチ−ネオプラストン(anti-neoplaston)Ａ
ＩＯ、アンチネトプラストンＡ２、アンチネオプラスト
ンＡ３、アンチネトプラストンＡ５、アンチネトプラス
トンＡＳ２−１、ヘンケル(Henkel)ＡＰＤ、アフィジコ
リン、グリシナート(glycinate)、アスパラギナーゼ、
アバロール(Avarol)、バッカリン、バトラシリン(batra
cylin)、ベンフルロン(benfluron)、ベンゾトリプト、
イプセン−ビューフォー(Ipsen-Beaufour)ＢＩＭ−２３
０１５、ビサントレン、ブリスト−マイヤーズＢＭＹ−
４０４８１、ベスター(Vestar)ボロン−１Ｏ、ブロモホ
スファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ
−７７３、カラセミド、カルメチゾール(carmethizole)
塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロ
ン、ケメス(Chemes)ＣＨＸ−２０５３、ケメックス(Che
mex)ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランバートＣＩ−９２
１、ワーナー−ランバートＣＩ−９３７、ワーナー−ラ
ンバートＣＩ−９４１、ワーナー−ランバートＣＩ−９
５８、クランフェナー(clanfenur)、クラビリデノン(cl
aviridenone)、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４
７１１、コントラカン(Contracan)、ヤクルト本社ＣＰ
Ｔ−１１、クリスナトール、キュラダーム(curaderm)、
チトカラシンＢ、シタラビン、チトシチン(cytocyti
n)、マーズ(Merz)Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレアート、
ダカルバジン、ダテリプチニウム(datelliptinium)、ジ
デムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリン エーテル、ジヒ
ドロレンペロン(dihydrolenperone)、ジナリン、ジスタ
マイシン、トーヨーファーマー(Toyo Pharmar)ＤＭ−３
４１、トーヨー ファーマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ
−９６９３、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツム
ラＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナ
ート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガ
リウム、ゲンクァダフニン(genkwadaphnin)、中外ＧＬ
Ａ−４３、グラキソＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭ
Ｆ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロス
Ｈ０−２２１、ホモハリングトニン(homoharringtonin
e)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、ＢＴＧ ＩＣＲＦ
−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチ
ノイン、オオツカＪＩ−３６、ラモット(Ramot)Ｋ−４
７７、オオツカＫ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−Ａ
Ｍ、ＭＥＣＴコープ(Corp)ＫＩ−８１１０、アメリカン
シアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン、イオニダミ
ン(Ionidamine)、ランドベック(Lundbeck)ＬＵ−２３−
１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）Ｍ
ＡＰ、マリシン(marycin)、メレル ドウＭＤＬ−２７０
４８、メドコ(Medco)ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン(me
rbarone)メロシアニン(merocyanine)誘導体、メチルア
ニリノアクリジン(methylanilinoacridine)、モレキュ
ラー ゲネティックス(Molecular Genetics)ＭＧＩ−１
３６、ミナクチビン(minactivin)、ミトナフィド、ミト
キドン、モピダモール、モトレチニド、ゼンヤクコウギ
ョウＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清
製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナ
ファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導
体、ノルモサング(Normosang)、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５
８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ
−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクト
レオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン(oquizan
ocine)、アクゾ オルグ(Akzo Org)−１０１７２、パン
クラチスタチン(pancratistatin)、パゼリプチン、ワー
ナー−ランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ラン
バートＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランバートＰＤ
１３１１４１、ピエール ファブレ（Pierre Fabre）Ｐ
Ｅ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロ
ン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸(polypre
ic acid)、エファモル(Efamol) ポルフィリン、プロビ
マン、プロカルバジン、プログルルニド(proglurnid
e)、インビトロン プロテアーゼ ネクシン(Invitron pr
otease nexin)Ｉ、トビシ(Tobishi)ＲＡ−７００、ラゾ
キサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン(restr
ictin)−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、ローン−ポ
ーレンクＲＰ−４９５３２、ローン−ポーレンクＲＰ−
５６９７６、スミスクリンＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、ス
ミトモＳＭ−１０８、キュラレイ(kuraray)ＳＭＡＮＣ
Ｓ、シーファーム(SeaPharm)ＳＰ−１００９４、スパト
ール(spatol)、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲ
ルマニウム、ユニメド、ＳＳファーマシューティカルＳ
Ｓ−５５４、ストリポルジノン(strypoldinone)、スチ
ポルジオン(Stypoldione)、サントリーＳＵＮ ０２３
７，サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジス
ムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソー
ル、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチ
ン(thaliblastine)、イーストマン コダックＴＪＢ−２
９、トコトリエノール、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、
協和醗酵ＵＣＮ−Ｏ１、協和醗酵ＵＣＮ−１０２８、ウ
クライン(ukrain)、イーストマン コダックＵＳＢ−０
０６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシ
ン、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン、ビ
ントリプトール、ビンゾリジン、ウィサノリデス(witha
nolides)および山之内ＹＭ−５３４から成る群から選ば
れる種々雑多な系の抗腫瘍薬から成る。

【００８５】本発明の多剤併用化学療法に用いることの
できる放射線防護物質の例は、ＡＤ−５、アドクノン(a
dchnon)、アミホスチン類似体、デトックス(detox)、ジ
メスナ、１−１０２、ＭＮ−１５９、Ｎ−アシル化−デ
ヒドロアラニン類、ＴＧＦ−ゲネンテック(Genentec
h)、チプロチモッド(tiprotimod)、アミホスチン、ＷＲ
−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフェン経皮
薬、ナブルネトン(naburnetone)、スーパーオキシドジ
ムスターゼ（チロン(Chiron)）およびスーパーオキシド
ジスルツターゼエンゾン(superoxide disrrtutase Enzo
n)である。

【００８６】上述の抗腫瘍薬の調製法は、文献に見い出
すことができる。ドキソルビシンの調製法は、例えば、
米国特許第３，５９０，０２８号および第４，０１２，
４４８号に述べられている。メタロマトリックスプロテ
アーゼ阻害物質を調製する方法は、ＥＰ ７８０３８
６、ＷＯ９７／２０８２４、ＷＯ９６／１５０９６に述
べられている。ＳＯＤ擬似薬を調製する方法は、ＥＰ５
２４，１０１に述べられている。アルファ、ベータ阻害
物質を調製する方法は、ＷＯ９７／０８１７４に述べら
れている。

【００８７】更に、選択的ＣＯＸ−２阻害物質は、ＮＳ
ＡＩＤｓ、選択的ＣＯＸ−１阻害物質および５−リポキ
シゲナーゼ阻害物質を含むロイコトリエン経路の阻害物
質を含む、最大の安全および効力のための他の抗炎症薬
と連結して投与することができる。ＮＳＡＩＤｓの例と
しては、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェ
ン、アスピリンのようなサリチル酸誘導体、ジクロフェ
ナク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、メフ
ェナム酸、スリンダク、トルメチンナトリウム、ゾメピ
ラク、フェノプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフ
ェンブタゾン、ニメスリド、ザルトプロフェン(zaltopr
ofen)およびレトドラク(letodolac)が挙げられる。

【００８８】生物学的活性を評価する方法：本発明の一
般式（Ｉ）の化合物の活性は、以下の測定法により示さ
れる。

【００８９】インビトロ測定 ヒト細胞に基づくＣＯＸ−１測定 健康な志願者から得たヒト末梢血を、３．８％クエン酸
ナトリウム溶液で１／１０容量に希釈する。直ちに得ら
れた富血小板血漿を、１２ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）および１．２ｍＭのＥＤＴＡを含有する０．１
４Ｍの塩化ナトリウムで洗浄する。次いで、血小板を、
血小板バッファー（０．２％ＢＳＡおよび２０ｍＭのＨ
ｅｐｅｓを含有するハンクスのバッファー（Ｃａを含ま
ず））で洗浄する。最後に、ヒト洗浄血小板（ＨＷＰ）
を、２．８５ｘ１０^８細胞／ｍｌの濃度で血小板バッフ
ァーに懸濁し、用いるまで室温で貯蔵する。ＨＷＰ懸濁
液（７０μｌずつ、最終濃度２．０ｘ１０^７細胞／ｍ
ｌ）を、９６ウェルのＵ底プレートに入れ、１０μｌず
つ１２．６ｍＭのＣａＣｌ_２を加える。血小板を、ＤＭ
ＳＯ（最終濃度；０．０１％未満）に溶解した試験化合
物（０．１−１００μＭ）を有するＡ２３１８７（最終
的に１０μＭ、シグマ(Sigma)社）と共に３７℃で１５
分間インキュベートする。ＥＤＴＡ（最終的に７．７ｍ
Ｍ）の添加により反応を停止し、上澄中のＴｘＢ_２を、
製造元の手順により放射性免役測定キット（アマシャム
(Amersham)社）を用いることにより定量する。

【００９０】ヒト細胞に基づくＣＯＸ−２測定 ヒト細胞に基づくＣＯＸ−２測定を、ムーア(Moore）
等, Inflam. Res., Vol.45, pp.54-, 1996により前に報
告されたように行う。９６ウェルのＵ底プレート内の集
密的ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ、森永）を、
２％ＦＣＳを含有する１００μｌのＲＰＭＩ１６４０で
洗浄し、３７℃で２４時間ｈＩＬ−１β（最終濃度３０
０Ｕ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）と共にインキュベー
トする。洗浄後、活性化ＨＵＶＥＣｓを、ＤＭＳＳＯ
（最終濃度０．０１％未満）に溶解した０．２％ＢＳ
Ａ、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび試験化合物（０．１ｎ
Ｍ−１００μＭ）を含有するハンクスのバッファー中の
Ａ２３１８７（最終濃度３０μＭ）で３７℃で１５分間
刺激する。上澄中の、ＰＧＩ_２の安定な代謝物６−ケト
−ＰＧＦ_１αを、製造元の手順により放射性免役測定キ
ット（アマシャム社により供給）を用いることにより、
適切な希釈後、定量する。

【００９１】イヌのインビトロ測定 以下のイヌの細胞に基づくＣＯＸ１およびＣＯＸ−２測
定が、リケッツ(Ricketts)等, カルプロフェンおよび他
の非ステロイド系抗炎症薬によるイヌのシクロオキシゲ
ナーゼ１および２の選択的阻害の評価, アメリカン ジ
ャーナル オブベテリナリー リサーチ(American Journa
l of Veterinary Research), 59 (11),1441-1446 に報
告されている。

【００９２】イヌのＣＯＸ−１活性の評価のためのプロ
トコール 測定を行おうとする前日に、試験薬化合物を、０．１ｍ
ｌのＤＭＳＯ／９．９ｍｌのハンクスの平衡塩類溶液
（ＨＢＳＳ）を用いて可溶化および希釈し、４℃で一晩
貯蔵する。測定を行う当日、クエン酸塩添加血をドナー
のイヌから採取し、室温で２５分間１９０ ｘ ｇで遠心
分離し、その結果できた富血小板血漿を、次いで、更な
る手順のため新しい試験管に移す。血小板を、室温で１
０分間１５００ ｘ ｇで遠心分離することにより洗浄す
る。血小板を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ含有ハンクスのバッファー
（Ｃａ含まず）を含む血小板バッファーで洗浄する。血
小板試料を、次いで、１．５ｘ１０^７／ｍｌに調整した
後、塩化カルシウム溶液と共に５０μｌのカルシウムイ
オノホア（Ａ２３１８７）を、プレート内の５０μｌの
試験薬化合物希釈物に加えて１．７μＭのＡ２３１８７
および１．２６ｍＭのＣａの最終濃度にする。次いで、
１００μｌのイヌの洗浄血小板を加え、試料を３７℃で
１５分間インキュベートした後、２０μｌの７７ｍＭの
ＥＤＴＡを加えることにより反応を停止する。次いで、
プレートを、４℃で１０分間２０００ ｘ ｇで遠心分離
した後、５０μｌの上澄を、酵素免役測定法（ＥＩＡ）
によりトロンボキサンＢ_２（ＴＸＢ_２）について測定す
る。試験薬化合物のＣＯＸ−１のパーセント阻害および
ＩＣ_５０値を算定することが可能であるＴＸＢ_２のｐｇ
／ｍｌを、各プレートについて含まれる標準線から算定
する。

【００９３】イヌＣＯＸ−２活性の評価のためのプロト
コール ＤＨ８２と命名されたアメリカンタイプカルチャーコレ
クションから入手したイヌの組織球腫（マクロファージ
様）細胞系を、種々の試験薬化合物のＣＯＸ−２阻害活
性を評価するためのプロトコールを開始するのに用い
る。これらの細胞が入ったフラスコに１０μｇ／ｍｌの
ＬＰＳを加えた後、フラスコ培養物を一晩インキュベー
トする。ＣＯＸ−１プロトコールのために上述したのと
同じ試験薬化合物希釈物を、ＣＯＸ−２測定に用い、測
定を行う前日に調製する。細胞を、培養フラスコから掻
き落とすことにより回収し、次いで、１％ウシ胎児血清
と合わせた最小イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、１５
００ｒｐｍで２分間遠心分離し、３．２ｘ１０^５細胞／
ｍｌの濃度に調整する。５０μｌの試験薬希釈物に、１
０μＭの最終濃度になるようにＭＥＭ中のアラキドン酸
５０μｌを加え、同様に１．６ｘ１０^５細胞／ｍｌの最
終濃度になるように１００μｌの細胞懸濁液を加える。
試験試料懸濁液を１時間インキュベートし、次いで、４
℃で１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離した後、各試験
薬試料を５０μｌずつＥＩＡプレートに供給する。プロ
スタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）についてＥＩＡを行
い、ＰＧＥ _２のｐｇ／ｍｌ濃度を、各プレートについて
含まれる標準線から算定する。このデータから、試験薬
化合物のＣＯＸ−２のパーセント阻害およびＩＣ_５０値
を算定することが可能である。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ
−２阻害の反復調査を、数ヶ月の経過にわたって行う。
結果を平均し、只一つのＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２比を算
定する。

【００９４】Ｃ．ブリデュー(C. Brideau)等, シクロオ
キシゲナーゼ阻害物質の生化学的効力の臨床評価のため
のヒト全血測定, インフラメーション リサーチ(Inflam
mation Research), 45, 68-74, (1996)に記載されてい
る方法のような、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２について
の全血測定法が、当業界で公知である。これらの方法
は、必要に応じてネコ、イヌまたはヒト血液に応用する
ことができる。

【００９５】インビボ測定 ラットにおけるカラギーナンが誘導する足の水腫 雄性スプラグ−ドーリーラット（５週齢、チャールズリ
バー、日本）を、一晩断食させる。右後ろ足の足首より
上にマーカーを用いて線を引き、肢体容積計（室町）を
用い水置換により足容積（Ｖ０）を測定する。賦形剤
（０．１％メチルセルロースもしくは５％ツイーン８
０）または試験化合物（体重１００ｇ当たり２．５ｍ
ｌ）のいずれかを経口的に動物に与える。１時間後、次
いで、λ−カラギーナン（生理食塩水中の１％ｗ／ｖ懸
濁液０．１ｍｌ、逗子化学）を動物の右後ろ足に皮内注
射し（ウィンター(Winter)等, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 111, 544, 1962;ロンバージノ(Lombardino)等, A
rzneim. Forsch., 25, 1629, 1975）、３時間後、足容
積（Ｖ３）を測定し、容積の増加（Ｖ３−Ｖ０）を算定
する。古典的ＮＳＡＩＤｓで達成可能な最大阻害が６０
−７０％であることから、ＥＤ３０値を算定する。

【００９６】ラットにおける胃潰瘍形成 試験化合物の胃潰瘍発生性を、従来法（エザー(Ezer)
等, J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; カシン(Ca
shin)等,J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977）
の変法により評価する。一晩断食させた雄性スプラグ−
ドーリーラット（５週齢、チャールズリバー、日本）
に、賦形剤（０．１％メチルセルロースもしくは５％ツ
イーン８０）または試験化合物（体重１００ｇ当たり１
ｍｌ）のいずれかを経口的に与える。６時間後、頚部脱
臼により動物を屠殺する。胃を取りだし、１％ホルマリ
ン溶液（１０ｍｌ）で膨らませる。大弯に沿って切断す
ることにより胃を開く。少なくとも１つの胃潰瘍または
出血する糜爛（斑状出血を含む）を示すラットの数から
潰瘍形成の発生率を算定する。動物は、実験中食餌また
は水のいずれも摂らない。

【００９７】データ分析 マッキントッシュ用統計プログラムパッケージＳＹＳＴ
ＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ社）およびスタットビュー（アバカ
ス センセプツス(Abacus Cencepts)社）を用いる。試験
化合物治療群および対照群間の差異を、ＡＮＯＶＡを用
いて調べる。ＩＣ_５０（ＥＤ_３０）値を、濃度（用量）
対パーセント阻害の対数線形回帰線の式から算定する。

【００９８】以後に述べるような作業例で調製したいく
つかの化合物を、これらの方法により調査した処、ＣＯ
Ｘ−２の阻害に関して０．００１μＭから１０μＭのＩ
Ｃ_{５ ０}値を示した。

【００９９】また、上述の最も好ましい化合物を、これ
らの方法により調査した処、ＣＯＸ−２の阻害に関して
０．００１μＭから０．５μＭのＩＣ_５０値を示した。

【０１００】ＣＯＸ−２選択性は、ＣＯＸ−２阻害に対
するＣＯＸ−１阻害のＩＣ_５０値の見地からの比率によ
り決定することができる。一般に、２を超えるＣＯＸ−
１／ＣＯＸ−２阻害比率を示す化合物は、良好なＣＯＸ
−２選択性を有するといえる。

【０１０１】実施例で調製したいくつかの化合物は、１
０を超えるＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害比率を示した。

【０１０２】

【一般的実施例手順】以下の実施例は、一般式（Ｉ）の
化合物の調製法の詳細な説明を含んでいる。これらの詳
細な説明は、本発明の範囲内に入り、本発明の一部を形
成する上述の一般的合成法を例示するのに役立つ。これ
らの詳細な説明は、具体的説明目的だけのために提供す
るものであり、本発明の範囲を制限するものではない。

【０１０３】

【実施例】本発明を以下の非制限的実施例で具体的に説
明するが、特に断らない限り、全ての操作は、室温また
は大気温、即ち１８−２５℃の範囲で行っており；溶媒
の蒸発は、６０℃までの浴を用い減圧下でロータリーエ
バポレーターを用いて行い；反応は、薄層クロマトグラ
フィー（ｔｌｃ）により監視し、反応時間は、具体的説
明のみのために示しており；融点（ｍ．ｐ．）は、未補
正であり（多形性は、異なる融点に帰するかもしれな
い）；全ての単離した化合物の構造および純度は、以下
の技法：ｔｌｃ（メルク(Merck)シルカゲル６０Ｆ−２
５４プリコーティドプレート）、質量分析法、核磁気共
鳴（ＮＭＲ）または微量分析の少なくとも１つにより保
証した。収率は、具体的説明目的だけのために提供して
いる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルク
シリカゲル６０（２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）を
用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）
を、オートマス(Automass)１２０（ＪＥＯＬ）質量分析
計により得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳ
Ｉ）を、クアトロ(Quattro)ＩＩ（マイクロマス(Microm
ass)）質量分析計により得た。ＮＭＲデータは、特に断
らない限り、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準としての
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対して溶媒として重
水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルス
ルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い２７０ＭＨｚで測定
し（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）；用いた普
通の略号は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ
＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線等である。

【０１０４】実施例１ ［６−クロロ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ
イソキノリン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インド
ール−３−イル］酢酸メチル 工程１． トランス−４−クロロ−２−［（フェニルス
ルホニル）アミノ］ケイ皮酸メチル ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のトランス−４−クロ
ロ−２−アミノケイ皮酸メチル（Ｒ．Ｗ．カーリング
（R.W.Carling）等., J.Med.Chem., 1993, 36, 3397.、
３０．７ｇ、０．１５モル）およびピリジン（３６ｍ
ｌ、０．４５モル）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル
（２０ｍｌ、０．１６モル）を加えた。２０時間攪拌
後、メタノール（５０ｍｌ）を加え、混合液を濃縮し
た。残った固形物をジクロロメタン（７００ｍｌ）に溶
解し、２Ｎの水性ＨＣｌ（１５０ｍｌ）、食塩水（１５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒の除
去後、残った固形物をエタノールから再結晶化して４０
ｇ（７６％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.77-7.71 (2H, m), 7.59-7.52 (1
H, m), 7.48-7.35 (5H, m), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 8.4
Hz), 6.85 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.
78 (3H, s). δ

【０１０５】工程２． ［６−クロロ−２−［（５，
６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）カ
ルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル アセトン中の３−ブロモアセチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロイソキノリン^＊（５２４．９ｍｇ）、トラン
ス−４−クロロ−２−［（フェニルスルホニル）アミ
ノ］ケイ皮酸メチル（工程１、３５１．８ｍｇ、１．０
ミリモル）および炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５．０ミ
リモル）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。その結
果できた混合液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（０．３ｍｌ、２．
０ミリモル）を加え、その結果できた混合物を更に８時
間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残分を、酢酸エチル
（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）に分配した。水層を
分離し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍｌｘ３）。合わ
せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ヘキサ
ン／酢酸エチル（３／１）で溶出するフラッシュカラム
クロマトグラフィーによる精製により４１．７ｍｇ（１
０．９％）の標記化合物を淡黄色結晶固形物として得
た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 12.6 (1H, br s), 8.43 (1H, s),
8.04 (1H, s), 7.60-7.14(3H, m), 4.31 (2H, s), 3.72
(3H, s), 2.95-2.80 (4H, m), 1.94-1.78 (4H,m).

【０１０６】^＊３−ブロモアセチル−５，６，７，８−
テトラヒドロイソキノリンを次のように調製した： ３−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノ
リン；水（３００ｍｌ）−ジクロロメタン（３００ｍ
ｌ）中の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン
（３．９ｍｌ、３０．０ミリモル）、硝酸銀（４０７．
７ｍｇ、２．４ミリモル）、過硫酸アンモニウム（１
０．２７ｇ、４５．０ミリモル）および硫酸（１．６ｍ
ｌ、３０．０ミリモル）の混合物を、４０℃で５時間攪
拌した。室温に冷ました後、混合物を２Ｎの水性ＮａＯ
Ｈで塩基性にし、有機層を分離した。水層を、ジクロロ
メタン（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残分を、ヘキサン／酢
酸エチル（３／１）で溶出するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製して２８７．７ｍｇ（５．５
％）の標記化合物を褐色油状物質として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 8.35 (1H, s), 7.75 (1H, s), 2.84
-2.79 (4H, m), 2.69 (3H, s), 1.89-1.79 (4H, m).

【０１０７】３−ブロモアセチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロイソキノリン；３−アセチル−５，６，７，
８−テトラヒドロイソキノリン（２８７．７ｍｇ、１．
６４ミリモル）および臭化水素酸（酢酸中の２５％溶
液、３．１ｍｌ）の混合物に、酢酸（０．４ｍｌ）中の
臭素（９３．３μｌ、１．８１ミリモル）の溶液を０℃
で加えた。混合物を、室温で更に３時間攪拌し、濃縮し
た。残分を、飽和水性重炭酸水素で塩基性にし、ジエチ
ルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して５２４．９ｍｇの粗製標記化
合物を褐色油状物質として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 8.35 (1H, s), 7.88 (1H, s), 4.87
(2H, s), 2.9-2.8 (4H,m), 1.9-1.82 (4H, m).

【０１０８】実施例２ ［６−クロロ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ
イソキノリン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インド
ール−３−イル］酢酸 ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）−ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の［６−
クロロ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−
３−イル］酢酸メチル（実施例１）の混合物に、２Ｎの
水性ＮａＯＨ（０．６ｍｌ、１．２ミリモル）を室温で
加え、その結果できた混合物を、８時間還流温度で加熱
した。混合物を冷まし、濃縮した。残分を、水（２０ｍ
ｌ）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した（２０ｍｌ
ｘ３）。水層を、２Ｎの水性ＨＣｌで酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した（４０ｍｌｘ３）。合わせた有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残分を、酢酸エチルか
ら再結晶化して２３．３ｍｇ（６０．７％）の標記化合
物を黄色固形物として得た。 融点: 225 ^oC. IR (KBr) : 3422, 1699, 1645, 1537, 1319, 1200, l06
1, 991 cm^-1.¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 12.30 (lH, br s), 8.52 (1H,
s), 7.84 (1H, s), 7.78 (1H, d, 8.75 Hz), 7.74 - 7.
09 (2H, m), 4.08 (2H, s), 2.90 - 2.83 (4H, m),1.85
- 1.77 (4H, m). MS (EI) m/z: 368 ( M⁺).

【０１０９】実施例３ ［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］酢酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法により６
−ブロモアセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン(J. Med. Chem. 1972, 15, 49)およびトラン
ス−４−クロロ−２−［（フェニルスルホニル）アミ
ノ］ケイ皮酸メチル（実施例１、工程１）から調製し
た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 8.85 (1H, br s), 7.56 (1H, d, 8.
56Hz), 7.41-7.33 (4H,m), 7.15 (1H, dd, 8.56Hz, 1.8
1Hz), 6.98-6.94 (1H, m), 4.38-4.29 (4H, m),3.88 (2
H, s), 3.68 (3H, s).

【０１１０】実施例４ ［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］酢酸 標記化合物を、実施例２で述べた手法により［６−クロ
ロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−６−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３
−イル］酢酸メチル（実施例３）から調製した。 融点 : 233 ^oC. IR (KBr) : 3321, 1707, 1612, 1568, 1429, 1317, 128
8, 1263, 1225, 1119, 1065, 1005, 922 , 895 cm^-1.¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 11.73 (1H, brs), 7.70 (1H, d,
8.72Hz), 7.47 (1H, d,1.65Hz), 7.33-7.25(2H, m), 7.
14 - 7.02 (2H, m), 4.37 - 4.31 (4H, m), 3.82 (2H,
s).

【０１１１】実施例５ ［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−６−イル）カルボニル］−５−トリフルオロメチル
−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル 工程１． トランス−２−アミノ−５−（トリフルオロ
メチル）ケイ皮酸メチル アセトニトリル（１７ｍｌ）中の４−アミノ−３−ブロ
モベンゾトリフルオライド（２．０ｇ、８．３３ミリモ
ル）、アクリル酸メチル（１．９ｍｌ、２０．８３ミリ
モル）、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１．００ミリモ
ル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．２ｇ、４．０
０ミリモル）、トリエチルアミン（４．５ｍｌ）の混合
物を、還流温度で攪拌した。２時間後、アクリル酸メチ
ル（１．０ｍｌ、１０．４１ミリモル）、酢酸パラジウ
ム（１１２ｍｇ、０．５ミリモル）、トリ−ｏ−トリル
ホスフィン（０．６ｇ、２．００ミリモル）およびトリ
エチルアミン（２．３ｍｌ）を加え、混合物を、更に５
時間還流温度で攪拌した。混合物を濃縮し、残分を、酢
酸エチルで希釈した。水で洗浄した後、有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル
（５：１から３：１の勾配溶出）で溶出するフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによる精製により１．６５ｇ
（８０．８％）の標記化合物を黄色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.77 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.61 (1
H, s), 7.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J=8.4
Hz), 6.41 (1H, dd, J=15.8, 1.5 Hz), 4.29 (2H, m),
3.82 (3H, m).

【０１１２】工程２． トランス−２−（フェニルスル
ホニル）アミノ−５−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸
メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ケイ
皮酸メチル（工程１）から調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.79-7.76 (2H, m), 7.66 (1H, m),
7.60-7.44 (6H, m), 7.06 (1H, br s), 6.26 (1H, d,
J=15.8 Hz), 3.81 (3H, s).

【０１１３】工程３． ［２−［（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］酢酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法により６
−ブロモアセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン(J. Med. Chem. , 1972, 15, 49)およびトラ
ンス−２−（フェニルスルホニル）アミノ−５−（トリ
フルオロメチル）ケイ皮酸メチル（工程２）から調製し
た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 9.19 (1H, br s), 7.95 (1H, m),
7.58-7.47 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 6.98-6.95 (1
H, m), 4.37-4.29 (4H, m), 3.91 (2H, s), 3.70(3H,
s).

【０１１４】実施例６ ［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−６−イル）カルボニル］−５−トリフルオロメチル
−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸 標記化合物を、実施例２で述べた手法により［２−
［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６
−イル）カルボニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ
−インドール−３−イル］酢酸メチル（実施例５）から
調製した。 融点 : > 250^oC. IR (KBr) : 3304, 1701, 1624, 1578, 1508, 1333, 128
8, 1236, 1165, 1109, 1049, 1011, 893 , 820 cm^-1.¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 12.05 (1H, br s), 8.12 (1H,
s), 7.66 - 7.54 (2H, m),7.35-7.27 (2H, m), 7.05 (1
H, d, 8.40 Hz), 4.37 - 4.31 (4H, m), 3.90 (2H, s).

【０１１５】実施例７ ［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾ
ジフラン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール
−３−イル］酢酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法により５
−ブロモアセチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラ
ン^＊およびトランス−４−クロロ−２−［（フェニルス
ルホニル）アミノ］ケイ皮酸メチル（実施例１、工程
１）から調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 9.03 (1H, br s), 7.73 - 7.64 (2
H, m), 7.55 (1H, d, 8.72 Hz), 7.39 (1H, d, 1.66 H
z), 7.15 - 6.82 (2H, m), 4.69 (2H, t, 8.72 Hz), 3.
85 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.26 (2H, t, 8.72 Hz).^＊ ５−ブロモアセチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾ
フランを、実施例１で述べた３−ブロモアセチル−５，
６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを調製する方法
により５−アセチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
ランから調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.98 - 6.81 (3H, m), 4.73 - 4.65
(2H, m), 4.39 (2H, s), 3.32-3.34 (2H, m), 3.27 (2
H, t).

【０１１６】実施例８ ［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾ
ジフラン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール
−３−イル］酢酸 標記化合物を、実施例２で述べた手法により［６−クロ
ロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾジフラン−
５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］酢酸メチル（実施例７）から調製した。 融点 : 217 ^oC. IR (KBr) : 3368, 1699, 1618, 1605, 1578, 1570, 154
1, 1329, 1265, 1250, 1097, 1059, 939 cm^-1.¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 11.73 (1H, br s), 7.70 - 7.59
(3H, m), 7.47 - 7.46 (1H, m), 7.12 (1H, dd, 8.59 H
z, 1.81 Hz), 6.92 (1H, d, 8.24 Hz), 4.67 (2H, t,
8.72), 3.78 (2H, s), 3.26 (2H, t, 8.72 Hz).

【０１１７】実施例９ ［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カ
ルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］酢酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法により５
−ブロモアセチル−１，３−ベンゾジオキソール(J. Me
d. Chem., 1977, 20, 394)およびトランス−４−クロロ
−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］ケイ皮酸メチ
ル（実施例１、工程１）から調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 8.85 (1H, br s), 7.68 - 7.55 (2
H, m), 7.49-7.30 (3H, m), 7.17 - 6.87 (2H, m), 6.0
9 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.36 (2H,
s).

【０１１８】実施例１０ ［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カ
ルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］酢酸 標記化合物を、実施例２で述べた手法により［２−
［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニ
ル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
メチル（実施例９）から調製した。 MS (EI) m/z : 357 (M⁺).¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 11.73 (1H, br s), 7.72 - 7.46
(4H, m), 7.14 - 6.97 (2H, m), 6.18 (2H, s), 3.81
(2H, s).

【０１１９】実施例１１ ［５，６−ジクロロ−２−［（インダン−５−イル）カ
ルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル 工程１． トランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロケ
イ皮酸メチル トルエン（２００ｍｌ）中の４，５−ジクロロ−２−ニ
トロベンズアルデヒド（Ｊ．ケネス(J. Kenneth)等, J.
Med. Chem., 1968, 11, 946, ８．１ｇ、３７．０ミリ
モル）および酢酸トリフェニルホスホラニリデン（１
３．０ｇ、３９．０ミリモル）の混合物を、２時間還流
温度で加熱した。混合物を濃縮し、結晶残分を、酢酸エ
チル／ヘキサン（１：４）で溶出するフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製して６．５ｇ（６４％）
の標記化合物を白色固形物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 8.20 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=15.
8 Hz), 7.72 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=15.8 Hz).

【０１２０】工程２． トランス−２−アミノ−４，５
−ジクロロケイ皮酸メチル トランス−４，５−ジクロロ−２−ニトロケイ皮酸メチ
ル（工程１、６．５ｇ、２４．０ミリモル）、鉄粉末
（６．７ｇ、１２０ミリモル）、塩化アンモニウム（６
００ｍｇ、１２．０ミリモル）、エタノール（１３０ｍ
ｌ）および水（３０ｍｌ）の混合物を、２時間還流温度
で加熱した。混合物を冷まし、セライトのパッドを介し
て濾過した。濾液を濃縮した。残分を、酢酸エチル（２
００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍｌｘ
２）。乾燥後（ＭｇＳＯ_４）、溶媒の除去により５．３
ｇ（９０％）の標記化合物を黄色固形物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.65 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.42 (1
H, s), 7.26 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.28 (1H, d, J=
15.8 Hz).

【０１２１】工程３． トランス−４，５−ジクロロ−
２−［（フェニルスルホニル）アミノ］ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−４，５−ジクロロケイ皮酸メチル
（工程２）から調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.80-7.70 (2H, m), 7.60-7.40 (6
H, m), 7.02 (1H, br s),6.13 (1H, d, J=16.1 Hz), 3.
79 (3H, s).

【０１２２】工程４． ［５，６−ジクロロ−２−
［（インダン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インド
ール−３−イル］酢酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法により５
−ブロモアセチルインダン^＊およびトランス−４，５−
ジクロロ−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］ケイ
皮酸メチル（工程３）から調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 9.01 (1H, br s), 7.72 (1H, s),
7.64 (1H, br), 7.57 (1H. br d, J=7.7 Hz), 7.50 (1
H, s), 7.33 (1H, br d, J=7.7 Hz), 3.80 (2H, s), 3.
68 (3H, s), 3.05-2.85 (4H, m), 2.21-2.08 (2H, m).

【０１２３】^＊５−ブロモアセチルインダン ジクロロメタン−メタノール（２：１、１５ｍｌ）中の
５−アセチルインダン（５００ｍｇ、３．１ミリモル）
の溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム（１．６４
ｇ，３．４ミリモル）を室温で加えた。２３時間後、混
合物を濃縮し、残分を、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）
および水（５０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水
（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した
（ＭｇＳＯ_４）。溶媒の除去により６９８ｍｇ（５６
％）の標記化合物を白色固形物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.83 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J=
1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.32(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.44 (2H,
s), 2.97 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.13 (五重線, J=7.6 H
z, 2H).

【０１２４】実施例１２ ［５，６−ジクロロ−２−［（インダン−５−イル）カ
ルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸 標記化合物を、実施例２で述べた手法により［５，６−
ジクロロ−２−［（インダン−５−イル）カルボニル］
−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル（実施例１
１）から調製した。 MS (EI) m/z : 387 (M⁺). IR (KBr) : 3356, 2957, 2841, 1707, 1610, 1423, 125
6, 1095, 866 cm^-1.¹ H-NMR (アセトン-d₆)δ: 10.97 (1H, br s), 10.85 (1
H, br s), 7.98 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.67 (1H,
s), 7.60 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.4Hz),
3.93 (2H, s), 3.03-2.91 (4H, m), 2.11 (2H, 五重
線, J=7.4 Hz).

【０１２５】実施例１３ ［５−メトキシ−２−［（１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］酢酸 工程１． トランス−５−メトキシ−２−ニトロケイ皮
酸メチル 標記化合物を、実施例１１の工程１で述べた手法により
５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから調製し
た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 8.21 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.16-8.
12 (1H, m), 7.00-6.96(2H, m), 6.30 (1H, d, J=15.8
Hz), 3.93 (3H, s), 3.83 (3H, s).

【０１２６】工程２． トランス−５−メトキシ−２−
アミノケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１１の工程２で述べた手法により
トランス−５−メトキシ−２−ニトロケイ皮酸メチル
（工程１）から調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.83 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.92-6.
91 (1H, m), 6.82 (1H,dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.66 (1H,
d, J=8.7 Hz), 6.35 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.80 (3H,
s), 3.76 (3H, s).

【０１２７】工程３． トランス−５−メトキシ−２−
［（フェニルスルホニル）アミノ］ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−５−メトキシ−２−アミノケイ皮酸メチル（工
程２）から調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.67-7.64 (2H, m), 7.54-7.37 (4
H, m), 7.24 (1H, d, J=8.7Hz), 6.95 (1H, d, J=2.8 H
z), 6.89 (1H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 6.82 (1H, br s),
6.10 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H,
s).

【０１２８】工程４． ［５−メトキシ−２−［（１−
エトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−
３−イル］酢酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法により７
−ブロモアセチル−１−エトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン^＊およびトランス−５−
メトキシ−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］ケイ
皮酸メチル（工程３）から調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 8.77 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J=
8.6 Hz), 7.63 (1H, dd,J=2.2, 8.6 Hz), 7.60 (1H, b
r), 7.34-7.28 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.5,8.8 H
z), 7.01 (1H, br), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.93 (2
H, s), 3.86 (3H,s), 3.86-3.73 (2H, m), 3.69 (3H,
s), 2.81 (2H, t, J=6.5 Hz), 1.98 (1H, tt, J=6.3,
6.3 Hz), 1.36 (3H, t, J= 7.1Hz).^＊ ７−ブロモアセチル−１−エトキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリンを、実施例１１で述
べた５−ブロモアセチルインダンを調製する方法により
７−アセチル−１−エトキシカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン（Ｙ．イシハラ(Y.Ishihara)
等, J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1992,3401)から調製
した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80-7.7
0 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz),
3.84-3.76 (2H, m), 2.87-2.79 (2H, m), 2.30-1.91 (2
H, m), 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz).

【０１２９】工程５． ［５−メトキシ−２−［（１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルボ
ニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸 標記化合物を、実施例２で述べた手法により［５−メト
キシ−２−［（１−エトキシカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルボニル］−
１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル（工程４）か
ら調製した。 MS (ESI) m/z : 365.13 (MH⁺). IR (KBr) : 3341, 2932, 1703, 1614, 1521, 1448, 132
5, 1272, 1217, 1130 cm ^-1.¹ H-NMR (アセトン -d₆)δ: 11.85 (1H, br s), 10.62
(1H, br s), 7.66-7.55 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.9
Hz), 7.18 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.5,
8.9 Hz), 6.57 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.25 (1H, br s),
3.91 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.40 (2H, br t, J=5.8
Hz), 2.77 (2H, br t, J=5.8 Hz), 1.98-1.86 (2H, m).

【０１３０】実施例１４ 工程１． ［５，６−ジクロロ−２−［（１−エトキシ
カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５
−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］
酢酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−４，５−ジクロロ−２−［（フェニルスルホニ
ル）アミノ］ケイ皮酸メチル（実施例１１、工程３）お
よび５−ブロモアセチル−１−エトキシカルボニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール^＊から調製した。 MS (EI) m/z : 474 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 8.89 (1H, br s), 7.74-7.62 (4H,
m), 7.54 (1H, s), 4.33(2H, br q, J=7.4 Hz), 4.11
(2H, t, J=9.2 Hz), 3.82 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.1
8 (2H, t, J=9.2 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.4 Hz).^＊ ５−ブロモアセチル−１−エトキシカルボニル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを、実施例１１で述べ
た５−ブロモアセチルインダンを調製する方法により５
−アセチル−１−エトキシカルボニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール(Ｙ．イシハラ等, J. Chem.. So
c. Perkin Trans.1, 1992, 3401)から調製した。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 7.88-7.78 (3H, m), 4.41 (2H, s),
4.38-4.26 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=9.2 Hz), 3.17
(2H, t, J=9.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz).

【０１３１】工程２． ［５，６−ジクロロ−２−
［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）
カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸 標記化合物を、実施例２で述べた手法により［５，６−
ジクロロ−２−［（１−エトキシカルボニル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］
−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル（工程１）
から調製した。 MS (ESI) m/z : 389.08 (MH⁺). IR (KBr) : 3279, 2882, 1709, 1620, 1595, 1535, 144
8, 1326, 1267, 1200, 1107 cm^-1.¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 11.80 (1H, br s), 7.91 (1H,
s), 7.62 (1H, s), 7.52-7.45 (2H, m), 6.71 (1H, s),
6.50 (1H, d, J=8.7 Hz), 3.77 (2H, s), 3.60 (2H, b
r t, J=8.4 Hz), 3.00 (2H, br t, J=8.4 Hz).

【０１３２】実施例１５ ［６−クロロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルボニル］−
１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法により７
−ブロモアセチル−２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン^＊およびトランス−４−クロロ−
２−［（フェニルスルホニル）アミノ］ケイ皮酸メチル
（実施例１、工程１）から調製した。 MS (EI) m/z : 396 (M⁺).^＊ ７−ブロモアセチル−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリンを、実施例１で述べた３−ブ
ロモアセチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノ
リンを調製する方法により７−アセチル−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｐ．チャ
ーペンティア(P.Charpentier)等, Tetrahedron, 1996,
52, 10441)から調製した。

【０１３３】実施例１６ ［６−クロロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルボニル］−
１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸 標記化合物を、実施例２で述べた手法により［６−クロ
ロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］酢酸メチル（実施例１５）から調製
した。 MS (FAB) m/z : 383 (MH⁺).

【０１３４】実施例１から１６で調製した化合物の化学
的構造を、以下の表にまとめる。

【化１６】 ここで、Ａは、ＣＨ_２であり；Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２で
あり；Ｑは、

【化１７】 である。 実施例＃ （Ｘ）_ｎ Ｚ Ｑ 1 6-Cl C(=O)OCH₃ 5,6,7,8-テトラヒト゛ロイソキノリン-3-イル 2 6-Cl C(=O)OH 5,6,7,8-テトラヒト゛ロイソキノリン-3-イル 3 6-Cl C(=O)OCH₃ 2,3-シ゛ヒト゛ロ-1,4-ヘ゛ンソ゛シ゛オキシン-6-イル 4 6-Cl C(=O)OH 2,3-シ゛ヒト゛ロ-1,4-ヘ゛ンソ゛シ゛オキシン-6-イル 5 5-CF₃ C(=O)OCH₃ 2,3-シ゛ヒト゛ロ-1,4-ヘ゛ンソ゛シ゛オキシン-6-イル 6 5-CF₃ C(=O)OH 2,3-シ゛ヒト゛ロ-1,4-ヘ゛ンソ゛シ゛オキシン-6-イル 7 6-Cl C(=O)OCH₃ 2,3-シ゛ヒト゛ロ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-5-イル 8 6-Cl C(=O)OH 2,3-シ゛ヒト゛ロ-1-ヘ゛ンソ゛フラン-5-イル 9 6-Cl C(=O)OCH₃ 1,3-ヘ゛ンソ゛シ゛オキソール-5-イル 10 6-Cl C(=O)OH 1,3-ヘ゛ンソ゛シ゛オキソール-5-イル 11 5,6-シ゛Cl C(=O)OCH₃ インタ゛ン-5-イル 12 5,6-シ゛Cl C(=O)OH インタ゛ン-5-イル 13 5-CH₃O C(=O)OH 1,2,3,4-テトラヒト゛ロキノリン-7-イル 14 5,6-シ゛Cl C(=O)OH 2,3-シ゛ヒト゛ロ-1H-イント゛ール-5-イル 15 6-Cl C(=O)OCH₃ 2-メチル-1,2,3,4-テトラヒト゛ロイソキノリン-7-イル 16 6-Cl C(=O)OH 2-メチル-1,2,3,4-テトラヒト゛ロイソキノリン-7-イル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/30 Ｃ０７Ｄ 209/30 405/06 405/06 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 403/06 C07D 209/30 C07D 405/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の一般式の化合物： 【化１】 または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、 Ａは、Ｃ_１−６アルキレンまたは−ＮＲ^１−であり； Ｚは、Ｃ（＝Ｌ）Ｒ^２またはＳＯ_２Ｒ^３であり； Ｕは、ＣＨまたはＮであり； ＷおよびＹは、−ＣＨ_２−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ^１か
   ら独立に選ばれ； ｍは、１、２または３であり； ｑおよびｒは、独立に０、１または２であり； Ｘは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換したＣ
   _１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハ
   ロ置換したＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチ
   オ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−４アル
   キル）アミノおよびシアノから独立に選ばれ； ｎは、０、１、２、３または４であり； Ｌは、酸素または硫黄であり； Ｒ^１は、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^２は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換した
   Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換した
   Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ
   _１−４アルキル（Ｃ_３−７シクロアルコキシ）、−ＮＲ
   ^４Ｒ^５、Ｃ_１−４アルキルフェニル−Ｏ−またはフェニ
   ル−Ｏ−であり、当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−４
   アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよびニト
   ロから独立に選ばれる１個から５個の置換基で任意に置
   換されても良く； Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキルまたはハロ置換したＣ_１−６
   アルキルであり；そしてＲ^４およびＲ^５は、水素、Ｃ
   _１−６アルキルおよびハロ置換したＣ_１−６アルキルか
   ら独立に選ばれる］。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 Ａが、Ｃ_１−６アルキレンであり； Ｚが、Ｃ（＝Ｌ）Ｒ^２であり； Ｕが、ＣＨまたはＮであり； ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ^１か
   ら独立に選ばれ； ｍが、１、２または３であり； ｑおよびｒが、独立に０、１または２であり； Ｘが、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換したＣ
   _１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハ
   ロ置換したＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチ
   オ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−４アル
   キル）アミノおよびシアノから独立に選ばれ； ｎが、０、１、２または３であり； Ｌが、酸素または硫黄であり； Ｒ^１が、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ^２が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換し
   たＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ
   _１−４アルキル（Ｃ_３−７シクロアルコキシ）、−ＮＲ
   ^４Ｒ^５、Ｃ_１−４アルキルフェニル−Ｏ−またはフェニ
   ル−Ｏ−であり、当該フェニルが、ハロゲン、Ｃ_１−４
   アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよびニト
   ロから独立に選ばれる１個から５個の置換基で任意に置
   換されても良く；そしてＲ^４およびＲ^５が、水素、Ｃ
   _１−６アルキルおよびハロ置換したＣ_１−６アルキルか
   ら独立に選ばれる、前記化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、 Ａが、Ｃ_１−４アルキレンであり； Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２であり； Ｕが、ＣＨまたはＮであり； ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−、Ｏおよび−Ｎ−Ｒ^１から独
   立に選ばれ； ｍが、１または２であり； ｑおよびｒが、独立に０または１であり； Ｘが、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換したＣ
   _１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハ
   ロ置換したＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチ
   オ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−４アル
   キル）アミノおよびシアノから独立に選ばれ； ｎが、１または２であり； Ｒ^１が、水素またはＣ_１−４アルキルであり；そしてＲ
   ^２が、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換した
   Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ
   _１−４アルキル（Ｃ_３−７シクロアルコキシ）、Ｃ
   _１−４アルキルフェニル−Ｏ−またはフェニル−Ｏ−で
   あり、当該フェニルが、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、
   ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよびニトロから独立
   に選ばれる１個から５個の置換基で任意に置換されても
   良い、前記化合物。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、 Ａが、メチレンまたはエチレンであり； Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２であり； Ｕが、ＣＨまたはＮであり； ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−、Ｏおよび−Ｎ−Ｒ^１から独
   立に選ばれ； ｍが、１または２であり； ｑおよびｒが、独立に０または１であり； Ｘが、フルオロ、クロロ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ置換
   したメチル、およびメトキシから独立に選ばれ； ｎが、１または２であり； Ｒ^１が、水素またはメチルであり；そしてＲ^２が、ヒド
   ロキシまたはＣ_１−６アルコキシであるが、 但し、Ｕ、ＷおよびＹの内少なくとも一つがヘテロ原子
   である、前記化合物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、 Ａが、メチレンであり； Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ｕが、ＣＨまたはＮであり； ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−、Ｏおよび−Ｎ−Ｒ^１から独
   立に選ばれ； ｍが、１または２であり； ｑおよびｒが、独立に０または１であり； Ｘが、クロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシか
   ら独立に選ばれ； ｎが、１または２であり；そしてＲ^１が、水素またはメ
   チルである、前記化合物。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、 Ａが、メチレンであり； Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ｕが、ＣＨまたはＮであり； Ｗ、Ｙ、ｍ、ｑおよびｒが、下記から成る群から選ば
   れ： ａ）ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−であり、ｍが１であり、
   そしてｑおよびｒが、独立に０または１である； ｂ）ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−であり、ｍが２であり、
   そしてｑおよびｒが、０である； ｃ）ＷおよびＹが、Ｏであり、ｍが１または２であり、
   そしてｑおよびｒが、０である； ｄ）Ｗが−ＣＨ_２−であり、ＹがＯであり、ｍが１であ
   り、そしてｑおよびｒが、０である； ｅ）ＷがＯであり、Ｙが−ＣＨ_２−であり、ｍが１であ
   り、そしてｑおよびｒが、０である； ｆ）Ｗが−Ｎ−Ｒ^１であり、Ｙが−ＣＨ_２−であり、ｍ
   が１であり、そしてｑおよびｒが、独立に０または１で
   ある； ｇ）Ｗが−Ｎ−Ｒ^１であり、Ｙが−ＣＨ_２−であり、ｍ
   が２であり、そしてｑおよびｒが、０である； ｈ）Ｗが−ＣＨ_２−であり、Ｙが−Ｎ−Ｒ^１であり、ｍ
   が１であり、そしてｑおよびｒが、独立に０または１で
   ある； ｉ）Ｗが−ＣＨ_２−であり、Ｙが−Ｎ−Ｒ^１であり、ｍ
   が２であり、そしてｑおよびｒが、０である； Ｘが、クロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシか
   ら独立に選ばれ； ｎが、１または２であり；そしてＲ^１が、水素またはメ
   チルである、前記化合物。
7. 【請求項７】 下記から選ばれる請求項１に記載の化合
   物： ［６−クロロ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ
   イソキノリン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インド
   ール−３−イル］酢酸； ［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
   ンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−１Ｈ−イン
   ドール−３−イル］酢酸； ［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
   ン−６−イル）カルボニル］−５−トリフルオロメチル
   −１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸； ［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾ
   フラン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−
   ３−イル］酢酸； ［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カ
   ルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イ
   ル］酢酸； ［５，６−ジクロロ−２−［（インダン−５−イル）カ
   ルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸； ［５−メトキシ−２−［（１，２，３，４−テトラヒド
   ロキノリン−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドー
   ル−３−イル］酢酸； ［５，６−ジクロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ
   −インドール−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インド
   ール−３−イル］酢酸；および［６−クロロ−２−
   ［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−
   ３−イル］酢酸、 並びにその塩。
8. 【請求項８】 下記から選ばれる請求項７に記載の化合
   物： ［６−クロロ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ
   イソキノリン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インド
   ール−３−イル］酢酸； ［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
   ンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−１Ｈ−イン
   ドール−３−イル］酢酸； ［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
   ン−６−イル）カルボニル］−５−トリフルオロメチル
   −１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；および［６−ク
   ロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−
   ５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イ
   ル］酢酸、 並びにその塩。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物であって、 Ａが、メチレンであり； Ｚが、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３であり； Ｕが、ＣＨまたはＮであり； ＷおよびＹが、−ＣＨ_２−、Ｏおよび−Ｎ−Ｒ^１から独
   立に選ばれ； ｍが、１または２であり； ｑおよびｒが、独立に０または１であり； Ｘが、クロロ、トリフルオロメチル、およびメトキシか
   ら独立に選ばれ； ｎが、１または２であり；そしてＲ^１が、水素またはメ
   チルである、前記化合物。
10. 【請求項１０】 下記から選ばれる請求項９に記載の化
    合物： ［６−クロロ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ
    イソキノリン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−インド
    ール−３−イル］酢酸メチル； ［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
    ンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−１Ｈ−イン
    ドール−３−イル］酢酸メチル； ［２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
    ン−６−イル）カルボニル］−５−トリフルオロメチル
    −１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル； ［６−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾ
    フラン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−
    ３−イル］酢酸メチル； ［２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カ
    ルボニル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イ
    ル］酢酸メチル； ［５，６−ジクロロ−２−［（インダン−５−イル）カ
    ルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチ
    ル；および［６−クロロ−２−［（２−メチル−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カ
    ルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチ
    ル、 並びにその塩。