DE60000120T2 - Bicyclische Carbonyl-Indolverbindungen als entzündungshemmende/ analgetische Wirkstoffe und als COX-2 Inhibitoren - Google Patents

Bicyclische Carbonyl-Indolverbindungen als entzündungshemmende/ analgetische Wirkstoffe und als COX-2 Inhibitoren

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Description

    Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft bicyclische Carbonylindole als pharmazeutische Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung oder Linderung von Schmerz, Entzündung, anderen mit Entzündung verbundenen Erkrankungen, wie Arthrose und dergleichen, bei Menschen, Hunden, Katzen und dergleichen.
    • Technischer Hintergrund
  • Nichtsteroide entzündungshemmende Arzneistoffe (NSAID's) werden weitestgehend beim Behandeln von Schmerz und den Anzeichen und Symptomen von Arthrose aufgrund ihrer analgetischen und entzündungshemmenden Wirkung verwendet. Es ist bekannt, dass übliche NSAID durch Blockieren der Aktivität der Cyclooxygenase-(COX), auch bekannt als Prostaglandin-G/H- Synthase (PGHS), wirken, wobei das Enzym die Arachidonsäure in Prostanoide umwandelt. Prostaglandine, insbesondere Prosta-glandin-E&sub2; (PGE&sub2;), das das vorherrschende Eicosanoid darstellt, welches bei entzündlichen Zuständen nachgewiesen wird, sind Mediatoren von Schmerz, Fieber und anderen Symptomen, die mit einer Entzündung verbunden sind. Die Inhibierung der Biosynthese von Prostaglandinen wurde zu einem therapeutischen Ziel bei der Suche nach entzündungshemmenden Arzneistoffen. Die therapeutische Verwendung von üblichen NSAID ist jedoch aufgrund der mit dem Arzneistoff verbundenen Nebenwirkungen, die lebensbedrohende Geschwürbildung und Nierentoxizität einschließen, begrenzt. Eine Alternative zu NSAID ist die Verwendung von Corticosteroiden, jedoch kann Langzeittherapie auch schwere Nebenwirkungen ergeben.
  • Kürzlich wurden zwei Formen von COX identifiziert, eine konstitutive Isoform (COX-1) und eine induzierbare Isoform (COX-2), deren Expression an Entzündungsstellen hochgeregelt wird (Vane, J. R.; Mitschell, J. A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Es wird angenommen, dass COX-1 eine physiologische Rolle spielt und für den Schutz des gastrointestinalen Trakts und der Nieren verantwortlich ist. Andererseits scheint COX-2 eine pathologische Rolle zu spielen und die bei entzündlichen Zuständen vorherrschend vorliegende Isoform zu sein. Eine pathologische Rolle für Prostaglandine tritt bei einer Vielzahl von Erkrankungszuständen des Menschen, einschließlich rheumatischen Erkrankungen und Osteoarthritis, Pyrexie, Asthma, Knochenresorption, cardiovaskulärer Erkrankungen, Nephrotoxizität, Atheriosklerose, Hypotension, Schock, Schmerz, Krebs und Alzheimer- Krankheit, zu Tage. Die NSAID, die gegenwärtig auf dem Markt sind, inhibieren sowohl Isoformen von COX bei wenig Variation hinsichtlich der Selektivität, was ihre vorteilhaften (Inhibierung von COX-2) aber auch nachteiligen Wirkungen (Inhibierung von COX-1) erklärt. Es wird angenommen, dass Verbindungen, die selektiv die Biosynthese von Prostaglandinen durch Eingriff in die Induktionsphase des induzierbaren Enzyms Cyclooxygenase-2 und/oder durch Eingriff in die Aktivität des Enzyms Cyclooxygenase-2 auf Arachidonsäure inhibieren würden, eine alternative Therapie zur Verwendung von NSAID oder Corticosteroiden bereitstellen würden, indem solche Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen ohne die mit COX-1- Inhibierung verbundenen negativen Nebenwirkungen ausüben würden.
  • Eine Vielzahl von Indolverbindungen sind bekannt und werden in verschiedenen Patentanmeldungen offenbart. Die Internationale Patentanmeldung WO 96/32379 offenbart N-substituierte Indolverbindungen als cGMP-PDE-Inhibitoren. Die Internationalen Patentanmeldungen WO 96/37467, WO 96/37469, GB-Patent-Veröffentlichung GB 2283745 und US-Patent 5510368 offenbaren 2-Methyl-N-substituierte Indolverbindungen als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren. Eine Vielzahl von Indolverbindungen wird auch als Mittel zum Bekämpfen von faulenden Unterwasserorganismen in der Europäischen Patentveröffentlichung Nummer 0 556 949 A2 offenbart. Die Internationale Veröffentlichung Nummer WO 99/05104 offenbart 3-Amino-substituierte Indolverbindungen. Weiterhin offenbart die Internationale Veröffentlichung Nummer WO 97/09308 Indolverbindungen als Neuropeptid-Rezeptor-Antagonisten.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung der nachstehenden Formel:
  • oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin
  • A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen oder -NR¹- darstellt;
  • Z C(=L)R² oder SO&sub2;R³ darstellt;
  • U CH oder N darstellt;
  • W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O, S und -N-R¹ ausgewählt sind;
  • m 1, 2 oder 3 ist;
  • q und r unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind;
  • X unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino und Cyano ausgewählt ist;
  • n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
  • L Sauerstoff oder Schwefel darstellt;
  • R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt;
  • R² Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl(C&sub3;&submin;&sub7;-cycloalkoxy), -NR&sup4;R&sup5;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenyl-O- oder Phenyl-O- darstellt, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Nitro, substituiert ist;
  • R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und
  • R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen-substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind.
  • Die Indolverbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen Inhibierung von COX-Aktivität. Vorzugsweise zeigen die Verbindungen dieser Erfindung inhibitorische Aktivität gegen COX-2, wobei bevorzugtere Verbindungen COX-2-Selektivität aufweisen.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die zur Behandlung eines medizinischen Zustands verwendbar ist, in den Prostaglandine als Pathogene einbezogen sind, die eine Verbindung der Formel (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon umfassen.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung auch Verbindungen bereit, die als Zwischenprodukte der Formel (I) verwendet werden können, worin
  • A Methylen darstellt;
  • Z C(=O)OCH&sub3; darstellt;
  • U CH oder N darstellt;
  • W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O und -N-R¹ ausgewählt sind;
  • m 1 oder 2 ist;
  • q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
  • X unabhängig voneinander aus Chlor, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt ist;
  • n 1 oder 2 ist und
  • R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines medizinischen Zustands bereit, bei dem in einem Säuger, Hund, Katze, usw., Prostaglandine als Pathogene einbezogen sind, das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfasst.
  • Die medizinischen Zustände, in die Prostaglandine als Pathogene einbezogen sind, schließen die Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich: rheumatisches Fieber, Symptome, verbunden mit Influenza oder anderen viralen Infektionen, übliche Erkältung, Kreuz- und Nackenschmerz, Dysmenorrhöe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchung und Zerrung, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatischer Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankung (Osteoarthritis), Gicht, ankylosierender Spondylitis, systemischen Lupus erythematosus und juveniler Arthritis, Schleimbeutelentzündung, Verbrennungen, Schädigungen nach chirurgischen und dentalen Eingriffen, ein.
  • Die Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung können zelluläre neoplastische Transformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und können somit bei der Behandlung und/oder Prävention von Krebs, wie Darm-, Brust-, Haut-, Ösophagus-, Magen-, Harnblasen-, Lungen- und Leberkrebs, verwendet werden. Die Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung wurden bei der Behandlung und/oder Prävention von Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen, die bei diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese auftreten, verwendet.
  • Die Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung können Prostanoid-induzierte Glattmuskelkontraktion durch Prävention der Synthese von kontraktilen Prostanoiden inhibieren und können somit bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil verbundenen Erkrankungen und bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer- und Parkinson- Krankheit, und für die Behandlung von Knochenverlust (Behandlung von Osteoarthritis), Schlaganfällen, Migräneanfällen, Multipler Sklerose, AIDS und Enzephalopathie verwendet werden.
  • Aufgrund der COX-2-Aktivität und/oder Spezifität für COX-2 über COX-1 erweisen sich solche Verbindungen als eine brauchbare Alternative für übliche NSAID, insbesondere, wenn solche NSAID kontraindiziert sein können, wie bei Patienten mit Geschwüren (wie Magen- und Darmgeschwüre), Gastritis, regionaler Enterotitis, ulcerativer Colitis, Diverticulitis oder bei wiederkehrender Historie von GI-Läsionen, GI-Bluten, Gerinnungserkrankungen, einschließlich Anämie, wie Hypoprothrombinämie, Hämophilie und/oder Blutungsproblemen, Nierenerkrankung, Einnehmen von Gerinnungshemmern vor dem chirurgischen Eingriff.
    • Offenbarung der Erfindung im Einzelnen
  • Der hierin verwendete Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Der hierin verwendete Begriff "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Reste von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
  • Der hierin verwendete Begriff "Alkylen" bedeutet gesättigten Kohlenwasserstoff (geradkettig oder verzweigt), worin ein Wasserstoffatom aus jedem der endständigen Kohlenstoffatome entfernt ist, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen und dergleichen.
  • Der hierin verwendete Begriff "Halogen-substituiertes Alkyl" bedeutet einen wie vorstehend beschriebenen Alkylrest substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Chlormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trichlorethyl und dergleichen.
  • Der hierin verwendete Begriff "C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl" bedeutet carbocyclische Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.
  • Beispiele für "Alkoxy" sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
  • Beispiele für "Alkylthio" sind Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec- Butylthio, tert-Butylthio und dergleichen.
  • Beispiele für "Mono-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino" sind Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino, tert-Butylamino und dergleichen.
  • Beispiele für "Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino" sind Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N-Methyl-N-propylamino, N-Methyl-N-butylamino, N-Ethyl-N-propylamino und dergleichen.
  • Beispiele für "HO-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl" sind Hydroxymethyl, Hydroxyethyl (beispielsweise 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl, Hydroxypropyl (beispielsweise 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl).
  • Beispiele für "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl" sind Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl und dergleichen.
  • Beispiele für "Halogen-substituiertes Alkoxy" sind Chlormethoxy, Dichlormethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy und dergleichen.
  • Beispiele für "Aryl" sind Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
  • Beispiele der Gruppe der nachstehenden Formel:
  • sind Tetralinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 1,3-Benzodioxolyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Chromanyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, 2,3-Dihydrofuro[3,2-c]pyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro- [2,6]naphthyridinyl, 3,4-Dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,6]naphthyridinyl, 3,4-Dihydro-2H-pyrano- [3,2-c]pyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,7]naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[2,7]naphthyridinyl, 3,4-Dihydro-1H-pyrano- [4,3-c]pyridinyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 2,3-Dihydrofuro[2,3- c]pyridinyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridinyl, 1,3-Dihydrofuro[3,4-c]pyridinyl, [1,3]Dioxolo[4,5-c]pyridinyl, 3,4- Dihydro-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 2,3-Dihydro-1-benzothienyl, 1,3-Dihydro-2-benzothienyl, 1,3-Benzodithiolyl, 2,3-Dihydrothieno[2,3-c]pyridinyl, 1,3-Dihydrothieno[3,4-c]pyridinyl, [1,3]Dithiolo[4,5-c]pyridinyl, Thiochromanyl, 3,4-Dihydro-1H-isothiochromanyl, 2,3- Dihydro-1,4-benzodithiinyl und dergleichen.
  • Das/Die Ringstickstoffatom(e) in der Gruppe kann/können gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert sein, vorzugsweise Methyl und Ethyl.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Formel (I), worin
  • A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen darstellt;
  • Z C(=L)R² darstellt;
  • U CH oder N darstellt;
  • W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O, S und - N-R¹ ausgewählt sind;
  • m 1, 2 oder 3 ist;
  • q und r unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind;
  • X unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino und Cyano ausgewählt ist;
  • n 0, 1, 2 oder 3 ist;
  • L Sauerstoff oder Schwefel darstellt;
  • R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt:
  • R² Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (C&sub3;&submin;&sub7;-cycloalkoxy), -NR&sup4;R&sup5;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenyl-O- oder Phenyl-O- darstellt, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy und Nitro, substituiert ist: und
  • R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen-substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Formel (I), worin
  • A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen darstellt;
  • Z C(=O)R² darstellt;
  • U CH oder N darstellt;
  • W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O und -N-R¹ ausgewählt sind;
  • m 1 oder 2 ist:
  • q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
  • X unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino und Cyano ausgewählt ist:
  • n 1 oder 2 ist;
  • R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt: und
  • R² Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl(C&sub3;&submin;&sub7;-cycloalkoxy), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenyl-O- oder Phenyl-O- darstellt, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Nitro, substituiert ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Formel (I), worin
  • A Methylen oder Ethylen darstellt;
  • Z C(=O) R² darstellt;
  • U CH oder N darstellt;
  • W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O und -N-R¹ ausgewählt sind;
  • m 1 oder 2 ist;
  • q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
  • X unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen-substituiertem Methyl und Methoxy ausgewählt ist;
  • n 1 oder 2 ist;
  • R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt; und
  • R² Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy darstellt,
  • mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste von U, W und Y ein Heteroatom darstellt.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Formel (I), worin
  • A Methylen darstellt;
  • Z C(=O)OH darstellt;
  • U CH oder N darstellt;
  • W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, 0 und -N-R¹ ausgewählt sind;
  • m 1 oder 2 ist;
  • q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
  • X unabhängig voneinander aus Chlor, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt ist;
  • n 1 oder 2 ist und
  • R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Formel (I), worin
  • A Methylen darstellt;
  • Z C(=O)OH darstellt;
  • U CH oder N darstellt;
  • W, Y, m, q und r aus der Gruppe, bestehend aus
  • a) W und Y sind -CH&sub2;-, m ist 1 und q und r sind unabhängig voneinander 0 oder 1,
  • b) W und Y sind -CH&sub2;-, m ist 2 und q und r sind 0,
  • c) W und Y sind O, m ist 1 oder 2 und q und r sind 0,
  • d) W ist -CH&sub2;-, Y ist O, m ist 1 und q und r sind 0,
  • e) W ist 0, Y ist -CH&sub2;-, m ist 1 und q und r sind 0,
  • f) W ist -N-R¹, Y ist -CH&sub2;-, m ist 1, q und r sind unabhängig voneinander 0 oder 1;
  • g) W ist -N-R¹, Y ist -CH&sub2;-, m ist 2 und q und r sind 0,
  • h) W ist -CH&sub2;-, Y ist -N-R¹, m ist 1 und q und r sind unabhängig voneinander 0 oder 1,
  • i) W ist -CH&sub2;-, Y ist -N-R¹, m ist 2 und q und r sind 0, ausgewählt sind;
  • X unabhängig voneinander aus Chlor, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt ist;
  • n 1 oder 2 ist; und
  • R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt.
  • Bevorzugte einzelne Verbindungen dieser Erfindung sind:
  • [6-Chlor-2-[(5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [2- [(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl]-essigsäure; [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro-1- benzofuran-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [2-[(1,3- Benzodioxol-5-yl)carbonyl]-6-chlor-1H-indol-3-yl]essigsäure; [5,6-Dichlor-2-[(indan-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [5-Methoxy-2-[(1, 2,3, 4-tetrahydrochinolin-7-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [5,6-Dichlor-2-[(2,3-dihydro- 1H-indol-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure und [6- Chlor-2-[(2-methyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • und ein Salz davon.
  • Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen sind:
  • [6-Chlor-2-[(5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure, [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure, [2- [(2,3-Dihydro-1, 4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl]essigsäure und [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro-1- benzofuran-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure,
  • und ein Salz davon.
  • Bevorzugte einzelne Verbindungen, die als Zwischenprodukte dieser Erfindung verwendet werden können, sind:
  • [6-Chlor-2-[(5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [6-Chlor-2-[(2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [2-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)- carbonyl]-6-chlor-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [5,6- Dichlor-2-[(indan-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester und [6-Chlor-2-[(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester,
  • und ein Salz davon.
    • Allgemeine Synthese
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch ein beliebiges Syntheseverfahren, das auf dem Fachmann bekannte Strukturverwandte Verbindungen anwendbar ist, hergestellt werden. Die nachstehend beschriebenen repräsentativen Beispiele sind erläuternder Natur und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise begrenzen. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind A, U, W, X, Y, Z, q, r, m, n, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie vorstehend hierin definiert.
  • In einer Ausführungsform kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin A -CH&sub2;- darstellt und Z CO&sub2;H darstellt, gemäß den in Schema 1 ausgewiesenen Reaktionsfolgen hergestellt werden.
    • Schema 1
  • Eine Verbindung der Formel (III) wird oxidativer homolytischer Malonylierung (zum Durchführen siehe J. M. Muchowski et al.; Can. J. Chem., 70, 1838, 1992 und E. Baciocchi et al., J. Org. Chem., 58, 7610, 1993) unterzogen. In einem Beispiel wird eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel C(R&sup6;)H(CO&sub2;R2a)&sub2;, worin OR2a R² darstellt und R&sup6; Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt, und einem Mangan(III)mittel, vorzugsweise Mangan(III)triacetat, umgesetzt. Das Mangan(III)mittel wird gewöhnlich in stöchiometrischen Mengen verwendet, kann jedoch alternativ katalytisch hergestellt werden durch Verwendung eines geeigneten reoxidierenden Mittels, wie Natriumpersulfat, gewöhnlich in Gegenwart eines Co-Katalysators, wie eines Silber(I)salzes, wie Silbernitrat. Ein bevorzugtes Reaktionslösungsmittel schließt Essigsäure ein, jedoch können Essigsäure - Essigsäureanhydrid oder andere protische Lösungsmittel, wie Propionsäure, angewendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Natriumacetat oder Kaliumacetat durchgeführt, kann jedoch in einem Lösungsmittel allein durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 60 bis 100ºC, jedoch, falls erforderlich, kann niedrigere oder höhere Temperatur verwendet werden. Die Reaktionszeiten sind im Allgemeinen eine Stunde bis ein Tag, vorzugsweise 4 bis 16 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, angewendet werden. Im Zwischenproduktfall wird die α-Acetoxyverbindung der Formel (IV) gewöhnlich als das Hauptprodukt erhalten. Die Verbindungen der Formel (IV) können leicht durch Reduktion mit einen geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise einem Trialkylsilan, vorzugsweise Triethylsilan, in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, beispielsweise Trifluoressigsäure, in Verbindungen der Formel (V) überführt werden. Alternativ kann die Reaktion in einem reaktionsinerten Co-Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, jedoch können, falls erforderlich, niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Reaktionszeiten sind im Allgemeinen 1 Minute bis ein Tag, vorzugsweise 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, angewendet werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (V) direkt aus einer Verbindung der Formel (III) aus einem Monohalogenmalonat der Formel: C(Br)H(CO&sub2;R2a)&sub2;, vorzugsweise Brommalonat, vermittelt durch Luftoxidation eines Trialkylborans, wie Triethylboran (siehe B. Giese; In Radicals in organic synthesis: Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen. Pergamon Press, Oxford. Seiten 86-89, 1986, und P. G. Allies und P. B. Brindley; J. Chem. Soc. (B), 1126, 1960) oder (ii) einem Malonsäureester in Gegenwart eines Cer(IV)salzes, wie Cer(IV)ammoniumnitrat (siehe beispielsweise E. Baciocchi et al.; Tetrahedron Lett., 2763, 1986) erhalten werden. Eine Verbindung der Formel (V) kann leicht zu einer Verbindung der Formel (VI) durch Verseifung / Decarboxylierung unter Standardbedingungen umgewandelt werden.
  • Alternativ kann, wie in Schema 2 beschrieben, eine Verbindung der Formel (I), worin A-(R&sup7;)CH- darstellt, Z CO&sub2;H darstellt und R&sup7; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl darstellt, in analoger Weise zu jener, beschrieben in Schema 1, aus einem geeigneten Monoalkylmalonat, C(R&sup7;)L¹(CO&sub2;R2a)&sub2;, worin L¹ Wasserstoff oder ein Halogen, vorzugsweise Bromid, darstellt, aus einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden.
    • Schema 2
  • In einer weiteren Ausführungsform ist, wie in Schema 3 angegeben, eine Verbindung der Formel (I), worin A -(R&sup8;)CHdarstellt, Z CO&sub2;H darstellt und R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl darstellt, aus dem geeigneten 2-Aminozimtsäureester (IX), worin G¹ eine geeignete Schutzgruppe darstellt, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl, Phenylsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl oder dergleichen, verfügbar. Somit wird der erforderliche 2-Aminozimtsäureester (IX) mit einer Verbindung der Formel (XI), worin E Halogen, vorzugsweise Jod, Brom oder Fluor, darstellt, in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt. Eine geeignete Base ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie, jedoch nicht begrenzt auf Natrium-tert-butoxid, Kalium-tertbutoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Aceton, Methylethylketon, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von -40ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, gewöhnlich im Bereich von 0ºC bis 60ºC, jedoch können, falls erforderlich, niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeit ist im Allgemeinen von 1 Minute bis zu einem Tag, vorzugsweise 30 Minuten bis 8 Stunden, jedoch können, falls erforderlich, kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden. Wenn die Reaktion beispielsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird, kann das Zwischenprodukt-Indolin (X) isoliert werden. Die Reaktion bei höheren Temperaturen kann die Bildung von Indol (XII) ergeben. Gewöhnlich wird das Zwischenprodukt-Indolin (X) nicht isoliert, jedoch entweder (i) gleichzeitig mit der Bildung des Indolrings direkt zu einer Verbindung der Formel (I) unter dem Fachmann bekannten Standardbedingungen hydrolysiert oder (ii) zu einer Verbindung der Formel (XII) unter Verwendung einer geeigneten Base, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, wie 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]- non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), Pyridin, Pyrrolidin, Triethylamin, Diethylisopropylamin, oder Hunig's-Base oder dergleichen, oder eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN), Mangan(IV)oxid, Mangan-(III)triacetat, Kupfer(II)acetat/Luft, Chloranil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ), N-Methylmorpholin-N-oxid oder dergleichen (siehe beispielsweise H. Dumoulin et al., J. Heterocycl. Chem., 32, 1703, 1995; H. Rapoport et al.; Tetrahedron Lett., 5053, 1991; P. Martin et al.; Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994; Y. Kikugawa et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans 1, 7, 1401, 1984; A. Goti et al.; Tetrahedron Lett., 6567, 1996; L. S. Liebeskind et al., J. Org. Chem., 61, 2594, 1996), überführt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Aceton, Methylethylketon, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, gewöhnlich im Bereich von 15ºC bis 60ºC, jedoch, falls erforderlich, können niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei 1 Minute bis zu einem Tag, vorzugsweise 30 Minuten bis zu 8 Stunden, jedoch können, falls erforderlich, kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden. Eine Verbindung der Formel (XII) kann unter Standardbedingungen leicht zu einer Verbindung der Formel (I) hydrolysiert werden.
    • Schema 3
  • In einer weiteren Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (I), worin A -(R&sup8;)CH- darstellt, Z CO&sub2;H darstellt und R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl darstellt, wie in Schema 4 erläutert hergestellt werden. Beispielsweise liefert Behandlung einer Verbindung der Formel (XIII), worin R&sup8;, R2a, X und n wie hierin vorstehend definiert sind, mit einem Trialkylzinnhydrid, beispielsweise Tributylzinnhydrid, gewöhnlich in Gegenwart eines Radikalstarters, wie AIBN, das Zwischenprodukt 2-Stannylindol (XIV) über die intramolekulare radikalische Cyclisierung, wie in J. Am. Chem. Soc., 116, 3127, (1994); T. Fukuyama et al. beschrieben. Das in situ erzeugte Zwischenprodukt (XIV) wird anschließend mit einem Acylhalogenid (XV), worin U und E wie hierin vorstehend definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Palladium(0)katalysators gemäß dem Stille-Verfahren (siehe beispielsweise J. K. Stille et al.; J. Am. Chem. Soc., 109, 813, 5478 (1987) und J. Am. Chem. Soc., 106, 4833 (1984)) behandelt, unter Bildung von Indol (XII), das durch ein geeignetes Verfahren zu einer Verbindung der Formel (I) hydrolysiert werden kann.
    • Schema 4
  • Essigsäureverbindungen der Formel (I), wie in Schema 4 beschrieben, können leicht zu dem entsprechenden Ester, einer Verbindung der Formel (XII), durch jedes übliche, dem Fachmann bekannte Verfahren, wie in Schema 5 angeführt, überführt werden.
    • Schema 5
  • In einer weiteren Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (I), worin A -NR¹- darstellt und Z SO&sub2;R³ oder C(=O)R² darstellt, gemäß den in Schema 6 ausgeführten Reaktionsschritten hergestellt werden.
    • Schema 6
  • Beispielsweise wird in Schritt 1 von Verfahren A oder Verfahren B eine Verbindung der Formel (XVI), worin G¹ Wasserstoff oder eine wie vorstehend definierte, geeignete Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel Z-G², worin G² so definiert ist, dass die Verbindung der Formel Z- G², beispielsweise ein Carbonsäurechlorid, eine Carbonsäure, ein Carbonsäureester, ein Carbonsäureanhydrid, ein Sulfonsäurechlorid, ein Sulfonsäureanhydrid oder dergleichen, darstellt, umgesetzt. In dem vorliegenden Beispiel können, wenn eine Verbindung der Formel Z-G² beispielsweise ein Carbonsäurechlorid, ein Carbonsäureanhydrid oder ein Sulfonsäureanhydrid darstellt, die Reaktanten zusammen, in Abwesenheit oder Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, erhitzt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Benzol, Toluol, Xylol, o- Dichlorbenzol, Nitrobenzol, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Eine bevorzugte Base wird beispielsweise ausgewählt, jedoch nicht darauf begrenzt, aus Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von -100 bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 150ºC, jedoch können, falls erforderlich, niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeiten sind im Allgemeinen von einigen Minuten bis zu einem Tag, vorzugsweise 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können, falls erforderlich, kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden.
  • Wenn andererseits eine Verbindung der Formel Z-G² beispielsweise eine Carbonsäure ist, kann aus Schritt 1 in entweder Verfahren A oder Verfahren B erhaltenes Zwischenprodukt-Amid leicht durch Behandeln der erforderlichen Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel (XVI) in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie, jedoch nicht darauf begrenzt, 1- (Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (WSC), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Carbonyldiimidazol, Cyanophosphonsäurediethylester oder dergleichen, hergestellt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Pyridin. Oder beispielsweise unter Mitsunobu-Typ-Reaktionsbedingungen. Ein geeignetes Kondensationsmittel in der Mitsunobu-Reaktion ist ein Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylazodicarboxylat in Gegenwart eines Triarylphosphins, beispielsweise Diethylazodicarboxylat, in Gegenwart von Triphenylphosphin. Reaktionsinerte Lösungsmittel der Wahl schließen Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder dergleichen ein. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, beispielsweise 0 bis 100ºC, jedoch können, falls erforderlich, Temperaturen, die niedriger oder höher sind, eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen von einigen Minuten bis zu einem Tag, vorzugsweise 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können, falls erforderlich, kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden.
  • In Schritt 2 von Verfahren B wird das Zwischenprodukt-Amid (die Gruppe G¹ ist eine geeignete Schutzgruppe, wie hierin vorstehend definiert) mit einer Verbindung der Formel R¹-G³, worin G³ aus einer geeigneten austauschbaren Gruppe ausgewählt ist, beispielsweise einer Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, umgesetzt. Vorzugsweise wird die vorliegende Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxid, - carbonat oder -hydrid, wie, jedoch nicht darauf begrenzt, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, durchgeführt. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Aceton, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Pyridin. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von -100 bis 250ºC, gewöhnlich im Bereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, jedoch können, falls erforderlich, niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei einigen Minuten bis zu einem Tag, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, angewendet werden.
  • In Schritt 2 von Verfahren A oder Schritt 3 von Verfahren B (die Gruppe G¹ ist geeigneterweise eine wie hierin vorstehend definierte Schutzgruppe) kann die Gruppe G¹ durch eine Vielzahl von Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind (siehe beispielsweise "Protection of the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T. W. Greene, und P. G. M. Wuts, Hrsg. John Wiley and Sons, Inc. 1991, Seiten 309-405), entfernt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin A -NR¹- darstellt und Z SO&sub2;R³ oder C(=O)R² darstellt, kann auch gemäß dem in Schema 7 ausgewiesenen Reaktionsschritt hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (XVIII) (Amid) wird nur zu erläuternden Zwecken verwendet und ist nicht beabsichtigt, den Umfang der vorliegenden Erfindung zu begrenzen. Somit wird beispielsweise eine Verbindung der Formel (XVIII) mit einer Verbindung der Formel (XIX) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel behandelt. In einer Verbindung der Formel (XIX) ist M wie jene Verbindung der Formel (XIX) definiert, beispielsweise das entsprechende Grignard- oder Alkalimetallreagenz, wobei M beispielsweise Magnesiumchlorid (MgCl), Magnesiumbromid (MgBr) oder Magnesiumjodid (MgI), Lithium (Li), Kalium (K) oder Natrium (Na) sein kann. Die geeigneten Grignard- oder Alkalimetallreagenzien können vor der Verwendung als geeignete Ausgangsmaterialien leicht durch dem Fachmann bekannte, übliche Verfahren in situ hergestellt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von -100 bis 150ºC, gewöhnlich im Bereich von -70ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise -40ºC bis Raumtemperatur, jedoch können, falls erforderlich, niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei einigen Minuten bis zu einem Tag, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, angewendet werden.
  • Die Verbindung der Formel (XVIII) ist leicht durch übliche dem Fachmann bekannte Syntheseverfahren zugänglich und von denen sind einige in den beigefügten, nicht begrenzenden Beispiele hinreichend beschrieben.
    • Schema 7
  • In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (I), worin A -NR¹ darstellt und Z C(=O)NR&sup4;R&sup5; darstellt, gemäß der in Schema 8 ausgewiesenen Reaktionsschritte hergestellt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (XX), worin G¹ Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe, wie vorstehend, darstellt, mit einer Verbindung der Formel HNR&sup4;R&sup5; umgesetzt. Die Reaktanten können in Abwesenheit oder Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels miteinander erhitzt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan, Acetonitril, Dioxan, N,N-Dimethylformamid oder dergleichen. Falls erforderlich, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Eine bevorzugte Base wird beispielsweise, jedoch nicht darauf begrenzt, aus Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder einem Amin, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, ausgewählt, in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von -100 bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 150ºC, jedoch, falls erforderlich, können niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen bei einigen Minuten bis zu einem Tag, vorzugsweise 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können, falls erforderlich, kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden.
  • Wenn die Gruppe G¹ eine geeignete, wie hierin vorstehend definierte Schutzgruppe darstellt, kann, falls erforderlich, die Gruppe G¹ durch eine Vielzahl von Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind (beispielsweise siehe "Protection of the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T. W. Greene, und P. G. M. Wuts, Hrsg. John Wiley and Sons, Inc. 1991, Seiten 309-405), entfernt werden.
    • Schema 8
  • In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (I), worin A NH darstellt und Z C(=O)NH&sub2; darstellt, und die Verbindungen der Formel (I), worin A NH darstellt und Z C(=O)NHR&sup4; darstellt, gemäß den in Schema 9 ausgewiesenen Reaktionsschritten hergestellt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (XVI), worin G¹ Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe, wie hierin vorstehend angeführt, darstellt, mit einer Verbindung der Formel M-OCN, oder einer Verbindung der Formel R&sup4;NCO umgesetzt. In einer Verbindung der Formel M-OCN ist M so definiert, dass die Verbindung der Formel M-OCN beispielsweise das entsprechende Alkali- oder Erdalkalimetallreagenz ist, beispielsweise kann M Natrium, Kalium, sein.
  • Die Reaktanten können in Abwesenheit oder Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels miteinander erhitzt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Benzol, Toluol, Xylol, o- Dichlorbenzol, Nitrobenzol, 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan oder dergleichen. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von -100 bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 150ºC, jedoch können, falls erforderlich, niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeiten sind im Allgemeinen von 1 Minute bis zu einem Tag, vorzugsweise 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, angewendet werden.
  • Wenn die Gruppe G¹ eine geeignete, wie hierin vorstehend definierte Schutzgruppe darstellt, kann die Gruppe G¹ durch eine Vielzahl dem Fachmann bekannter Standardverfahren entfernt werden (siehe beispielsweise "Protection of the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T. W. Greene, und P. G. M. Wuts, Hrsg. John Wiley and Sons, Inc. 1991, Seiten 309-405).
    • Schema 9
  • Eine Verbindung der Formel (XVI) kann durch eine Vielzahl dem Fachmann bekannter Syntheseverfahren hergestellt werden. Die nachstehend beschriebenen Beispiele erläutern die Erfindung und sollen diese aber keinesfalls im Umfang begrenzen.
  • Beispielsweise ist eine Verbindung der Formel (XVI) aus dem geeigneten 2-Aminobenzonitril (XXIV) zugänglich, worin G¹ eine geeignete Schutzgruppe darstellt, wie hierin vorstehend angeführt, wie in Schema 10 erläutert, (siehe beispielsweise E. E. Garcia, L. E. Benjamin und R. Ian Fryer, J. Heterocycl. Chem., 10, 51 (1973)). Somit wird das erforderliche 2-Ami-nobenzonitril (XIV) mit einer Verbindung der Formel (XI), worin E Halogen, vorzugsweise Jod, Brom oder Chlor, darstellt, in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt. Eine geeignete Base ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie, jedoch nicht darauf begrenzt, Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von -40 bis 250ºC, gewöhnlich im Bereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, jedoch können, falls erforderlich, niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Die Reaktionszeit liegt im Allgemeinen bei 1 Minute bis zu einem Tag, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, angewendet werden.
    • Schema 10
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (XVI), worin G¹ Wasserstoff darstellt, gemäß den in Schema 11 angeführten Reaktionsschritten hergestellt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (XVI) aus der geforderten Nitroverbindung der Formel (XXVI) durch Reduktion in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels durch auf dem Fachgebiet übliche Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise Zinn- (II)chlorid in Ethanol (F. D. Bellamy und K. Ou, Tetrahedron Lett., 25, 839 (1984)), Eisen-Ammoniumchlorid in wässerigem Ethanol (K. Ramadas und N. Srinivasan, Synth. Commun., 22, 3189 (1992)), oder Zinkstaub oder Eisen in Essigsäure (E. Wertheim, Org. Synth. Coll. Band 2, 160 (1943)), oder durch katalytische Hydrogenolyse. Bevorzugte Katalysatoren sind beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle oder Raney-Nickel (C. F. H. Allen und J. Vanallan, Org. Synth. Coll. Band 3., 63 (1955). Die Nitroverbindung der Formel (XXVI) ist durch übliche, dem Fachmann bekannte Syntheseverfahren leicht zugänglich und von denen sind einige in den beigefügten, nicht begrenzenden Beispielen hinreichend beschrieben.
    • Schema 11
  • Die Ausgangsmaterialien III, IX, XI, XIII, XV, XVI, XVIII, XIX, XX, XXIV, XXV, XXVII in den vorstehend erwähnten allgemeinen Synthesen können durch übliche, auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren erhalten werden. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien wird in den beigefügten, nicht begrenzenden Beispielen, die nur zum Zweck der Erläuterung bereitgestellt werden, beschrieben. Alternativ können die erforderlichen Ausgangsmaterialien durch analoge Verfahren oder Modifizierungen von jenen, die nachstehend beschrieben werden, erhalten werden.
  • Die Produkte, die in den vorstehend erwähnten allgemeinen Synthesen erwähnt sind und in den nachstehend hierin beschriebenen, experimentellen Beispielen erläutert werden, können durch Standardverfahren isoliert werden und die Reinigung kann durch übliche Mittel, die dem Fachmann bekannt sind, wie Destillation, Kristallisation oder Chromatographietechniken, erreicht werden.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Lage, Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zu bilden. Die pharmazeutisch verträglichen Säuresalze der Verbindungen der Formel (I) sind jene, die nicht-toxische Additionssalze bilden, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Acetat-, Benzoat-, Besylat-, Citrat-, Fumarat-, Glucuronat-, Hippurat-, Lactat-, Tartrat-, Saccharat-, Succinat-, Maleat-, Methansulfonat-, p- Toluolsulfonat-, Phosphat- und Pamoat- (das heißt 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoat)-Salze. Die pharmazeutisch verträglichen Säuresalze können durch übliche Techniken hergestellt werden.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der Lage, pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische Kationen zu bilden. Pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische Kationen der Verbindungen der Formel (I) können durch übliche Techniken, beispielsweise durch Inkontaktbringen der Verbindung mit einer stöchiometrischen Menge eines geeigneten Alkali- oder Erdalkalimetall- (Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium) -hydroxids oder -alkoxids in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol, Gemischen davon oder dergleichen, hergestellt werden.
  • Auch eingeschlossen in den Umfang dieser Erfindung sind Biovorstufen (auch Prodrugs genannt) der Verbindungen der Formel (I). Eine Biovorstufe einer Verbindung der Formel (I) ist ein chemisches Derivat davon, das in biologischen Systemen leicht in die Stammverbindung der Formel (I) zurück umgewandelt wird. Insbesondere wird eine Biovorstufe einer Verbindung der Formel (I) zurück zu der Stammverbindung der Formel (I) umgewandelt, nachdem die Biovorstufe an einen Säuger verabreicht wurde, an oder von einem Säuger, beispielsweise einen Menschen, absorbiert wurde. Wenn die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung Solvate, wie Hydrate, bilden können, sind solche Solvate in den Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Ein Beispiel eines Prodrugs der Verbindung der Formel (I) ist eine Verbindung der Formel (I), worin die 1. Stelle des Indolrings mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxymethyl, -C(O)-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -C(O)-(NH&sub2;)CH-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -C(O)- Phenyl, -CH&sub2;NHC(O)-Aryl, -CH&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-O-C(O)-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpyridyl, -C(O)CH&sub2;NR&sub2; und -CH&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, substituiert ist.
  • Ein weiteres Beispiel eines Prodrugs der Verbindung der Formel (I) ist eine Verbindung der Formel (I), worin die Carboxylgruppe mit einer Gruppe, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-O-C(O)-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, -CH&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-O-C(O)N(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)&sub2;, -CH&sub2;C(O)-N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, -CH&sub2;-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-O-C(O)-O-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Ethyl-OH und -CH&sub2;CO&sub2;H, substituiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege an Säuger verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen besonders in Dosierungsbereichen von 0,01 mg bis 100 mg je kg Körpergewicht pro Tag an Menschen verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise, in Abhängigkeit von dem Gewicht, Geschlecht und Zustand des zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Erkrankungszustand und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg, vorkommen. Ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von 0,01 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, wird in Einzel- oder verteilter Dosierung beim Menschen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen allerdings besonders bevorzugt angewendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch jeden der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in Einfach- oder Mehrfachdosen durchgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen, erfindungsgemäßen Mittel in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden; das heißt, sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (trochees), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässerigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel, usw., ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von 5% bis 70 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10% bis 50 Gewichtsprozent, vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Außerdem sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke sehr verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen, und, falls erwünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können die Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intra-artikuläre, intra-muskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch dem Fachmann gut bekannte pharmazeutische Standardtechniken ausgeführt. Folglich ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut örtlich zu verabreichen, und dies kann vorzugsweise mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen, gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Suppositorien zur rektalen oder vaginalen Verabreichung des Wirkstoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, der bei Raumtemperatur fest ist (beispielsweise 10ºC bis 32ºC), jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist und im Rektum oder in der Vagina zum Freisetzen des Wirkstoffs schmelzen wird, hergestellt werden. Solche Materialien sind Polyethylenglycole, Kakaobutter, Suppositorien und Wachs.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder in üblicher Weise formulierten Pastillen annehmen.
    • Kombination mit anderen Arzneimitteln:
  • Die Verbindungen der Formel I sind, jedoch nicht darauf begrenzt, zur Behandlung von Entzündungen bei einem Patienten und zur Behandlung von anderen mit Entzündung verbundenen Erkrankungen, wie ein Analgetikum bei der Behandlung von Schmerz und Kopfschmerz, oder als ein Antipyretikum zur Behandlung von Fieber verwendbar. Beispielsweise sind Kombinationen der Erfindung verwendbar, um Arthritis zu behandeln, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, rheumatischer Arthritis, Spondyloarthropathien, Gicht, Arthritis, Osteoarthritis, systemischen Lupus erythematosus und juveniler Arthritis. Solche Kombinationen der Erfindung sind bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, inmenstrualen Krämpfen, Tendinitis, Bursitis und Hautverwandten Zuständen, wie Psoriasis, Ekzemen, Verbrennungen und Dermatitis verwendbar. Die erfindungsgemäßen Kombinationen sind auch verwendbar, um gastrointestinale Zustände, wie entzündliche Darmerkrankung, Crohn'sche Krankheit, Gastritis, reizbares Darmsyndrom und ulcerative Colitis zu behandeln, und zur Prävention von colorektalem Krebs. Die erfindungsgemäßen Kombinationen sind beim Entstehen von Entzündungen bei solchen Erkrankungen, wie vaskuläre Erkrankungen, Migräne-Kopfschmerz, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin'scher Krankheit, Skleroderma, rheumatischem Fieber, Diabetes Typ I, Myasthenia gravis, Multipler Sklerose, Sarcoidosis, nephrotischem Syndrom, Behcet's Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Hypersensitivität, Conjunctivitis, Schwellen, das nach Verletzung auftritt, myocardialer Ischämie und dergleichen, verwendbar. Die Kombinationen sind zur Behandlung von bestimmten Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Alzheimer- Krankheit und Demenz, ebenfalls verwendbar. Die erfindungsgemäßen Kombinationen sind als entzündungshemmende Mittel verwendbar, wie zur Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie wesentlich weniger schädigende Nebenwirkungen aufweisen. Diese Zusammensetzungen sind auch bei der Behandlung von allergischem Schnupfen, respiratorischem Distress-Syndrom, endotoxinem Schocksyndrom, Atherosklerose und Schädigung des zentralen Nervensystems, die sich aus Schlaganfall, Ischämie und Trauma ergibt, verwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind als teilweises oder vollständiges Substitut für übliche NSAID in Zubereitungen verwendbar, in denen sie gegenwärtig zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfasst die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von COX-2-vermittelten Erkrankungen, wie vorstehend definiert, umfassend eine nicht-toxische, therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und einen oder mehrere Bestandteil(e) solcher weiteren Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetaminophen oder Phenacetin; einen Potentiator, einschließlich Koffein; einen H&sub2;-Antago-nisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Decongestant, einschließlich Phenylephrin, Phenylproanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin; ein Antitussivum, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan; ein Prostaglandin, einschließlich Misoprostol, Emprostil, Rioprostil, Ornoprotol oder Rosaprostol; ein Diuretikum; ein sedatierendes oder nicht-sedatierendes Antihistamin; Antikrebsmittel, wie Angiostatin und Endostatin; Anti-Alzheimer-Mittel, wie Doepezil und Tacrinhydrochlorid; und TNF-α-Inhibitoren, wie Etanercept.
  • Diese Cyclooxygenase-Inhibitoren können in Kombination mit Stickoxid-Inhibitoren, offenbart in WO 96/28145, weiter verwendet werden.
  • Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von COX-2-vermittelten Erkrankungen, wie vorstehend definiert, umfassend eine nicht-toxische, therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und ein oder mehrere Anti-Krebsmittel und/oder Prostaglandine, die in WO 97/11701 offenbart sind.
  • Die verwendbaren Prostaglandine schließen Misoprostol, plus-minus-Methyl-11α, 16-Dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13E-en-1-oat; Enisoprost und Methyl-7-[2B-[6-(1-cyclopenten-1-yl)-4-hydroxy-4-methyl-1E, 5E-Hexadienyl]-3α-hydroxy-5-oxo-1R,1α-cyclopentyl]-42-heptenoat ein. Die Prostaglandine innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung schließen auch Arbaprostil, Enprostil, Rioprostol, Nocloprost, Mexiprostil, Ornoprostol, Dimoxaprost, Tiprostanid und Rosaprostol ein.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch als Co- Therapien, teilweise oder vollständig, anstelle von αnderen üblichen Anti-Entzündungsmitteln, wie zusammen mit Steroiden, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, LTB&sub4;-Antagonisten und LTA&sub4;- Hydrolase-Inhibitoren, verwendet werden.
  • Ein Beispiel von LTB&sub4; wird in WO 97/29774 offenbart. Geeignete LTB&sub4;-Inhibitoren schließen unter anderen Ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba-Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057, Terumo Verbindung TMK-688, Lilly Verbindungen LY-213024, 264086 und 292728, Ono Verbindung ONO-LB457, Searle Verbindung SC-S3228, Calcitrol, Lilly Verbindungen LY- 210073, LY223982, LY233469 und LY255283, Ono Verbindung ONO- LB-448, Searle Verbindungen SC-41930, SC-50605 und SC-51146 und SK&F Verbindung SKF-104493 ein. Vorzugsweise sind die LTB&sub4;-Inhibitoren ausgewählt aus Ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH- 61S, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057 und Terumo Verbindung TMK-688.
  • Ein Beispiel für 5-LO-Inhibitoren wird in WO97/29776 offenbart. Geeignete 5-LO-Inhibitoren schließen unter anderen Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast ein.
  • Ein Beispiel von LTA&sub4;-Hydrolase-Inhibitoren wird in WO97/29774 offenbart. Geeignete LTA&sub4;-Hydrolase-Inhibitoren schließen unter anderen Rhone-Poulenc Rorer RP-64966 ein.
  • Die erfindungsgemäße Verabreichung kann entweder für Präventions- oder Behandlungszwecke erfolgen. Die Verfahren und Zusammensetzungen, die hierin verwendet werden, können einzeln oder in Verbindung mit zusätzlichen Therapien, die auf dem Fachgebiet bei der Prävention oder Behandlung von Angiogenese bekannt sind, verwendet werden. Alternativ können die hierin beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen als Hilfstherapie verwendet werden. Als Beispiel kann der Cyclooxygenase-2-Inhibitor einzeln oder in Verbindung mit anderen antineoplastischen Mitteln oder mit anderen Wachstumsinhibierenden Mitteln oder anderen Arzneimitteln oder Nährmitteln verabreicht werden.
  • Es gibt eine Vielzahl von antineoplastischen Mitteln, die kommerziell verfügbar sind, in der klinischen Bewertung und in der vorklinischen Entwicklung, die für die Behandlung von Angiogenese durch Kombinations-Arzneistoff-Chemotherapie ausgewählt werden können. Solche antineoplastischen Mittel fallen in verschiedene Hauptkategorien, nämlich Mittel vom antibiotischen Typ, alkylierende Mittel, antimetabolische Mittel, hormonelle Mittel, immunologische Mittel, Mittel vom Interferon-Typ und eine Kategorie von Mischmitteln. Alternativ können andere antineoplastische Mittel, wie Metallomatrix-Protease-Inhibitoren (MMP), wie MMP-13-Inhibitoren, einschließlich Batiastat, Marimastat, Agouron Pharmaceuticals AG-3340 und Roche RO-32-3555 oder α,β-Inhibitoren verwendet werden.
  • Eine erste Familie von antineoplastischen Mitteln, die in Kombination mit einem selektiven Cyclooxygenase-2- Inhibitor verwendet werden kann, besteht aus antineoplastischen Mitteln vom Antimetabolit-Typ. Geeignete antineoplastische Antimetabolitenmittel können aus der Gruppe, bestehend aus 5-FU-Fibrinogen, Acanthifolsäure, Aminothiadiazol, Brequinarnatrium, Carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, Cyclopentylcytosin, Cytarabinphosphatstearat, Cytarabinkonjugate, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, Dezaguanin, Didesoxycytidin, Didesoxyguanosin, Didox, Yoshitomi DMDC, Doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, Fazarabin, Floxuridin, Fludarabinphosphat, 5-Fluoruracil, N-(2'-Furani-dyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, Isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, Methobenzaprim, Methotrexat, Wellcome MZPES, Norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, Pentostatin, Piritrexim, Plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, Thioguanin, Tiazofurin, Erbamont TIF, Trimetrexat, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Tyrosinproteinkinase-Inhibitoren, Taiho UFT und Uricytin, ausgewählt werden.
  • Eine zweite Familie von antineoplastischen Mitteln, die in Kombination mit einem selektiven Cyclooxygenase-2- Inhibitor verwendet werden können, besteht aus antineoplastischen Mitteln vom alkylierenden Typ. Geeignete neoplastische Mittel vom alkylierenden Typ können ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Shionogi 254-S, Aldophosphamidanalogen, Altretamin, Anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, Bestrabucil, Budotitan, Wakunaga CA-102, Carboplatin, Carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, Chlorambucil, Cisplatin, Cyclophosphamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, Cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, Diphenylspiromustin, Diplatinumcytostatic. Erba Distamycinderivate, Chugai DWA- 2114R, ITI E09, Elmustin, Erbamont FCE-24517, Estramustinphosphatnatrium, Fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI- 17230, Hepsul-Farn, Ifosfamid, Iproplatin, Iomustin, Mafosfamid, Mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, Oxaliplatin, Upjöhn PCNU, Prednimustin, Proter PTT-119, Ranimustin, Semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, Spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, Tauromustin, Temozolomid, Teroxiron, Tetraplatin und Trimelamol.
  • Eine dritte Familie von antineoplastischen Mitteln, die in Kombination mit einem selektiven Cyclooxygenase-2- Inhibitor verwendet werden können, besteht aus antineoplastischen Mitteln vom antibiotischen Typ. Geeignete neoplastische Mittel vom antibiotischen Typ können ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Taiho 4181-A, Aclarubicin, Actinomycin D, Actinoplanon, Erbamont ADR-456, Aeroplysininderivat, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda Anisomycine, Anthracyclin, Azinomycin-A, Bisucaberin, Bristol-Myers BL- 6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, Bleomycinsulfat, Bryostatin-1, Taiho C-1027, Calichemycin, Chromoximycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, Ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, Docorubicin, Doxorubicinfibrinogen, Elsamicin-A, Epirubicin, Erbstatin, Esorubicin, Esperamicin-A1, Esperamicin- A1b, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, Fostriecin, Fujisawa FR-900482, Glidobactin, Gregatin-A, Grincamycin, Herbimycin, Idarubicin, Illudine, Kazusamycin, Kesarirhodine, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, Menogaril, Mitomycin, Mitoxantron, SmithKline M-TAG, Neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-O1, SRI International NSC-357704, Oxalysin, Oxaunomycin, Peplomycin, Pilatin, Pirarubicin, Porothramycin, Pyrindamycin A, Tobishi RA-I, Rapamycin, Rhizoxin, Rodorubicin, Sibanomicin, Siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, Sorangicin-A, Sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, Steffimycin B, Taiho 4181-2, Talisomycin, Takeda TAN-868A, Terpentecin, Thrazin, Tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 und Zorubicin.
  • Eine vierte Familie von antineoplastischen Mitteln, die in Kombination mit dem selektiven Cyclooxygenase-2- Inhibitor verwendet werden können, besteht aus einer Mischfamilie von antineoplastischen Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus α-Caroten, α-Difluormethylarginin, Acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, Alstonin, Amonafid, Amphethinil, Amsacrin, Angiostat, Ankinomycin, Antineoplaston AIO, Antineoplaston A2, Antineoplaston A3, Antineoplaston A5, Antineoplaston AS2-1, Henkel APD, Aphidicolinglycinat, Asparaginase, Avarol, Baccharin, Betracylin, Benfluron, Benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, Bisantren, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar Boron-10, Bromofosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, Caracemid, Carmethizolhydrochlorid, Ajinomoto CDAF, Chlorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX- 100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner- Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, Clanfenur, Claviridenon, ICN Verbindung 1259, ICN Verbindung 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, Crisnatol, Curaderm, Cytochalasin B, Cytarabin, Cytocytin, Merz D-609, DABIS Maleat, Dacarbazin, Datelliptinium, Didemnin-B, Dihämatoporphyrinether, Dihydrolenperon, Dinalin, Distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, Elliprabin, Elliptiniumacetat, Tsumura EPMTC, Ergotamin, Etoposid, Etretinat, Fenretinid, Fujisawa FR-57704, Galliumnitrat, Genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, Grifolan NMF-5 N, Hexadecylphosphocholin, Green Cross HO-221, Homoharringtonin, Hydroxyharnstoff, BTG ICRF-187, Ilmofosin, Isoglutamin, Isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuka K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, Leukoregulin, Ionidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, Marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, Merbaron, Merocyaninderivate, Methylanilinoacridin, Molecular Genetics MGI-136, Minactivin, Mitonafid, Mitoquidon, Mopidamol, Motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(Retinoyl)aminosäuren, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylierte Dehydroalanine, Nafazatrom, Taisho NCU-190, Nocodazolderivat, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, Octreotid, Ono ONO-112, Oquizanocin, Akzo Org-10172, Pancratistatin, Pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT Peptid D, Piroxantron, Polyhämatoporphyrin, Pollypreicsäure, Efamolporphyrin, Probiman, Procarbazin, Proglumid, Invitron Protease Nexin I, Tobishi RA-700, Razoxan, Sapporo Breweries RBS, Restrictin-P, Retilliptin, Retinoesäure, Rhone-Poulenc RP- 49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, Spatol, Spirocyclopropanderivate, Spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, Strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Superoxiddismutase, Toyama T-506, Toyama T- 680, Taxol, Teijin TEI-0303, Teniposid, Thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, Tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-O1, Kyowa Hakko UCN-1028, Ukrain, Eastman Kodak USB- 006, Vinblastinsulfat, Vincristin, Vindesin, Vinestramid, Vinorelbin, Vintriptol, Vinzolidin, Withanolide und Yamanouchi YM-534.
  • Beispiele für radioprotektive Mittel, die bei der Kombinationschemotherapie dieser Erfindung verwendet werden können, sind AD-5, Adchnon, Amifostinanalogen, Detox, Dimesna, 1-102, MN-159, N-acylierte Dehydroalanine, TGF-Genentech, Tiprotimod, Amifostin, WR-151327, FUT-187, Ketoprofen transdermal, Naburneton, Superoxiddismutase (Chiron) und Superoxiddismutase Enzon.
  • Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen antineoplastischen Mittel können in der Literatur gefunden werden. Verfahren zur Herstellung von Doxorubicin beispielsweise werden in US-Patenten Nummer 3 590 028 und Nr. 4 012 448 beschrieben. Verfahren zur Herstellung der Metallomatrixprotease-Inhibitoren werden in EP 780386, WO97/20824, WO96/15096 beschrieben. Verfahren zur Herstellung von SOD- nachahmenden Mitteln werden in EP 524 101 beschrieben. Verfahren zur Herstellung von α,β-Inhibitoren werden in WO97/08174 beschrieben.
  • Außerdem kann der selektive COX-2-Inhibitor in Verbindung mit anderen Antientzündungsmitteln für maximale Sicherheit und Wirksamkeit verabreicht werden, einschließlich NSAID, selektive COX-1-Inhibitoren und Inhibitoren des Leukotrien-Durchgangs, einschließlich 5-Lipoxygenase-Inhibitoren. Beispiele von NSAID schließen Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Salicylsäurederivate, wie Aspirin, Diclofenac, Ketorolac, Piroxicam, Meloxicam, Mefenaminsäure, Sulindac, Tolmetinnatrium, Zomepirac, Fenoprofen, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Nimesulid, Zaltoprofen und Letodolac, ein.
    • Verfahren zum Bewerten von biologischen Aktivitäten:
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wurde durch die nachstehenden Assays gezeigt.
    • In-vitro-Assays COX-1-Assay, das auf Humanzellen basiert
  • Humanes peripheres Blut, erhalten von gesunden Probanden, wurde auf 1 : 10 Volumen mit 3,8% Natriumcitratlösung verdünnt. Das sofort erhaltene Thrombozyten-reiche Plasma wurde mit 0,14 M Natriumchlorid, enthaltend 12 mM Tris-HCl (pH 7,4) und 1,2 mM EDTA, gewaschen. Die Thrombozyten wurden dann mit Thrombozytenpuffer (Hanks Puffer (Ca-frei), enthaltend 0,2% BSA und 20 mM Hepes) gewaschen. Schließlich wurden die gewaschenen humanen Thrombozyten (HWP) in Thrombozytenpuffer bei einer Konzentration von 2,85 · 10&sup8; Zellen/ml suspendiert und bei Raumtemperatur bis zur Verwendung aufbewahrt. Die HWP-Suspension (70 ul aliquote Mengen, schließlich 2,0 · 10&sup7; Zellen/ml) wurde in einer 96-Vertiefungs-U- Bodenplatte angeordnet und 10 ul aliquote Mengen 12,6 mM CaCl&sub2; zugegeben. Die Thrombozyten wurden mit A23187 (schließlich 10 uM, Sigma) mit der Testverbindung (0,1-100 uM), gelöst in DMSO (Endkonzentration; weniger als 0,01%) bei 37ºC für 15 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA (schließlich 7,7 mM) gestoppt und TxB&sub2; in dem Überstand durch Anwenden eines Radioimmunoassaykits (Amersham) gemäß den Anweisungen des Herstellers quantifiziert.
    • COX-2-Assay auf Humanzellenbasis
  • Das COX-2-Assay auf Humanzellenbasis wird wie vorstehend von Moore et al., Inflam. Res., Band 45, Seiten 54ff, 1996, beschrieben ausgeführt. Konfluente humane umbilikale Venen-Endothelialzellen (HUVEC, Morinaga) in einer 96-Vertiefungs-U-Bodenplatte wurden mit 100 ul RPMI1640, enthaltend 2% FCS gewaschen und Inkubation erfolgte mit hIL-1ß (Endkonzentration 300 U/ml, R & D Systems) bei 37ºC für 24 Stunden. Nach dem Waschen wurden die aktivierten HUVEC mit A23187 (Endkonzentration 30 uM) in Hanks-Puffer, enthaltend 0,2% BSA, 20 mM Hepes und eine Testverbindung (0,1 nM - 100 uM), gelöst in DMSSO (Endkonzentration; weniger als 0,01%) bei 37ºC für 15 Minuten stimuliert. 6-Keto-PGF1α, stabiler Metabolit von PGI&sub2;, in dem Überstand wird nach hinreichender Verdünnung unter Verwendung eines Radioimmunoassaykits (bezogen von Amersham) gemäß den Anweisungen des Herstellers quantifiziert.
    • In-vitro-Assays bei Hunden
  • Die nachstehenden COX-1- und COX-2-Assays auf Hundezellenbasis wurden in Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59(11), 1441-1446, mitgeteilt.
    • Verlauf zur Bewertung der COX-1-Aktivität bei Hunden
  • Die Testverbindungen wurden solubilisiert und an dem Tag, bevor das Assay durchgeführt wurde, mit 0,1 ml DMSO/ 9,9 ml Hank-ausgeglichener Salzlösung (HBSS) verdünnt und bei 4ºC über Nacht aufbewahrt. An dem Tag, an dem das Assay ausgeführt wurde, wurde citriertes Blut aus einem Donorhund abgezogen, bei 190 xG 25 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert und das erhaltene Thrombozyten-reiche Plasma wurde dann in ein neues Röhrchen für weitere Verfahren überführt. Die Thrombozyten wurden durch Zentrifugieren bei 1500 xG für 10 Minuten bei Raumtemperatur gewaschen. Die Thrombozyten wurden mit Thrombozytenpuffer, umfassend Hank's-Puffer (calciumfrei), mit 0,2% Rinderserumalbumin (BSA) und 20 mM HEPES gewaschen. Die Thrombozytenproben wurden dann auf 1,5 · 10&sup7;/ml eingestellt, wonach 50 ul Calciumionophor (A23187), zusammen mit einer Calciumchloridlösung, zu 50 ul der Test-Arzneistoffverbindungsverdünnung in Platten gegeben wurden, um Endkonzentrationen von 1,7 uM A23187 und 1,26 mM Ca zu erzeugen. Anschließend wurden 100 ul gewaschene Hundethrombozyten zugegeben und die Proben wurden 15 Minuten bei 37ºC inkubiert, wonach die Reaktion durch Zugeben von 20 ul 77 mM EDTA gestoppt wurde. Die Platten wurden dann bei 2000 xG für 10 Minuten bei 4ºC zentrifugiert, wonach 50 ul des Überstands auf Thromboxan B2 (TXB&sub2;) durch Enzym-Immunoassay (EIA) untersucht wurden. Die pg/ml TXB&sub2; wurden von der auf jeder Platte enthaltenen Standardlinie berechnet, von der es möglich war, die Prozent Inhibierung COX-1 und die IC&sub5;&sub0;-Werte für die Test-Arzneistoffverbindungen zu berechnen.
    • Verlauf der Bewertung von COX-2-Aktivität an Hunden
  • Eine Hunde-Histocytoma (Makrophagen-ähnlich) Zelllinie von American Type Culture Collection, bezeichnet als DH82, wurde verwendet, um den Verlauf des Bewertens von COX- 2-Inhibierungsaktivität der verschiedenen Test-Arzneistoffverbindungen einzustellen. Es wurde zu diesen Kolben von diesen Zellen 10 ug/ml LPS gegeben, wonach die Kolbenkulturen über Nacht inkubiert wurden. Die gleichen Test-Arzneistoffverbindungsverdünnungen, wie vorstehend für den COX-1- Verlauf beschrieben, wurden für das COX-2-Assay verwendet und wurden den Tag, bevor das Assay ausgeführt wurde, hergestellt. Die Zellen wurden aus Kulturkolben durch Abkratzen geerntet und wurden dann mit minimalem Eagle's-Medium (MEM), kombiniert mit 1% fötalem Rinderserum, gewaschen, bei 1500 U/min für 2 Minuten zentrifugiert und auf eine Konzentration von 3,2 · 10&sup5; Zellen/ml eingestellt. Zu 50 ul Test- Arzneistoffverdünnung wurden 50 ul Arachidonsäure in MEM gegeben, um 10 uM Endkonzentration zu ergeben, und es wurde auch 100 ul Zellsuspension zugesetzt, um eine Endkonzentration von 1,6 · 10&sup5; Zellen/ml zu ergeben. Die Testprobensuspensionen wurden 1 Stunde inkubiert und dann bei 1000 U/min für 10 Minuten bei 4ºC zentrifugiert, wonach 50 ul aliquote Mengen von jeder Test-Arzneistoffprobe auf EIA-Platten gegeben wurden. Das EIA wurde für Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;) durchgeführt und die pg/ml Konzentration PGE&sub2; wurden aus der Standardkurve, eingeschlossen an jeder Platte, berechnet. Von diesen Daten ist es möglich, die Prozent Inhibierung COX-2 und die IC&sub5;&sub0;-Werte für die Test-Arzneistoffverbindungen zu berechnen. Wiederholte Untersuchungen der COX-1- und COX-2- Inhibierung wurden im Verlauf von einigen Monaten durchgeführt. Die Ergebnisse werden gemittelt und ein Einzel-COX- 1 : COX-2-Verhältnis wird berechnet.
  • Gesamtblutassays für COX-1 und COX-2 sind auf dem Fachgebiet als Verfahren beschrieben, in C. Brideau et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, 45, 68-74 (1996). Diese Verfahren können auf Katzen-, Hunde- oder menschliches Blut, wie benötigt, angewendet werden.
    • In-vivo-Assays Carrageenan-induziertes Fussödem bei Ratten
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan) wurden über Nacht fasten lassen. Eine Linie wurde unter Verwendung eines Markers oberhalb des Knöchels der rechten Hinterpfote gezogen und das Pfotenvolumen (V0) wurde durch Wasserverdrängung unter Verwendung eines Plethysmometers (Muromachi) gemessen. Den Tieren wurden oral entweder Träger (0,1% Methylcellulose oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung (2,5 ml pro 100 g Körpergewicht) gegeben. Eine Stunde später wurde den Tieren dann intradermal λ-Carrageenan (0,1 ml 1% Gewicht/Volumen Suspension in Salzlösung, Zushikagaku) in die rechte Hinterpfote (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) injiziert und drei Stunden später wurde das Pfotenvolumen (V3) gemessen und die Erhöhung des Volumens (V3-V0) berechnet. Da maximale Inhibierung, mit klassischen NSAID erhältlich, 60-70% ist, wurden ED&sub3;&sub0;-Werte berechnet.
    • Gastrische Ulceration bei Ratten
  • Die gastrische Ulcerogenizität der Testverbindung wurde durch eine Modifizierung des üblichen Verfahrens (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977) bewertet. Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan), über Nacht gefastet, wurde oral entweder Träger (0,1% Methylcellulose oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung (1 ml pro 100 g Körpergewicht) verabreicht. Sechs Stunden später wurden die Tiere durch cervikale Dislokation geopfert. Die Mägen wurden entfernt und mit 1% Formalinlösung (10 ml) gefüllt. Die Mägen wurden durch Schneiden entlang der größten Krümmung geöffnet. Von der Anzahl von Ratten, die mindestens ein Magengeschwür oder hämorrhagische Erosion (einschließlich Ecchymosis) zeigten, wurde das Auftreten von Geschwüren berechnet. Die Tiere hatten während des Versuchs weder zu Nahrung noch Wasser Zugang.
    • Daten-Analyse
  • Die statistischen Programmpakete, SYSTAT (SYSTAT, INC.) und StatView (Abacus Concepts, Inc.) für Macintosh wurden verwendet. Die Unterschiede zwischen Testverbindung behandelter Gruppe und Kontrollgruppe wurden unter Verwendung von ANOVA getestet. Die IC&sub5;&sub0;- (ED&sub3;&sub0;-)-Werte wurden aus der Gleichung für die logarithmische lineare Regressionslinie der Konzentration (Dosis) gegen Prozent Inhibierung berechnet.
  • Einige in den Arbeitsbeispielen hierin beschriebene, anschließend hergestellte Verbindungen wurden durch diese Verfahren getestet und zeigten IC&sub5;&sub0;-Werte von 0,001 uM bis 10 uM, bezogen auf die Inhibierung von COX--2.
  • Auch die vorstehend erwähnten, besonders bevorzugten Verbindungen wurden durch diese Verfahren getestet und zeigten IC&sub5;&sub0;-Werte von 0,001 uM bis 0,5 uM, bezogen auf die Inhibierung von COX-2.
  • Die COX-2-Selektivität kann durch das Verhältnis bezüglich IC&sub5;&sub0;-Wert von COX-1-Inhibierung-zu-COX-2-Inhibierung bestimmt werden. Im Allgemeinen kann gesagt werden, dass eine Verbindung, die ein COX-1/COX-2-Inhibierungsverhältnis von mehr als 2 aufweist, gute COX-2-Selektivität hat.
  • Einige in den Beispielen hergestellte Verbindungen zeigten ein COX-1/COX-2-Inhibierungsverhältnis von mehr als 10.
  • Die nachstehenden Beispiele enthalten genauere Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Diese genaueren Beschreibungen fallen in den Umfang der Erfindung und dienen dazu, beispielhaft die vorstehend beschriebenen, allgemeinen Syntheseverfahren, die Teil der Erfindung bilden, zu erläutern. Diese ausführlicheren Beschreibungen werden nur für Erläuterungszwecke angegeben und sind nicht vorgesehen, den Umfang der vorliegenden Erfindung zu beschränken.
    • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird in den nachstehenden, nichtbegrenzenden Beispielen erläutert, worin, sofern nicht anders ausgewiesen: alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur; das heißt, im Bereich von 18-25ºC, ausgeführt wurden. Die Verdampfung von Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck mit einem Bad von bis zu 60ºC durchgeführt; die Reaktionen wurden durch Dünnschicht-Chromatographie (DC) verfolgt und die Reaktionszeiten werden nur zur Erläuterung angegeben. Angegebene Schmelzpunkte (Fp.) sind unkorrigiert (Polymorphismus kann sich in verschiedenen Schmelzpunkten ergeben); Struktur und Reinheit von allen isolierten Verbindungen wurden durch mindestens eine der nachstehenden Techniken gesichert: DC (Merck Kieselgel 60 F-254 vorbeschichtete Platten), Massenspektrometrie, kernmagnetische Resonanz (NMR) oder Mikroanalyse. Die Ausbeuten werden nur zu Erläuterungszwecken angegeben. Flash- Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck Kieselgel 60 (230-400 Mesh ASTM) ausgeführt. Niedrig auflösende Massenspektraldaten (EI) wurden an einem Automass 120 (JEOL) Massenspektrometer erhalten. Niedrig auflösende Massenspektraldaten (ESI) wurden auf einem Quattro II (Micromass) Massenspektrometer erhalten. Die NMR-Daten wurden bei 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 Spectrometer) unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) als Lösungsmittel, sofern nicht anders ausgewiesen, bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als inneren Standard, in parts per million (ppm) bestimmt; üblich verwendete Abkürzungen sind: s = Singulett, d = Duplett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit, usw..
    • BEISPIEL 1 [6-CHLOR-2-[(5,6,7,8-TETRAHYDROISOCHINOLIN-3-YL)CARBONYL]-1H- INDOL-3-YL]ESSIGSÄUREMETHYLESTER SCHRITT 1. trans-4-Chlor-2-[(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von trans-4-Chlor-2-aminozimtsäuremethylester (R. W. Carling et al., J. Med.Chem., 1993, 36, 3397., 30,7 g, 0,15 Mol) und Pyridin (36 ml, 0,45 Mol) in Dichlormethan (500 ml) wurde Benzolsulfonylchlorid (20 ml, 0,16 Mol) gegeben. Nach Rühren für 20 Stunden wurde Methanol (50 ml) zugegeben und das Gemisch wurde aufkonzentriert. Die restlichen Feststoffe wurden in Dichlormethan (700 ml) gelöst und mit 2N wässeriger HCl (150 ml), Salzlösung (150 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen von Lösungsmittel wurden die restlichen Feststoffe aus Ethanol umkristallisiert, unter Gewinnung von 40 g (76%) der Titelverbindung als schwach gelbe Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,77-7,71 (2H, m), 7,59-7,52 (1H, m), 7,48- 7,35 (5H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,85 (1H, br s), 6,15 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,78 (3H, s).
    • SCHRITT 2. [6-Chlor-2-[(5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)- carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 3-Bromacetyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin* (524,9 mg), trans-4-Chlor-2-[(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester (Schritt 1, 351,8 mg, 1,0 mMol) und Kaliumcarbonat (690 mg, 5,0 mMol) in Aceton wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (0,3 ml, 2,0 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde weitere 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester (40 ml) und Wasser (40 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Essigsäureethylester (40 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie durch Elution mit Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) lieferte 41,7 mg (10,9%) der Titelverbindung als schwach gelbe, kristalline Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 12,6 (1H, br s), 8,43 (1H, s), 8,04 (1H, s) , 7,60-7,14 (3H, m), 4,31 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,95- 2,80 (4H, m), 1,94-1,78 (4H, m).
  • *3-Bromacetyl-5, 6,7, 8-tetrahydroisochinolin wurde wie nachstehend hergestellt:
  • 3-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin;
  • Ein Gemisch von 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin (3,9 ml, 30,0 mMol), Silbernitrat (407,7 mg, 2,4 mMol), Ammoniumpersulfat (10,27 g, 45,0 mMol) und Schwefelsäure (1,6 ml, 30,0 mMol) in Wasser (300 ml) - Dichlormethan (300 ml) wurde 5 Stunden bei 40ºC gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 2N wässeriger NaOH basisch gemacht und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie durch Elution mit Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) gereinigt, unter Bereitstellung von 287,7 mg (5, 5%) der Titelverbindung als ein braunes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,35 (1H, s), 7,75 (1H, s), 2,84-2,79 (4H, m), 2,69 (3H, s), 1,89-1,79 (4H, m).
  • 3-Bromacetyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin;
  • Zu einem Gemisch von 3-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (287,7 mg, 1,64 mMol) und Bromwasserstoffsäure (25%ige Lösung in Essigsäure, 3,1 ml) wurde eine Lösung von Brom (93,3 ul, 1,81 mMol) in Essigsäure (0,4 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht und mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 524,9 mg der rohen Titelverbindung als braunes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,35 (1H, s), 7,88 (1H, s), 4,87 (2H, s), 2,9-2,8 (4H, m), 1,9-1,82 (4H, m).
    • BEISPIEL 2 [6-CHLOR-2-[(5,6,7,8-TETRAHYDROISOCHINOLIN-3-YL)CARBONYL]-1H- INDOL-3-YL]ESSIGSÄURE
  • Zu einem Gemisch von [6-Chlor-2-[(5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester (Beispiel 1) in Methanol (20 ml) - THF (20 ml) wurde 2 N wässerige NaOH (0,6 ml, 1,2 mMol) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und mit Diethylether (20 ml · 3) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 2N wässeriger HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester (40 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, unter Gewinnung von 23,3 mg (60,7%) der Titelverbindung als gelbe Feststoffe.
  • Fp.: 225ºC.
  • IR (KBr): 3422, 1699, 1645, 1537, 1319, 1200, 1061, 991 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,30 (1H, br s), 8,52 (1H, s), 7,84 (1H, s) , 7,78 (1H, d, 8,75 Hz), 7,74-7,09 (2H, m), 4,08 (2H, s), 2,90-2,83 (4H, m), 1,85-1,77 (4H, m). MS (EI) m/z: 368 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 3 [6-CHLOR-2-[(2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-YL)CARBONYL]-1H- INDOL-3-YL]ESSIGSÄUREMETHYLESTER
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Bromacetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (J. Med. Chem. 1972, 15, 49) und trans- 4-Chlor-2-[(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester (Beispiel 1, Schritt 1) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,85 (1H, br s), 7,56 (1H, d, 8,56 Hz), 7,41-7,33 (4H, m), 7,15 (1H, dd, 8,56 Hz, 1,81 Hz), 6,98 - 6,94 (1H, m), 4,38-4,29 (4H, m), 3,88 (2H, s), 3,68 (3H, s) .
    • BEISPIEL 4 [6-CHLOR-2-[(2, 3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-YL)CARBONYL]-1H- INDOL-3-YL]ESSIGSÄURE
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester (Beispiel 3) hergestellt.
  • Fp.: 233ºC.
  • IR (KBr): 3321, 1707, 1612, 1568, 1429, 1317, 1288, 1263, 1225, 1119, 1065, 1005, 922, 895 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,73 (1H, br s), 7,70 (1H, d, 8,72 Hz), 7,47 (1H, d, 1,65 Hz), 7,33-7,25 (2H, m), 7,14-7,02 (2H, m) , 4,37-4,31 (4H, m), 3,82 (2H, s).
    • BEISPIEL 5 [2-[(2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-YL)CARBONYL]-5-TRIFLUOR- METHYL-1H-INDOL-3-YL]ESSIGSÄUREMETHYLESTER SCHRITT 1. trans-2-Amino-5-(trifluormethyl)zimtsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 4-Amino-3-brombenzotrifluorid (2,0 g, 8,33 mMol), Acrylsäuremethylester (1,9 ml, 20,83 mMol), Palladiumacetat (224 mg, 1,00 mMol), Tri-o-tolylphosphin (1,2 g, 4,00 mMol), Triethylamin (4,5 ml) in Acetonitril (17 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde Acrylsäuremethylester (1,0 ml, 10,41 mMol), Palladiumacetat (112 mg, 0,5 mMol), Tri-o-tolylphosphin (0,6 g, 2,00 mMol) und Triethylamin (2,3 ml) zugegeben und das Gemisch für weitere 5 Stunden bei der Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verdünnt. Nach Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie durch Elution mit Hexan/Essigsäureethylester (Gradientenelution von 5 : 1 bis 3 : 1) lieferte 1,65 g (80,8%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,61 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 15,8, 1,5 Hz), 4,29 (2H, m), 3,82 (3H, m).
    • SCHRITT 2. trans-2-(Phenylsulfonyl)amino-5-(trifluormethyl)- zimtsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus trans-2-Amino-5-(trifluormethyl)zimtsäuremethylester (Schritt 1) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,79-7,76 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,60-7,44 (6H, m), 7,06 (1H, br s), 6,26 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,81 (3H, s) .
    • SCHRITT 3. [2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-5- trifluormethyl-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Bromacetyl-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin (J. Med. Chem. 1972, 15, 49) und trans-2-(Phenylsulfonyl)amino-5-(trifluormethyl)zimtsäuremethylester (Schritt 2) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,19 (1H, br s), 7,95 (1H, m), 7,58-7,47 (2H, m), 7,38-7,35 (2H, m), 6,98-6,95 (1H, m), 4,37- 4,29 (4H, m), 3,91 (2H, s), 3,70 (3H, s).
    • BEISPIEL 6 [2-[(2, 3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-YL)CARBONYL]-5-TRIFLUORME- THYL-1H-INDOL-3-YL]ESSIGSÄURE
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6- yl)carbonyl]-5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester (Beispiel 5) hergestellt.
  • Fp.: > 250ºC.
  • IR (KBr): 3304, 1701, 1624, 1578, 1508, 1333, 1288, 1236, 1165, 1109, 1049, 1011, 893, 820 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,05 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,66- 7,54 (2H, m), 7,35-7,27 (2H, m), 7,05 (1H, d, 8,40 Hz), 4,37-4,31 (4H, m), 3,90 (2H, s).
    • BEISPIEL 7 [6-CHLOR-2-[(2, 3-DIHYDRO-1-BENZOFURAN-5-YL)CARBONYL]-1H-IN- DOL-3-YL]ESSIGSÄUREMETHYLESTER
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-Bromacetyl-2,3- dihydro-1-benzofuran* und trans-4-Chlor-2-[(phenylsulfonyl)- amino]zimtsäuremethylester (Beispiel 1, Schritt 1) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,03 (1H, br s), 7,73-7,64 (2H, m), 7,55 (1H, d, 8,72 Hz), 7,39 (1H, d, 1,66 Hz), 7,15-6,82 (2H, m), 4,69 (2H, t, 8,72 Hz), 3,85 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,26 (2H, t, 8,72 Hz).
  • *5-Bromacetyl-2,3-dihydro-1-benzofuran wurde aus 5-Acetyl- 2,3-dihydro-1-benzofuran gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 3-Bromacetyl-5,6,7,8- tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,98-6,81 (3H, m), 4,73-4,65 (2H, m), 4,39 (2H, s), 3,32-3,34 (2H, m), 3,27 (2H, t).
    • BEISPIEL 8 [6-CHLOR-2-[(2, 3-DIHYDRO-1-BENZOFURAN-5-YL)CARBONYL]-1H-IN- DOL-3-YL]ESSIGSÄURE
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus [6-Chlor-2-[(2, 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester (Beispiel 7) hergestellt.
  • Fp.: 217ºC.
  • IR (KBr): 3368, 1699, 1618, 1605, 1578, 1570, 1541, 1329, 1265, 1250, 1097, 1059, 939 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,73 (1H, br s), 7,70-7,59 (3H, m), 7,47-7,46 (1H, m), 7,12 (1H, dd, 8,59 Hz, 1,81 Hz), 6,92 (1H, d, 8,24 Hz), 4,67 (2H, t, 8,72 Hz), 3,78 (2H, s), 3,26 (2H, t, 8,72 Hz).
    • BEISPIEL 9 [2-[(1,3-BENZODIOXOL-5-YL)CARBONYL]-6-CHLOR-1H-INDOL-3-YL]- ESSIGSÄUREMETHYLESTER
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-Bromacetyl-1,3- benzodioxol (J. Med. Chem. 1977, 20, 394) und trans-4-Chlor- 2-[(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester (Beispiel 1, Schritt 1) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,85 (1H, br s), 7,68-7,55 (2H, m), 7,49 -7,30 (3H, m), 7,17-6,87 (2H, m), 6,09 (2H, s), 3,87 (2H, s) , 3,68 (3H, s), 3,36 (2H, s).
    • BEISPIEL 10 [2-[(1,3-BENZODIOXOL-5-YL)CARBONYL]-6-CHLOR-1H-INDOL-3-YL]- ESSIGSÄURE
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus [2-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)carbonyl]-6-chlor-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester (Beispiel 9) hergestellt.
  • MS (EI) m/z: 357 (M&spplus;).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,73 (1H, br s), 7,72-7,46 (4H, m), 7,14-6,97 (2H, m), 6,18 (2H, s), 3,81 (2H, s).
    • BEISPIEL 11 [5,6-DICHLOR-2-[(INDAN-5-YL)CARBONYL]-1H-INDOL-3-YL]ESSIG- SÄUREMETHYLESTER SCHRITT 1. trans-4, 5-Dichlor-2-nitrozimtsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 4,5-Dichlor-2-nitrobenzaldehyd (J. Kenneth et al., J. Med. Chem., 1968, 11, 946, 8,1 g, 37,0 mMol) und Triphenylphosphoranylidenacetat (13,0 g, 39,0 mMol) in Toluol (200 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert und der kristalline Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) gereinigt, unter Bereitstellung von 6,5 g (64%) der Titelverbindung als weiße Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,20 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,72 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz).
    • SCHRITT 2. trans-2-Amino-4,5-dichlorzimtsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus trans-4,5-Dichlor-2-nitrozimtsäuremethylester (Schritt 1, 6,5 g, 24,0 mMol), Eisenpulver (6,7 g, 120 mMol), Ammoniumchlorid (600 mg, 12,0 mMol), Ethanol (130 ml) und Wasser (30 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml · 2) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) ergab das Entfernen von Lösungsmittel 5,3 g (90%) der Titelverbindung als gelbe Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,65 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,26 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,28 (1H, d, J = 15,8 Hz).
    • SCHRITT 3. trans-4,5-Dichlor-2-[(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus trans-2-Amino-4,5- dichlorzimtsäuremethylester (Schritt 2) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,80-7,70 (2H, m), 7,60-7,40 (6H, m), 7,02 (1H, br s), 6,13 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,79 (3H, s).
    • SCHRITT 4. [5,6-Dichlor-2-[(indan-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3- yl]essigsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-Bromacetylindan* und trans-4,5-Dichlor-2-[(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester (Schritt 3) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,01 (1H, br s), 7,72 (1H, s), 7,64 (1H, br), 7,57 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,33 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,05-2,85 (4H, m), 2,21-2,08 (2H, m).
  • *5-Bromacetylindan
  • Zu einer Lösung von 5-Acetylindan (500 mg, 3,1 mMol) in Dichlormethan-Methanol (2 : 1, 15 ml) wurde Tetrabutylammoniumtribromid (1,64 g, 3,4 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 23 Stunden wurde das Gemisch aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde getrennt und mit Wasser (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Entfernen von Lösungsmittel ergab 698 mg (56%) der Titelverbindung als weiße Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,83 (1H, br), 7,77 (1H, dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,44 (2H, s), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,13 (Quint, J = 7,6 Hz, 2H).
    • BEISPIEL 12 [5,6-DICHLOR-2-[(INDAN-5-YL)CARBONYL]-1H-INDOL-3-YL]ESSIG- SÄURE
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus [5,6-Dichlor-2-[(indan-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester (Beispiel 11) hergestellt.
  • MS (E1) m/z: 387 (M&spplus;).
  • IR (KBr): 3356, 2957, 2841, 1707, 1610, 1423, 1256, 1095, 866 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) δ: 10,97 (1H, br s), 10,85 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,93 (2H, s), 3,03-2,91 (4H, m), 2,11 (2H, Quint, J = 7,4 Hz).
    • BEISPIEL 13 [5-METHOXY-2-[(1, 2, 3,4-TETRAHYDROCHINOLIN-7-YL)CARBONYLJ-1H- INDOL-3-YL]ESSIGSÄUREMETHYLESTER SCHRITT 1. trans-5-Methoxy-2-nitrozimtsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in SchrittA von Beispiel 11 beschriebenen Verfahren aus 5-Methoxy-2-nitrobenzaldehyd hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,21 (1H, d, J = 15,8 Hz), 8,16-8,12 (1H, m), 7,00-6,96 (2H, m), 6,30 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,93 (3H, s), 3,83 (3H, s).
    • SCHRITT 2. trans-5-Methoxy-2-aminozimtsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahren aus trans-5-Methoxy-2- nitrozimtsäuremethylester (Schritt 1) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,92-6,91 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,76 (3H, s).
    • SCHRITT 3. trans-5-Methoxy-2-[(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus trans-5-Methoxy-2-aminozimtsäuremethylester (Schritt 2) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,67-7,64 (2H, m), 7,54-7,37 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 6,82 (1H, br s), 6,10 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,77 (3H, s).
    • SCHRITT 4. [5-Methoxy-2-[(1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 7-Bromacetyl-1- ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin* und trans-5-Methoxy-2-[(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester (Schritt 3) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,77 (1H, br s), 7,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,60 (1H, br), 7,34-7,28 (1H, m) , 7,04 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,01 (1H, br), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,86-3,73 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,98 (1H, tt, J = 6,3, 6,3 Hz), 1, 36 (3H, t, J = 7, 1 Hz).
  • *7-Bromacetyl-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde aus 7-Acetyl-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Y. Ishihara et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1992, 3401) gemäß dem zum Herstellen von 5-Bromacetylindan in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80-7,70 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,84-3,76 (2H, m), 2,87-2,79 (2H, m), 2,30-1,91 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz).
    • SCHRITT 5. [5-METHOXY-2-[(1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN-7-YL) - CARBONYL]-1H-INDOL-3-YL]ESSIGSÄURE
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus [5-Methoxy-2-[(1-ethoxycarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl] essigsäuremethylester (Schritt 4) hergestellt.
  • MS (ESI) m/z: 365,13 (MH&spplus;).
  • IR (KBr): 3341, 2932, 1703, 1614, 1521, 1448, 1325, 1272, 1217, 1130 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) δ: 11,85 (1H, br s), 10,62 (1H, br s), 7,66-7,55 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6, 25 (1H, br s), 3, 91 (2H, s), 3, 85 (3H, s), 3, 40 (2H, br t, J = 5,8 Hz), 2,77 (2H, br t, J = 5,8 Hz), 1,98-1,86 (2H, m).
    • BEISPIEL 14 SCHRITT 1. [5,6-DICHLOR-2-[(1-ETHOXYCARBONYL-2,3-DIHYDRO-1H- INDOL-5-YL]CARBONYL]-1H-INDOL-3-YL]ESSIGSÄUREMETHYLESTER
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus trans-4,5-Dichlor-2- [(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester (Beispiel 11, Schritt 3) und 5-Bromacetyl-1-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H- indol* hergestellt.
  • MS (E1) m/z: 474 (M&spplus;).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,89 (1H, br s), 7,74-7,62 (4H, m), 7,54 (1H, s), 4,33 (2H, br q, J = 7,4 Hz), 4,11 (2H, t, J = 9,2 Hz), 3,82 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,18 (2H, t, J = 9,2 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz).
  • *5-Bromacetyl-1-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol wurde aus 5-Acetyl-1-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol (Y. Ishihara et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1992, 3401) gemäß dem zum Herstellen von 5-Bromacetylindan in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,88-7,78 (3H, m), 4,41 (2H, s), 4,38-4,26 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 9,2 Hz), 3,17 (2H, t, J = 9,2 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz).
    • SCHRITT 2. [5, 6-DICHLOR-2-[(2,3-DIHYDRO-1H-INDOL-5-YL)CARBONYL]-1H-INDOL-3-YL]ESSIGSÄURE
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus [5,6-Dichlor-2-[(1-ethoxycarbonyl- 2, 3-dihydro-1H-indol-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester (Schritt 1) hergestellt.
  • MS (ESI) m/z: 389,08 (MH&spplus;).
  • IR (KBr): 3279, 2882, 1709, 1620, 1595, 1535, 1448, 1326, 1267, 1200, 1107 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 11,80 (1H, br s), 7,91 (1H, s), 7,62 (1H, s) , 7,52-7,45 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,77 (2H, s), 3,60 (2H, br t, J = 8,4 Hz), 3,00 (2H, br t, J = 8,4 Hz).
    • BEISPIEL 15 [6-CHLOR-2-[(2-METHYL-1, 2,3, 4-TETRAHYDROISOCHINOLIN-7-YL]CARBONYL]-1H-INDOL-3-YL]ESSIGSÄUREMETHYLESTER
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 7-Bromacetyl-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin* und trans-4-Chlor-2-[(phenylsulfonyl)amino]zimtsäuremethylester (Beispiel 1, Schritt 1) hergestellt.
  • MS (E1) m/z: 396 (M&spplus;).
  • *7-Bromacetyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde aus 7-Acetyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (P. Charpentier et al., Tetrahedron, 1996, 52, 10441) gemäß dem zum Herstellen von 3-Bromacetyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • BEISPIEL 16 [6-CHLOR-2-[(2-METHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROISOCHINOLIN-7-YL]CAR- BONYL]-1H-INDOL-3-YL]ESSIGSÄURE
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus [6-Chlor-2-[(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester (Beispiel 15) hergestellt.
  • MS (FAB) m/z: 383 (MH&spplus;).
  • Die chemischen Strukturen der in Beispielen 1 bis 16 hergestellten Verbindungen werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. TABELLE
  • worin A CH&sub2; darstellt; Z C(=O)R² darstellt;
  • darstellt.

Claims (11)

1. Verbindung der nachstehenden Formel:
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin
A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen oder -NR¹- darstellt;
Z C (=L)R² oder SO&sub2;R³ darstellt;
U CH oder N darstellt;
W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O, S und - N-R¹ ausgewählt sind;
m 1, 2 oder 3 ist;
q und r unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind;
X unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino und Cyano ausgewählt ist;
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
L Sauerstoff oder Schwefel darstellt;
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt;
R² Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (C&sub3;&sub7;-cycloalkoxy), -NR&sup4;R&sup5;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenyl-O- oder Phenyl-O- darstellt, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Nitro, substituiert ist;
R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen-substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen darstellt;
Z C(=L)R² darstellt;
U CH oder N darstellt;
W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O, S und - N-R¹ ausgewählt sind;
m 1, 2 oder 3 ist;
q und r unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind;
X unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino und Cyano ausgewählt ist;
n 0, 1, 2 oder 3 ist;
L Sauerstoff oder Schwefel darstellt;
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt;
R² Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (C&sub3;&submin;&sub7;-cycloalkoxy), -NR&sup4;R&sup5;, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenyl-O- oder Phenyl-O- darstellt, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy und Nitro, substituiert ist; und
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen-substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin
A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen darstellt;
Z C(=O)R² darstellt;
U CH oder N darstellt;
W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O und -N-R¹ ausgewählt sind;
m 1 oder 2 ist;
q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
X unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogensubstituiertem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino und Cyano ausgewählt ist;
n 1 oder 2 ist;
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt; und
R² Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (C&sub3;&submin;&sub7;-cycloalkoxy), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylphenyl-O- oder Phenyl-O- darstellt, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Nitro, substituiert ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin
A Methylen oder Ethylen darstellt;
Z C(=O)R² darstellt;
U CH oder N darstellt;
W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O und -N-R¹ ausgewählt sind;
m 1 oder 2 ist;
q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
X unabhängig voneinander aus Fluor, Chlor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen-substituiertem Methyl und Methoxy ausgewählt ist;
n 1 oder 2 ist;
R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt; . und
R² Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy darstellt,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste von U, W und Y ein Heteroatom darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin
A Methylen darstellt;
Z C(=O)OH darstellt;
U CH oder N darstellt;
W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O und -N-R¹ ausgewählt sind;
m 1 oder 2 ist;
q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
X unabhängig voneinander aus Chlor, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt ist;
n 1 oder 2 ist und
R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin
A Methylen darstellt;
Z C(=O)OH darstellt;
U CH oder N darstellt;
W, Y, m, q und r aus der Gruppe, bestehend aus
a) W und Y sind -CH&sub2;-, m ist 1 und q und r sind unabhängig voneinander 0 oder 1,
b) W und Y sind -CH&sub2;-, m ist 2 und q und r sind 0,
c) W und Y sind O, m ist 1 oder 2 und q und r sind 0,
d) W ist -CH&sub2;-, Y ist O, m ist 1 und q und r sind 0,
e) W ist O, Y ist -CH&sub2;-, m ist 1 und q und r sind 0,
f) W ist -N-R¹, Y ist -CH&sub2;-, m ist 1, q und r sind unabhängig voneinander 0 oder 1;
g) W ist -N-R¹, Y ist -CH&sub2;-, m ist 2 und q und r sind 0,
h) W ist -CH&sub2;-, Y ist -N-R¹, m ist 1 und q und r sind unabhängig voneinander 0 oder 1,
i) W ist -CH&sub2;-, Y ist -N-R¹, m ist 2 und q und r sind 0, ausgewählt sind;
X unabhängig voneinander aus Chlor, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt ist;
n 1 oder 2 ist; und
R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus
[6-Chlor-2-[(5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [2- [(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl]-essigsäure; [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro-1- benzofuran-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [2-[(1,3- Benzodioxol-5-yl)carbonyl]-6-chlor-1H-indol-3-yl]essigsäure; [5,6-Dichlor-2-[(indan-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [5-Methoxy-2-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure; [5,6-Dichlor-2-[(2,3-dihydro- 1H-indol-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure und [6- Chlor-2-[(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]-essigsäure
und einem Salz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 7, ausgewählt aus
[6-Chlor-2-[(5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure, [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure, [2- [(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl]essigsäure und [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro-1- benzofuran-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäure,
und einem Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin
A Methylen darstellt;
Z C(=O)OCH&sub3; darstellt;
U CH oder N darstellt;
W und Y unabhängig voneinander aus -CH&sub2;-, O und -N-R¹ ausgewählt sind;
m 1 oder 2 ist;
q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
X unabhängig voneinander aus Chlor, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt ist;
n 1 oder 2 ist und
R¹ Wasserstoff oder Methyl darstellt.
10. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus
[6-Chlor-2-[(5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [6-Chlor-2-[(2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)carbonyl]-5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [6-Chlor-2-[(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [2-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)carbonyl]-6-chlor-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester, [5,6- Dichlor-2-[(indan-5-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester und [6-Chlor-2-[(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)carbonyl]-1H-indol-3-yl]essigsäuremethylester,
und einem Salz davon.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, verwendbar zur Behandlung eines medizinischen Zustands, in den Prostaglandine als Pathogene verwickelt sind, die eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch inerten Träger umfasst.
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