JP3337209B2 - 抗炎症および鎮痛薬としてのテトラゾリルアルキルインドール化合物 - Google Patents
抗炎症および鎮痛薬としてのテトラゾリルアルキルインドール化合物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬としてのテト
ラゾリルアルキル−置換インドール類に関する。本発明
は、具体的には、ヒト、イヌおよびネコのような哺乳類
における疼痛、炎症、関節炎のような他の炎症関連疾患
等の治療または緩和のための化合物、組成物および方法
に関する。
ラゾリルアルキル−置換インドール類に関する。本発明
は、具体的には、ヒト、イヌおよびネコのような哺乳類
における疼痛、炎症、関節炎のような他の炎症関連疾患
等の治療または緩和のための化合物、組成物および方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】非ステ
ロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、その鎮痛および
抗炎症活性ゆえに疼痛ならびに関節炎の兆候および症状
を治療するのに広く用いられている。通常のＮＳＡＩＤ
ｓは、アラキドン酸をプロスタノイド類に変換する酵素
であるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（ＰＧＨ
Ｓ）としても知られるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）
の活性を遮断することにより作用するとされている。プ
ロスタグランジン類、特に、炎症状態において検出され
る主たるエイコサノイドであるプロスタグランジンＥ２
（ＰＧＥ２）は、疼痛、発熱および炎症と関連した他の
症状のメディエーターである。プロスタグランジン類の
生合成の阻害は、抗炎症薬発見の治療標的であった。従
来のＮＳＡＩＤｓの治療用途は、しかしながら、生命を
脅かす潰瘍化および腎毒性を含む薬剤が関係する副作用
のため限定されている。ＮＳＡＩＤｓの代用は、コルチ
コステロイド類の使用であるが、しかしながら、長期治
療は、やはり、重篤な副作用に帰しかねない。
ロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、その鎮痛および
抗炎症活性ゆえに疼痛ならびに関節炎の兆候および症状
を治療するのに広く用いられている。通常のＮＳＡＩＤ
ｓは、アラキドン酸をプロスタノイド類に変換する酵素
であるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（ＰＧＨ
Ｓ）としても知られるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）
の活性を遮断することにより作用するとされている。プ
ロスタグランジン類、特に、炎症状態において検出され
る主たるエイコサノイドであるプロスタグランジンＥ２
（ＰＧＥ２）は、疼痛、発熱および炎症と関連した他の
症状のメディエーターである。プロスタグランジン類の
生合成の阻害は、抗炎症薬発見の治療標的であった。従
来のＮＳＡＩＤｓの治療用途は、しかしながら、生命を
脅かす潰瘍化および腎毒性を含む薬剤が関係する副作用
のため限定されている。ＮＳＡＩＤｓの代用は、コルチ
コステロイド類の使用であるが、しかしながら、長期治
療は、やはり、重篤な副作用に帰しかねない。
【０００３】最近、構成アイソフォーム（ＣＯＸ−１）
および、発現が炎症部位でアップレギュレートされる誘
導アイソフォーム（ＣＯＸ−２）のＣＯＸの２つの形態
が同定された（ベインＪ．Ｒ．(Vane J.R.); ミッチェ
ルＪ．Ａ．(Mitchell J.A.);アプルトンＩ．（Appleton
I.）;トムリンスンＡ．（Tomlinson A.）;ビショップ
−ベイリーＤ．（Bishop-Bailey D.）;クロックストー
ルＪ．（Croxtoll J.）; ウィロービーＤ．Ａ．（Willo
ughby D.A.）, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 9
1, 2046）。ＣＯＸ−１は、生理学的役割を果たしてお
り、胃腸および腎臓の保護に関与していると考えられ
る。他方、ＣＯＸ−２は、病理的役割を果たしており、
炎症状態において存在する主たるアイソフォームである
と考えられる。プロスタグランジン類の病理的役割は、
慢性関節リウマチおよび変形性関節症、発熱、喘息、骨
吸収、心血管疾患、腎毒性、アテローム動脈硬化症、低
血圧、ショック、疼痛、癌ならびにアルツハイマー病を
含む多数のヒトの疾患状態に関係している。現在市販さ
れているＮＳＡＩＤｓは、選択性に対する変動がほとん
どなくＣＯＸの両方のアイソフォームを阻害しており、
それらの有益な（ＣＯＸ−２の阻害）および有害な影響
（ＣＯＸ−１の阻害）を説明している。誘導酵素シクロ
オキシゲナーゼ−２の誘導期の干渉および／または酵素
シクロオキシゲナーゼ−２のアラキドン酸に対する活性
の干渉によりプロスタグランジン類の生合成を選択的に
阻害する化合物は、このような化合物が、ＣＯＸ−１阻
害と関係した不利な副作用なしに抗炎症作用を発揮する
という点で、ＮＳＡＩＤｓまたはコルチコステロイド類
の使用に対する代替治療を提供すると考えられる。
および、発現が炎症部位でアップレギュレートされる誘
導アイソフォーム（ＣＯＸ−２）のＣＯＸの２つの形態
が同定された（ベインＪ．Ｒ．(Vane J.R.); ミッチェ
ルＪ．Ａ．(Mitchell J.A.);アプルトンＩ．（Appleton
I.）;トムリンスンＡ．（Tomlinson A.）;ビショップ
−ベイリーＤ．（Bishop-Bailey D.）;クロックストー
ルＪ．（Croxtoll J.）; ウィロービーＤ．Ａ．（Willo
ughby D.A.）, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 9
1, 2046）。ＣＯＸ−１は、生理学的役割を果たしてお
り、胃腸および腎臓の保護に関与していると考えられ
る。他方、ＣＯＸ−２は、病理的役割を果たしており、
炎症状態において存在する主たるアイソフォームである
と考えられる。プロスタグランジン類の病理的役割は、
慢性関節リウマチおよび変形性関節症、発熱、喘息、骨
吸収、心血管疾患、腎毒性、アテローム動脈硬化症、低
血圧、ショック、疼痛、癌ならびにアルツハイマー病を
含む多数のヒトの疾患状態に関係している。現在市販さ
れているＮＳＡＩＤｓは、選択性に対する変動がほとん
どなくＣＯＸの両方のアイソフォームを阻害しており、
それらの有益な（ＣＯＸ−２の阻害）および有害な影響
（ＣＯＸ−１の阻害）を説明している。誘導酵素シクロ
オキシゲナーゼ−２の誘導期の干渉および／または酵素
シクロオキシゲナーゼ−２のアラキドン酸に対する活性
の干渉によりプロスタグランジン類の生合成を選択的に
阻害する化合物は、このような化合物が、ＣＯＸ−１阻
害と関係した不利な副作用なしに抗炎症作用を発揮する
という点で、ＮＳＡＩＤｓまたはコルチコステロイド類
の使用に対する代替治療を提供すると考えられる。
【０００４】種々のインドール化合物が、公知であり、
いくつかの特許公開物に開示されている。国際特許出願
ＷＯ ９６／３２３７９は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害物質
としてのＮ−置換インドール化合物を開示している。国
際特許出願ＷＯ ９６／３７４６７、ＷＯ ９６／３７４
６９、英国特許出願ＧＢ ２２８３７４５Ａおよび米国
特許第５５１０３６８号は、シクロオキシゲナーゼ−２
阻害物質としての２−メチル−Ｎ−置換インドール化合
物を開示している。また、種々のインドール化合物が、
ヨーロッパ特許出願０ ５５６ ９４９ Ａ２に水中の汚
損生物を制御するための薬物として開示されている。国
際特許出願ＷＯ ９７／０９３０８は、神経ペプチド受
容体アンタゴニストとしてのインドール化合物を開示し
ている。国際特許出願ＷＯ ９９／０５１０４は、３−
アミノ−置換インドール化合物を開示している。更に、
Sci. Pharm. 64, 577 (1996)は、２−エステル−置換イ
ンドリンを調製する方法を説明している。
いくつかの特許公開物に開示されている。国際特許出願
ＷＯ ９６／３２３７９は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害物質
としてのＮ−置換インドール化合物を開示している。国
際特許出願ＷＯ ９６／３７４６７、ＷＯ ９６／３７４
６９、英国特許出願ＧＢ ２２８３７４５Ａおよび米国
特許第５５１０３６８号は、シクロオキシゲナーゼ−２
阻害物質としての２−メチル−Ｎ−置換インドール化合
物を開示している。また、種々のインドール化合物が、
ヨーロッパ特許出願０ ５５６ ９４９ Ａ２に水中の汚
損生物を制御するための薬物として開示されている。国
際特許出願ＷＯ ９７／０９３０８は、神経ペプチド受
容体アンタゴニストとしてのインドール化合物を開示し
ている。国際特許出願ＷＯ ９９／０５１０４は、３−
アミノ−置換インドール化合物を開示している。更に、
Sci. Pharm. 64, 577 (1996)は、２−エステル−置換イ
ンドリンを調製する方法を説明している。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の一般式
の化合物：
の化合物：
【化２】 (I) または薬学的に許容することのできるその塩を提供する
［ここで、Ｚは、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換した
Ｃ１−４アルキルで任意に置換されても良いテトラゾリ
ルであり；Ａは、Ｃ１−６アルキレンであり；Ｑは、 （ａ）フェニル； （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から４個
のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和
した又は完全に未飽和の５から６員の単環式基；ならび
に （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から４個
のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい２つの縮合
した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽
和の５から８員環から成る二環式基から選ばれる環式基
であり、これらの環式基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ
１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換
したＣ１ −４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＯ
２、ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）ア
ミノ、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ
１− ４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれ
る１個から５個の置換基で独立且つ任意に置換されても
よく；Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換し
たＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ １−４アルコキシ、ハロ
置換したＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、
ＮＯ２、ＮＨ２およびモノ−またはジ−（Ｃ１−４アル
キル）アミノおよびＣＮから独立に選ばれ；そしてｎ
は、０、１、２、３または４である］。
［ここで、Ｚは、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換した
Ｃ１−４アルキルで任意に置換されても良いテトラゾリ
ルであり；Ａは、Ｃ１−６アルキレンであり；Ｑは、 （ａ）フェニル； （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から４個
のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和
した又は完全に未飽和の５から６員の単環式基；ならび
に （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から４個
のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい２つの縮合
した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽
和の５から８員環から成る二環式基から選ばれる環式基
であり、これらの環式基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ
１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換
したＣ１ −４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＯ
２、ＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）ア
ミノ、ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ
１− ４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれ
る１個から５個の置換基で独立且つ任意に置換されても
よく；Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換し
たＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ １−４アルコキシ、ハロ
置換したＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、
ＮＯ２、ＮＨ２およびモノ−またはジ−（Ｃ１−４アル
キル）アミノおよびＣＮから独立に選ばれ；そしてｎ
は、０、１、２、３または４である］。
【０００６】本発明のインドール化合物は、ＣＯＸ活性
の阻害を示す。好ましくは、本発明の化合物は、ＣＯＸ
−２に対する阻害活性を示し、更に好ましい化合物は、
ＣＯＸ−２選択性を有する。
の阻害を示す。好ましくは、本発明の化合物は、ＣＯＸ
−２に対する阻害活性を示し、更に好ましい化合物は、
ＣＯＸ−２選択性を有する。
【０００７】よって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
および薬学的に許容することのできるその塩を含む、プ
ロスタグランジン類が病原として関与する医学的症状の
治療に有用な医薬組成物も提供する。
および薬学的に許容することのできるその塩を含む、プ
ロスタグランジン類が病原として関与する医学的症状の
治療に有用な医薬組成物も提供する。
【０００８】更に、本発明は、治療上効果的な量のこの
医薬組成物を哺乳類対象者に投与することを含む、この
対象者における、プロスタグランジン類が病原として関
与する医学的症状の治療方法を提供する。
医薬組成物を哺乳類対象者に投与することを含む、この
対象者における、プロスタグランジン類が病原として関
与する医学的症状の治療方法を提供する。
【０００９】プロスタグランジン類が病原として関与し
ている医学的症状としては、リウマチ熱、インフルエン
ザまたは他のウィルス感染と関連した症状、感冒、腰痛
および頚痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫および筋違
い、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関
節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風、強直性脊
椎炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、滑
液包嚢炎、熱傷、外科的および歯の処置後の損傷を含
む、種々の状態の疼痛、発熱および炎症の軽減が挙げら
れる。
ている医学的症状としては、リウマチ熱、インフルエン
ザまたは他のウィルス感染と関連した症状、感冒、腰痛
および頚痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫および筋違
い、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関
節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風、強直性脊
椎炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、滑
液包嚢炎、熱傷、外科的および歯の処置後の損傷を含
む、種々の状態の疼痛、発熱および炎症の軽減が挙げら
れる。
【００１０】本発明の化合物および医薬組成物は、細胞
腫瘍性転化および転移性腫瘍の成長を阻止することがで
き、従って、結腸、乳、皮膚、食道、胃、膀胱、肺およ
び肝臓の癌の治療および／または予防に用いることがで
きる。本発明の化合物および医薬組成物は、糖尿病性網
膜症および腫瘍脈管形成において起きるようなシクロオ
キシゲナーゼが仲介する増殖疾患の治療および／または
予防に用いられる。
腫瘍性転化および転移性腫瘍の成長を阻止することがで
き、従って、結腸、乳、皮膚、食道、胃、膀胱、肺およ
び肝臓の癌の治療および／または予防に用いることがで
きる。本発明の化合物および医薬組成物は、糖尿病性網
膜症および腫瘍脈管形成において起きるようなシクロオ
キシゲナーゼが仲介する増殖疾患の治療および／または
予防に用いられる。
【００１１】本発明の化合物および医薬組成物は、収縮
性プロスタノイド類の合成を妨げることによりプロスタ
ノイドが誘導する平滑筋の収縮を阻害することができ、
従って、月経困難、早産、喘息および好酸球が関与する
疾患の治療ならびにアルツハイマーおよびパーキンソン
病のような神経退行変性疾患の治療、ならびに骨損失
（変形性関節症の治療）、脳卒中、発作、偏頭痛、多発
性硬化症、エイズおよび脳症の治療に有益であると考え
られる。
性プロスタノイド類の合成を妨げることによりプロスタ
ノイドが誘導する平滑筋の収縮を阻害することができ、
従って、月経困難、早産、喘息および好酸球が関与する
疾患の治療ならびにアルツハイマーおよびパーキンソン
病のような神経退行変性疾患の治療、ならびに骨損失
（変形性関節症の治療）、脳卒中、発作、偏頭痛、多発
性硬化症、エイズおよび脳症の治療に有益であると考え
られる。
【００１２】ＣＯＸ−２活性および／またはＣＯＸ−１
よりＣＯＸ−２に対する高い特異性により、このような
化合物は、特に、潰瘍（消化性潰瘍および胃潰瘍のよう
な）、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患
者、または胃腸疾患の再発歴、胃腸出血、低プロトロン
ビン血症、ヘモフィルス感染症および他の出血問題のよ
うな貧血；腎臓疾患；手術前の抗凝血薬の摂取を含む凝
固障害の患者のようなＮＳＡＩＤｓが禁忌であるかもし
れないような場合、従来のＮＳＡＩＤｓの代替薬として
有用であることが分かるはずである。
よりＣＯＸ−２に対する高い特異性により、このような
化合物は、特に、潰瘍（消化性潰瘍および胃潰瘍のよう
な）、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患
者、または胃腸疾患の再発歴、胃腸出血、低プロトロン
ビン血症、ヘモフィルス感染症および他の出血問題のよ
うな貧血；腎臓疾患；手術前の抗凝血薬の摂取を含む凝
固障害の患者のようなＮＳＡＩＤｓが禁忌であるかもし
れないような場合、従来のＮＳＡＩＤｓの代替薬として
有用であることが分かるはずである。
【００１３】本明細書で用いる゛ハロ゛は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードである。
ロロ、ブロモまたはヨードである。
【００１４】本明細書で用いる゛アルキル゛とは、１個の
水素原子が末端の炭素から除去されている直鎖または分
枝鎖の飽和した炭化水素を意味する。このような基の例
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ
−ブチルである。
水素原子が末端の炭素から除去されている直鎖または分
枝鎖の飽和した炭化水素を意味する。このような基の例
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ
−ブチルである。
【００１５】本明細書で用いる゛アルキレン゛とは、それ
ぞれの末端炭素から１個の水素原子が除去されている直
鎖または分枝鎖の飽和した炭化水素を意味する。このよ
うな基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチ
レン、ペンチレンおよびヘキシレンである。
ぞれの末端炭素から１個の水素原子が除去されている直
鎖または分枝鎖の飽和した炭化水素を意味する。このよ
うな基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチ
レン、ペンチレンおよびヘキシレンである。
【００１６】本明細書で用いる゛アルコキシ゛とは、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ
ｅｒｔ−ブトキシのような−Ｏ−アルキルを意味する。
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ
ｅｒｔ−ブトキシのような−Ｏ−アルキルを意味する。
【００１７】本明細書で用いる゛アルキルチオ゛とは、メ
チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブ
チルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオのような−Ｓ−ア
ルキルを意味する。
チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブ
チルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオのような−Ｓ−ア
ルキルを意味する。
【００１８】本明細書で用いる゛モノ−アルキルアミノ゛
とは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノのようなモノ−アルキル置換アミノを意味す
る。
とは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノのようなモノ−アルキル置換アミノを意味す
る。
【００１９】本明細書で用いる゛ジ−アルキルアミノ゛と
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノおよび
Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノのようなジ−アルキル
置換アミノを意味する。
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノおよび
Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノのようなジ−アルキル
置換アミノを意味する。
【００２０】本明細書で用いる゛ハロ置換したアルキル゛
とは、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，
２，２−トリクロロエチルのような、１個以上のハロゲ
ンで置換された上述のようなアルキル基を意味する。
とは、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，
２，２−トリクロロエチルのような、１個以上のハロゲ
ンで置換された上述のようなアルキル基を意味する。
【００２１】本明細書で用いる゛ハロ置換したアルコキ
シ゛とは、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シおよび２，２，２−トリクロロエトキシのような、１
個以上のハロゲンで置換された上述のようなアルコキシ
基を意味する。
シ゛とは、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シおよび２，２，２−トリクロロエトキシのような、１
個以上のハロゲンで置換された上述のようなアルコキシ
基を意味する。
【００２２】本明細書で用いる゛アルコキシアルキル゛と
は、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチ
ル、メトキシエチル、エトキシエチルおよびプロポキシ
エチルのような、上述のようなアルコキシで置換された
上述のようなアルキル基を意味する。
は、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチ
ル、メトキシエチル、エトキシエチルおよびプロポキシ
エチルのような、上述のようなアルコキシで置換された
上述のようなアルキル基を意味する。
【００２３】゛Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個
から４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完
全に飽和した又は完全に未飽和の５から６員の単環式基
゛の例は、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−
ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニ
ル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリ
ル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリ
ル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−
ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，
３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ
サジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４
−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オ
キサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリ
ル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキ
サゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，
２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリ
ルである。
から４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完
全に飽和した又は完全に未飽和の５から６員の単環式基
゛の例は、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−
ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニ
ル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリ
ル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリ
ル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−
ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，
３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ
サジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４
−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オ
キサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリ
ル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキ
サゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，
２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリ
ルである。
【００２４】゛Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個
から４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完
全に飽和した又は完全に未飽和の６員の単環式基゛の例
は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピ
ペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシ
ニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−
ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリ
アジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−ト
リアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２
−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−
１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、
１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、
４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチア
ジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニ
ル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，６−オキサチアジ
ニル、１，４，２−オキサジアジニルおよび１，３，
５，２−オキサジアジニルである。
から４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完
全に飽和した又は完全に未飽和の６員の単環式基゛の例
は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピ
ペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシ
ニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−
ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリ
アジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−ト
リアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２
−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−
１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、
１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、
４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチア
ジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニ
ル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，６−オキサチアジ
ニル、１，４，２−オキサジアジニルおよび１，３，
５，２−オキサジアジニルである。
【００２５】゛Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個
から４個のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい２
つの縮合した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完
全に未飽和の５から８員環から成る二環式基゛の例は、
インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−
インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、イ
ソインドリニル、シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、ピラ
ノ［３，４−ｂ］ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾ
フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｃ］チエニ
ル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオ
キサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノ
リニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリ
ジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、
ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベン
ゾピラニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジニル、ピリド
［３，２−ｂ］ピリジニル、ピリド［４，３−ｂ］ピリ
ジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオ
キサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ
−１，２−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノ
リニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニ
ル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、１，３−
ベンゾジオキソリル、インダニル、１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、クロマニル、イソクロマニル、２，３−ジヒドロフ
ロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、１，２，３，
４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリジニル、３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジニル、
１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニ
ル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピ
リジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，７］ナ
フチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，
７］ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［４，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒ
ドロフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，３−ジ
ヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジニル、［１，３］ジオ
キソロ［４，５−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジニル、１，２，３，
４−テトラヒドロキノキサリニル、２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチ
エニル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ
チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、１，３−ジヒドロチ
エノ［３，４−ｃ］ピリジニル、［１，３］ジチオロ
［４，５−ｃ］ピリジニル、チオクロマニル、３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニルおよび２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジチイニルである。
から４個のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい２
つの縮合した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完
全に未飽和の５から８員環から成る二環式基゛の例は、
インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−
インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、イ
ソインドリニル、シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、ピラ
ノ［３，４−ｂ］ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾ
フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｃ］チエニ
ル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオ
キサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノ
リニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリ
ジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、
ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベン
ゾピラニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジニル、ピリド
［３，２−ｂ］ピリジニル、ピリド［４，３−ｂ］ピリ
ジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオ
キサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ
−１，２−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノ
リニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニ
ル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、１，３−
ベンゾジオキソリル、インダニル、１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、クロマニル、イソクロマニル、２，３−ジヒドロフ
ロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、１，２，３，
４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリジニル、３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジニル、
１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニ
ル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピ
リジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，７］ナ
フチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，
７］ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ
［４，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒ
ドロフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，３−ジ
ヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジニル、［１，３］ジオ
キソロ［４，５−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジニル、１，２，３，
４−テトラヒドロキノキサリニル、２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチ
エニル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ
チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、１，３−ジヒドロチ
エノ［３，４−ｃ］ピリジニル、［１，３］ジチオロ
［４，５−ｃ］ピリジニル、チオクロマニル、３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニルおよび２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジチイニルである。
【００２６】本発明の好ましい化合物は、Ｚが、Ｃ
１−３アルキルまたはハロ置換したＣ１−３アルキルで
任意に置換されても良いテトラゾリルであり；Ａが、Ｃ
１−５アルキレンであり；Ｑが、 （ａ）フェニル； （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から３個
のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和
した又は完全に未飽和の５から６員の単環式基；ならび
に （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から３個
のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい２つの縮合
した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽
和の５から６員環から成る二環式基から選ばれる環式基
であり、これらの環式基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ
１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換したＣ
１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４
アルキルから独立に選ばれる１、２または３個の置換基
で独立且つ任意に置換されてもよく；Ｘが、ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ１−４アルキル、Ｏ
ＨおよびＣ１−４アルコキシから独立に選ばれ；そして
ｎが、０、１、２または３である、一般式（Ｉ）の化合
物である。
１−３アルキルまたはハロ置換したＣ１−３アルキルで
任意に置換されても良いテトラゾリルであり；Ａが、Ｃ
１−５アルキレンであり；Ｑが、 （ａ）フェニル； （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から３個
のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和
した又は完全に未飽和の５から６員の単環式基；ならび
に （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から３個
のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい２つの縮合
した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽
和の５から６員環から成る二環式基から選ばれる環式基
であり、これらの環式基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ
１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換したＣ
１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４
アルキルから独立に選ばれる１、２または３個の置換基
で独立且つ任意に置換されてもよく；Ｘが、ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ１−４アルキル、Ｏ
ＨおよびＣ１−４アルコキシから独立に選ばれ；そして
ｎが、０、１、２または３である、一般式（Ｉ）の化合
物である。
【００２７】本発明の更に好ましい化合物は、Ｚが、テ
トラゾリルであり；Ａが、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｑが、以下の基： （ａ）フェニル； （ｂ）フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロ
リジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソ
オキサゾリル、イソチアゾリル、ジチオリル、オキサチ
オリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサト
リアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリルおよび
オキサチオリルから選ばれる５員の単環式基；ならびに
ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキシニル、
ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホ
リニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
ペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、オキサジニ
ル、オキサチアジニル、イソオキサジニルおよびオキサ
ジアジニルから選ばれる６員の単環式基；ならびに （ｃ）インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベ
ンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、インダゾリル、インドキサジニ
ル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニ
ル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フ
タラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリ
ジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、
ナフチル、テトラリニル、デカリニル、ベンゾピラニ
ル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロ
ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、インダニ
ル、シクロペンタピリジニル、ピラノピロリル、クロマ
ニルおよびイソクロマニルから選ばれる二環式基から選
ばれ、これらの環式基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が、
ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ハロ置換したＣ１−３ア
ルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ置換したＣ１−３ア
ルコキシおよびＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル
から独立に選ばれる１、２または３個の置換基で独立且
つ任意に置換されてもよく；Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−４
アルキルおよびハロ置換したＣ１−４アルキルから独立
に選ばれ；そしてｎが、０、１または２である、一般式
（Ｉ）の化合物である。
トラゾリルであり；Ａが、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｑが、以下の基： （ａ）フェニル； （ｂ）フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロ
リジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソ
オキサゾリル、イソチアゾリル、ジチオリル、オキサチ
オリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサト
リアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリルおよび
オキサチオリルから選ばれる５員の単環式基；ならびに
ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキシニル、
ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホ
リニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
ペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、オキサジニ
ル、オキサチアジニル、イソオキサジニルおよびオキサ
ジアジニルから選ばれる６員の単環式基；ならびに （ｃ）インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベ
ンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、インダゾリル、インドキサジニ
ル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニ
ル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フ
タラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリ
ジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、
ナフチル、テトラリニル、デカリニル、ベンゾピラニ
ル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロ
ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、インダニ
ル、シクロペンタピリジニル、ピラノピロリル、クロマ
ニルおよびイソクロマニルから選ばれる二環式基から選
ばれ、これらの環式基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が、
ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ハロ置換したＣ１−３ア
ルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ置換したＣ１−３ア
ルコキシおよびＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル
から独立に選ばれる１、２または３個の置換基で独立且
つ任意に置換されてもよく；Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−４
アルキルおよびハロ置換したＣ１−４アルキルから独立
に選ばれ；そしてｎが、０、１または２である、一般式
（Ｉ）の化合物である。
【００２８】本発明の更に好ましい化合物は、Ｚが、テ
トラゾリルであり；Ａが、メチレンであり；Ｑが、ピリ
ジニル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、
キノリニルおよびイソキノリニルから選ばれる環式基で
あり、この環式基が、メチル、エチル、クロロ、トリフ
ルオロメチル、メトキシまたはメトキシメチルで任意に
置換されてもよく；Ｘが、クロロ、フルオロ、メチルま
たはトリフルオロメチルであり；そしてｎが、０または
１である、一般式（Ｉ）の化合物である。
トラゾリルであり；Ａが、メチレンであり；Ｑが、ピリ
ジニル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、
キノリニルおよびイソキノリニルから選ばれる環式基で
あり、この環式基が、メチル、エチル、クロロ、トリフ
ルオロメチル、メトキシまたはメトキシメチルで任意に
置換されてもよく；Ｘが、クロロ、フルオロ、メチルま
たはトリフルオロメチルであり；そしてｎが、０または
１である、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】本発明の更に好ましい化合物は、Ｚが、
１，２，３，４−テトラゾリルであり；Ｑが、２−もし
くは４−ピリジニル、３−、４−、５−もしくは６−メ
チル−２−ピリジニル、４−エチル−２−ピリジニル、
４−もしくは５−クロロ−２−ピリジニル、５−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジニル、４−メトキシ−２−ピ
リジニル、４−クロロフェニル、３−メトキシメチル−
２−フリル、２−チエニル、５−メチル−２−チエニ
ル、１−メチル−２−イミダゾリル、３−イソキノリニ
ルまたは２−キノリニルであり；そしてＸが、６−クロ
ロ、５−クロロ、６−トリフルオロメチル、５−トリフ
ルオロメチル、５−フルオロ、６−フルオロまたは６−
メチルであり；そしてｎが、０または１である、一般式
（Ｉ）の化合物である。
１，２，３，４−テトラゾリルであり；Ｑが、２−もし
くは４−ピリジニル、３−、４−、５−もしくは６−メ
チル−２−ピリジニル、４−エチル−２−ピリジニル、
４−もしくは５−クロロ−２−ピリジニル、５−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジニル、４−メトキシ−２−ピ
リジニル、４−クロロフェニル、３−メトキシメチル−
２−フリル、２−チエニル、５−メチル−２−チエニ
ル、１−メチル−２−イミダゾリル、３−イソキノリニ
ルまたは２−キノリニルであり；そしてＸが、６−クロ
ロ、５−クロロ、６−トリフルオロメチル、５−トリフ
ルオロメチル、５−フルオロ、６−フルオロまたは６−
メチルであり；そしてｎが、０または１である、一般式
（Ｉ）の化合物である。
【００３０】本発明の好ましい個々の化合物は：［６−
クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４
−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；｛６−クロロ
−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−
イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン；６−
クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］（３−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；［６
−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］
（６−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；［６−ク
ロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−
エチル−２−ピリジニル）−メタノン；［６−クロロ−
３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（２−ピリジ
ニル）メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］（４−クロロ−２−ピリジニル）−
メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール
−２−イル］（５−クロロ−２−ピリジニル）−メタノ
ン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）メ
タノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−
２−イル］（４−メトキシ−２−ピリジニル）−メタノ
ン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］（４−ピリジニル）メタノン；［６−クロロ−３
−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−クロロフ
ェニル）−メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−
インドール−２−イル］（３−メトキシメチル−２−フ
リル）メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］（２−チエニル）メタノン；［６−
クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（５
−メチル−２−チエニル）−メタノン；｛６−クロロ−
３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イ
ル｝（５−メチル−２−チエニル）メタノン；｛６−ク
ロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−
２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メタノン；
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（１−メチル−２−イミダゾリル）−メタノン；
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−イソキノリニル）−メタノン；［６−クロロ
−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（２−キノ
リニル）メタノン；［５−クロロ−３−（１Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−
インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニ
ル）−メタノン；［６−トリフルオロメチル−３−（１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）
−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピ
リジニル）メタノン；［６−トリフルオロメチル−３−
（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（３−イソキノリ
ニル）メタノン；［５−トリフルオロメチル−３−（１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）
−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピ
リジニル）メタノン；［５−フルオロ−３−（１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）−メタノン；［６−フルオロ−３−（１Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−
インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニ
ル）−メタノン；［６−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニル）−
メタノン；及びその塩である。
クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４
−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；｛６−クロロ
−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−
イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン；６−
クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］（３−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；［６
−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］
（６−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；［６−ク
ロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−
エチル−２−ピリジニル）−メタノン；［６−クロロ−
３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（２−ピリジ
ニル）メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］（４−クロロ−２−ピリジニル）−
メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール
−２−イル］（５−クロロ−２−ピリジニル）−メタノ
ン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）メ
タノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−
２−イル］（４−メトキシ−２−ピリジニル）−メタノ
ン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］（４−ピリジニル）メタノン；［６−クロロ−３
−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−クロロフ
ェニル）−メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−
インドール−２−イル］（３−メトキシメチル−２−フ
リル）メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］（２−チエニル）メタノン；［６−
クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（５
−メチル−２−チエニル）−メタノン；｛６−クロロ−
３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イ
ル｝（５−メチル−２−チエニル）メタノン；｛６−ク
ロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−
２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メタノン；
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（１−メチル−２−イミダゾリル）−メタノン；
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−イソキノリニル）−メタノン；［６−クロロ
−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（２−キノ
リニル）メタノン；［５−クロロ−３−（１Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−
インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニ
ル）−メタノン；［６−トリフルオロメチル−３−（１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）
−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピ
リジニル）メタノン；［６−トリフルオロメチル−３−
（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（３−イソキノリ
ニル）メタノン；［５−トリフルオロメチル−３−（１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）
−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピ
リジニル）メタノン；［５−フルオロ−３−（１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）−メタノン；［６−フルオロ−３−（１Ｈ−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−
インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニ
ル）−メタノン；［６−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニル）−
メタノン；及びその塩である。
【００３１】本発明の最も好ましい個々の化合物は：
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；｛６
−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドー
ル−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン；６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール
−２−イル］（５−メチル−２−ピリジニル）−メタノ
ン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］（４−エチル−２−ピリジニル）−メタノン；
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−クロロ−２−ピリジニル）−メタノン；［６
−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］
（５−クロロ−２−ピリジニル）−メタノン；［６−ク
ロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−
メトキシ−２−ピリジニル）−メタノン；［６−クロロ
−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（５−メチ
ル−２−チエニル）−メタノン；｛６−クロロ−３−
［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝
（５−メチル−２−チエニル）メタノン；｛６−クロロ
−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−
イル｝（５−メチル−２−チエニル）メタノン；［６−
クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（３
−イソキノリニル）−メタノン；［６−トリフルオロメ
チル−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（３−
イソキノリニル）メタノン；［５−トリフルオロメチル
−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチ
ル−２−ピリジニル）メタノン；［５−フルオロ−３−
（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２
−ピリジニル）−メタノン；［６−フルオロ−３−（１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）
−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピ
リジニル）−メタノン；及びその塩である。
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン；｛６
−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドー
ル−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン；６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール
−２−イル］（５−メチル−２−ピリジニル）−メタノ
ン；［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］（４−エチル−２−ピリジニル）−メタノン；
［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−クロロ−２−ピリジニル）−メタノン；［６
−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］
（５−クロロ−２−ピリジニル）−メタノン；［６−ク
ロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−
メトキシ−２−ピリジニル）−メタノン；［６−クロロ
−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（５−メチ
ル−２−チエニル）−メタノン；｛６−クロロ−３−
［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝
（５−メチル−２−チエニル）メタノン；｛６−クロロ
−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−
イル｝（５−メチル−２−チエニル）メタノン；［６−
クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（３
−イソキノリニル）−メタノン；［６−トリフルオロメ
チル−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（３−
イソキノリニル）メタノン；［５−トリフルオロメチル
−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチ
ル−２−ピリジニル）メタノン；［５−フルオロ−３−
（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２
−ピリジニル）−メタノン；［６−フルオロ−３−（１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）
−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピ
リジニル）−メタノン；及びその塩である。
【００３２】一般的合成 一般式（Ｉ）の化合物は、当業者等に公知の構造関連化
合物に応用できるいずれの合成手法によっても調製する
ことができる。
合物に応用できるいずれの合成手法によっても調製する
ことができる。
【化３】 (I)
【００３３】以後に説明するような以下の代表的例は、
具体的に説明するためのものであり、いずれにしても、
本発明の範囲を制限するものではない。特に断らない限
り、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｚおよびｎは、本明細書で前に定義し
た通りである。
具体的に説明するためのものであり、いずれにしても、
本発明の範囲を制限するものではない。特に断らない限
り、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｚおよびｎは、本明細書で前に定義し
た通りである。
【００３４】模式図１：−Ａ−Ｚが、−ＣＨ（Ｒ１）−
テトラゾリル（Ｒ１＝水素、Ｃ１−４アルキルまたはハ
ロ置換したＣ１−４アルキル）である一般式（Ｉ）の化
合物は、下記に示すように調製することができる。
テトラゾリル（Ｒ１＝水素、Ｃ１−４アルキルまたはハ
ロ置換したＣ１−４アルキル）である一般式（Ｉ）の化
合物は、下記に示すように調製することができる。
【化４】 ［Ｂ＝適切な保護基］［Ｒ２＝適切な保護基またはＣ
１−４アルキル］［Ｅ＝ハロゲン］
１−４アルキル］［Ｅ＝ハロゲン］
【００３５】上記の反応模式図において、一般式（Ｉ）
の化合物は、Ｒ１が、水素またはＣ １−４アルキルであ
り；Ｒ２が、適切な保護基またはＣ１−４アルキルであ
り；Ｂが、適切な保護基である適切な２−アミノケイ皮
テトラゾール（ＩＩ）から容易に得られる。適切な保護
基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
ベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、ｐ−
トルエンスルホニル、メタンスルホニル等が挙げられ
る。必須の２−アミノケイ皮テトラゾール（ＩＩ）を、
適切な塩基の存在下、Ｅがハロゲン（好ましくは、ヨー
ド、ブロモまたはクロロ）である一般式（ＩＶ）の化合
物と反応させる。適切な塩基としては、例えば、ナトリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、
水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような炭酸ま
たは水素化アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシ
ドが挙げられる。反応に不活性な好ましい溶媒として
は、それらに限定される訳ではないが、アセトン、メチ
ルエチルケトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが
挙げられる。反応温度は、好ましくは、−４０℃から溶
媒の還流温度の範囲、通常、０℃から６０℃の範囲であ
るが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用い
ることができる。反応時間は、通常、数分から１日、好
ましくは３０分から８時間であるが、しかしながら、よ
り短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いるこ
とができる。例えば、反応を室温で行う場合、中間体イ
ンドリン（ＩＩＩ）を単離することができる。より高い
温度での反応は、インドール（Ｖ）の形成に帰すること
がある。
の化合物は、Ｒ１が、水素またはＣ １−４アルキルであ
り；Ｒ２が、適切な保護基またはＣ１−４アルキルであ
り；Ｂが、適切な保護基である適切な２−アミノケイ皮
テトラゾール（ＩＩ）から容易に得られる。適切な保護
基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
ベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、ｐ−
トルエンスルホニル、メタンスルホニル等が挙げられ
る。必須の２−アミノケイ皮テトラゾール（ＩＩ）を、
適切な塩基の存在下、Ｅがハロゲン（好ましくは、ヨー
ド、ブロモまたはクロロ）である一般式（ＩＶ）の化合
物と反応させる。適切な塩基としては、例えば、ナトリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、
水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような炭酸ま
たは水素化アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシ
ドが挙げられる。反応に不活性な好ましい溶媒として
は、それらに限定される訳ではないが、アセトン、メチ
ルエチルケトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが
挙げられる。反応温度は、好ましくは、−４０℃から溶
媒の還流温度の範囲、通常、０℃から６０℃の範囲であ
るが、必要であれば、より低い又はより高い温度を用い
ることができる。反応時間は、通常、数分から１日、好
ましくは３０分から８時間であるが、しかしながら、よ
り短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いるこ
とができる。例えば、反応を室温で行う場合、中間体イ
ンドリン（ＩＩＩ）を単離することができる。より高い
温度での反応は、インドール（Ｖ）の形成に帰すること
がある。
【００３６】通常、中間体インドリン（ＩＩＩ）は、単
離せずに（ｉ）当業者等に公知の標準条件下でインドー
ル環の付随する形成により一般式（Ｉ）の化合物に直接
加水分解するか又は（ｉｉ）適切な塩基もしくは適切な
酸化剤を用いることにより一般式（Ｖ）の化合物に変換
するかのいずれかである。適切な塩基としては、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウ
ムのような炭酸アルカリもしくはアルカリ土類金属、ま
たは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−
７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノネ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジ
ン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロ
ピルアミンもしくはヒューニグ(Hunig)の塩基のような
有機塩基が挙げられる。適切な酸化剤としては、硝酸ア
ンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）、酸化マンガン
（ＩＶ）、三酢酸マンガン（ＩＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）
／空気、クロラニル、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、Ｎ−酸化Ｎ−
メチルモルホリン等（例えば、Ｈ．デュモリン(H. Dumo
ulin)等; J. Heterocycl. Chem. 32, 1703, 1995; Ｈ．
ラポポート(H. Rapoport)等; Tetrahedron Lett., 505
3, 1991; Ｐ．マーチン(P. Martin)等; Helv. Chim. Ac
ta, 77, 111, 1994; Ｙ．キクガワ(Y. Kikugawa)等, J.
Chem. Soc. Perkins Trans 1, 7, 1401, 1984; Ａ．ゴ
ティ(A. Goti)等; Tetrahedron Lett., 6567, 1996;
Ｌ．Ｓ．リーベスキンド(L. S. Liebeskind）等; J. Or
g. Chem. 61, 2594, 1996参照)が挙げられる。反応に不
活性な好ましい溶媒としては、アセトン、メチルエチル
ケトン、アセトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフランが挙げられる。反応温度は、好ましくは、０℃
から溶媒の還流温度の範囲、通常、１５から６０℃の範
囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度
を用いることができる。反応時間は、通常、１分から２
４時間、好ましくは３０分から８時間であるが、しかし
ながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれ
ば用いることができる。Ｒ２の基が適切な保護基である
場合、一般式（Ｖ）の化合物は、当業者等に公知の多数
の標準手法（例えば、プロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス(Protective Groups in Orga
nic Synthesis)，２版, Ｔ．Ｗ．グリーン(T.W. Green
e)およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ(P.G. M. Wuts)編, John W
iley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の” プロテ
クション オブ ジ アミノ グループ（Protection of th
e Amino Group）”; ジョンＶ．ダンシア(John V. Duni
cia), マイケルＥ．ピアス(Michael E. Pierce) および
ヨセフＢ．サンテラＩＩＩ(Joseph B. Santella III),
J. Org. Chem., 56, 2395, 1991参照）下、一般式
（Ｉ）の化合物に容易に変換することができる。
離せずに（ｉ）当業者等に公知の標準条件下でインドー
ル環の付随する形成により一般式（Ｉ）の化合物に直接
加水分解するか又は（ｉｉ）適切な塩基もしくは適切な
酸化剤を用いることにより一般式（Ｖ）の化合物に変換
するかのいずれかである。適切な塩基としては、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウ
ムのような炭酸アルカリもしくはアルカリ土類金属、ま
たは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−
７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノネ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジ
ン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロ
ピルアミンもしくはヒューニグ(Hunig)の塩基のような
有機塩基が挙げられる。適切な酸化剤としては、硝酸ア
ンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）、酸化マンガン
（ＩＶ）、三酢酸マンガン（ＩＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）
／空気、クロラニル、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、Ｎ−酸化Ｎ−
メチルモルホリン等（例えば、Ｈ．デュモリン(H. Dumo
ulin)等; J. Heterocycl. Chem. 32, 1703, 1995; Ｈ．
ラポポート(H. Rapoport)等; Tetrahedron Lett., 505
3, 1991; Ｐ．マーチン(P. Martin)等; Helv. Chim. Ac
ta, 77, 111, 1994; Ｙ．キクガワ(Y. Kikugawa)等, J.
Chem. Soc. Perkins Trans 1, 7, 1401, 1984; Ａ．ゴ
ティ(A. Goti)等; Tetrahedron Lett., 6567, 1996;
Ｌ．Ｓ．リーベスキンド(L. S. Liebeskind）等; J. Or
g. Chem. 61, 2594, 1996参照)が挙げられる。反応に不
活性な好ましい溶媒としては、アセトン、メチルエチル
ケトン、アセトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフランが挙げられる。反応温度は、好ましくは、０℃
から溶媒の還流温度の範囲、通常、１５から６０℃の範
囲であるが、必要であれば、より低い又はより高い温度
を用いることができる。反応時間は、通常、１分から２
４時間、好ましくは３０分から８時間であるが、しかし
ながら、より短い又はより長い反応時間を、必要であれ
ば用いることができる。Ｒ２の基が適切な保護基である
場合、一般式（Ｖ）の化合物は、当業者等に公知の多数
の標準手法（例えば、プロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス(Protective Groups in Orga
nic Synthesis)，２版, Ｔ．Ｗ．グリーン(T.W. Green
e)およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ(P.G. M. Wuts)編, John W
iley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の” プロテ
クション オブ ジ アミノ グループ（Protection of th
e Amino Group）”; ジョンＶ．ダンシア(John V. Duni
cia), マイケルＥ．ピアス(Michael E. Pierce) および
ヨセフＢ．サンテラＩＩＩ(Joseph B. Santella III),
J. Org. Chem., 56, 2395, 1991参照）下、一般式
（Ｉ）の化合物に容易に変換することができる。
【００３７】模式図２：一般式（Ｉａ）の化合物（例え
ば、Ｚが、置換しないテトラゾリルである一般式（Ｉ
ａ）の化合物）は、当業者等に公知の多数の合成手法
（例えば、コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミ
ストリー(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)５
巻,ケルビンＴ．ポッツ(Kelvin T. Potts)編，パーガモ
ンプレス(Pergamon Press)，オックスフォード, 1984,
pp. 791-838.; コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック
ケミストリーＩＩ,４巻，リチャードＣ．ストア(Richar
d C. Storr)編, エルシーバー サイエンス(Elsevier Sc
ience), オックスフォード, 1996, pp.612-678参照）に
より一般式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができ
る。
ば、Ｚが、置換しないテトラゾリルである一般式（Ｉ
ａ）の化合物）は、当業者等に公知の多数の合成手法
（例えば、コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミ
ストリー(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)５
巻,ケルビンＴ．ポッツ(Kelvin T. Potts)編，パーガモ
ンプレス(Pergamon Press)，オックスフォード, 1984,
pp. 791-838.; コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック
ケミストリーＩＩ,４巻，リチャードＣ．ストア(Richar
d C. Storr)編, エルシーバー サイエンス(Elsevier Sc
ience), オックスフォード, 1996, pp.612-678参照）に
より一般式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができ
る。
【化５】
【００３８】例えば、上記の反応模式図で描くように、
Ｂが水素または適切な保護基である一般式（ＶＩＩ）の
化合物を、反応に不活性な溶媒中で、ＨＮ３または一般
式ＭＮ３の化合物で処理する。適切な保護基（Ｂとして
の）としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）、ベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルが
挙げられる。ＭＮ３は、アジドトリメチル錫（Ｍｅ３Ｓ
ｎＮ３）、アジドトリブチル錫（（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＮ
３）、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）、アジ化リチウム
（ＬｉＮ３）、アジ化アンモニウム（ＮＨ４Ｎ ３）およ
びアジドトリメチルシラン（Ｍｅ３ＳｉＮ３）から選ぶ
ことができる。アジ化トリメチルシリル（Ｍｅ３ＳｉＮ
３）をアジ化物源として用いる場合、好ましくは、本反
応は、適切なルイス酸の存在下で行う。適切なルイス酸
としては、トリメチルアルミニウム（Ｍｅ３Ａｌ）、塩
化錫（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２）および塩化錫（ＩＶ）（Ｓ
ｎＣｌ４）が挙げられる（例えば、Ｓ．カーチメイヤー
(S. Kirchmeyer)等，シンセシス(Synthesis)，500, 198
3.; Ｋ．ニシヤマ(K. Nishiyama)等, シンセシス, 106,
1988; Ｂ．Ｅ．ハフ(B. E. Huff)等, TetrahedronLet
t, 8011, 1993）。反応に不活性な好ましい溶媒として
は、それらに限定される訳ではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、トルエ
ンおよびキシレンが挙げられる。反応温度は、好ましく
は、−４０℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であれば、より
低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間
は、通常、１分から２４時間、好ましくは３０分から８
時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反
応時間を、必要であれば用いることができる。仕上げ操
作は、酸処理による陰性テトラゾール塩の遊離を含む。
基Ｂが上記で明確にした通りの適切な保護基である場
合、基Ｂは、当業者等に公知の多数の標準手法により切
断することができる（例えば、プロテクティブ グルー
プス イン オーガニック シンセシス，２版, Ｔ．Ｗ．
グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ編, John Wiley and
Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の”プロテクション
オブ ジ アミノ グループ”参照）。
Ｂが水素または適切な保護基である一般式（ＶＩＩ）の
化合物を、反応に不活性な溶媒中で、ＨＮ３または一般
式ＭＮ３の化合物で処理する。適切な保護基（Ｂとして
の）としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）、ベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルが
挙げられる。ＭＮ３は、アジドトリメチル錫（Ｍｅ３Ｓ
ｎＮ３）、アジドトリブチル錫（（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＮ
３）、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）、アジ化リチウム
（ＬｉＮ３）、アジ化アンモニウム（ＮＨ４Ｎ ３）およ
びアジドトリメチルシラン（Ｍｅ３ＳｉＮ３）から選ぶ
ことができる。アジ化トリメチルシリル（Ｍｅ３ＳｉＮ
３）をアジ化物源として用いる場合、好ましくは、本反
応は、適切なルイス酸の存在下で行う。適切なルイス酸
としては、トリメチルアルミニウム（Ｍｅ３Ａｌ）、塩
化錫（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２）および塩化錫（ＩＶ）（Ｓ
ｎＣｌ４）が挙げられる（例えば、Ｓ．カーチメイヤー
(S. Kirchmeyer)等，シンセシス(Synthesis)，500, 198
3.; Ｋ．ニシヤマ(K. Nishiyama)等, シンセシス, 106,
1988; Ｂ．Ｅ．ハフ(B. E. Huff)等, TetrahedronLet
t, 8011, 1993）。反応に不活性な好ましい溶媒として
は、それらに限定される訳ではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、トルエ
ンおよびキシレンが挙げられる。反応温度は、好ましく
は、−４０℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲であるが、必要であれば、より
低い又はより高い温度を用いることができる。反応時間
は、通常、１分から２４時間、好ましくは３０分から８
時間であるが、しかしながら、より短い又はより長い反
応時間を、必要であれば用いることができる。仕上げ操
作は、酸処理による陰性テトラゾール塩の遊離を含む。
基Ｂが上記で明確にした通りの適切な保護基である場
合、基Ｂは、当業者等に公知の多数の標準手法により切
断することができる（例えば、プロテクティブ グルー
プス イン オーガニック シンセシス，２版, Ｔ．Ｗ．
グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ編, John Wiley and
Sons, Inc. 1991, pp. 309-405.の”プロテクション
オブ ジ アミノ グループ”参照）。
【００３９】模式図３：一般式（Ｉｂ）の化合物（例え
ば、Ｚが置換したテトラゾリルである一般式（Ｉ）の化
合物）は、当業者等に公知の多数の合成手法により一般
式（ＩＸ）の化合物から調製することができる（例え
ば、コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリ
ー５巻,ケルビン Ｔ．ポッツ編，パーガモンプレス，オ
ックスフォード, 1984, pp. 791-838.; コンプリヘンシ
ブ ヘテロサイクリック ケミストリーＩＩ,４巻，リチ
ャードＣ．ストア編, エルシーバー サイエンス, オッ
クスフォード, 1996, pp.612-678参照）。
ば、Ｚが置換したテトラゾリルである一般式（Ｉ）の化
合物）は、当業者等に公知の多数の合成手法により一般
式（ＩＸ）の化合物から調製することができる（例え
ば、コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリ
ー５巻,ケルビン Ｔ．ポッツ編，パーガモンプレス，オ
ックスフォード, 1984, pp. 791-838.; コンプリヘンシ
ブ ヘテロサイクリック ケミストリーＩＩ,４巻，リチ
ャードＣ．ストア編, エルシーバー サイエンス, オッ
クスフォード, 1996, pp.612-678参照）。
【００４０】
【化６】 例えば、上記の反応模式図で具体的に説明するように、
Ｒ２が適切な保護基、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換
したＣ１−４アルキルである一般式（ＩＸ）の化合物
は、通常、ミツノブ反応条件下でアジ化トリメチルシリ
ルと反応して相当するテトラゾール化合物（Ｉｂ）を得
る。（例えば、ジョン Ｖ．ダンシア等, J. Org. Che
m., 56, 2395, 1991参照）。
Ｒ２が適切な保護基、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換
したＣ１−４アルキルである一般式（ＩＸ）の化合物
は、通常、ミツノブ反応条件下でアジ化トリメチルシリ
ルと反応して相当するテトラゾール化合物（Ｉｂ）を得
る。（例えば、ジョン Ｖ．ダンシア等, J. Org. Che
m., 56, 2395, 1991参照）。
【００４１】あるいは、一般式（Ｉｂ）の化合物は、Ｅ
がハロゲン（好ましくは、ヨード、ブロモまたはクロ
ロ）でる一般式（Ｘ）の化合物から得ることができる。
例えば、一般式（Ｘ）の化合物を、反応に不活性な溶媒
中で、前に明確にした通りの一般式ＭＮ３の化合物で処
理する。反応に不活性な好ましい溶媒としては、それら
に限定される訳ではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ニトロメタン、トルエンおよびキ
シレンが挙げられる。反応温度は、好ましくは、−４０
℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、０℃から溶媒の還
流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又はよ
り高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、
１分から２４時間、好ましくは３０分から８時間である
が、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、
必要であれば用いることができる。一般式（Ｘ）の化合
物は、例えば、五塩化燐（ＰＣｌ５）、オキシ塩化燐
（ＰＯＣｌ３）またはトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３
Ｐ）／ＣＣｌ４を用いることにより一般式（ＩＸ）の化
合物から調製することができる。
がハロゲン（好ましくは、ヨード、ブロモまたはクロ
ロ）でる一般式（Ｘ）の化合物から得ることができる。
例えば、一般式（Ｘ）の化合物を、反応に不活性な溶媒
中で、前に明確にした通りの一般式ＭＮ３の化合物で処
理する。反応に不活性な好ましい溶媒としては、それら
に限定される訳ではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ニトロメタン、トルエンおよびキ
シレンが挙げられる。反応温度は、好ましくは、−４０
℃から溶媒の還流温度の範囲、通常、０℃から溶媒の還
流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又はよ
り高い温度を用いることができる。反応時間は、通常、
１分から２４時間、好ましくは３０分から８時間である
が、しかしながら、より短い又はより長い反応時間を、
必要であれば用いることができる。一般式（Ｘ）の化合
物は、例えば、五塩化燐（ＰＣｌ５）、オキシ塩化燐
（ＰＯＣｌ３）またはトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３
Ｐ）／ＣＣｌ４を用いることにより一般式（ＩＸ）の化
合物から調製することができる。
【００４２】Ｒ２の基が適切な保護基である場合、一般
式（Ｉｂ）の化合物は、当業者等に公知の標準手法（例
えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック
シンセシス，２版, Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．
Ｍ．ウッツ編, John Wiley andSons, Inc. 1991, pp. 3
09-405.の” プロテクション オブ ジ アミノ グルー
プ”; ジョンＶ．ダンシア, マイケルＥ．ピアスおよび
ヨセフＢ．サンテラＩＩＩ, J. Org. Chem., 56, 2395,
1991参照）下、一般式（Ｉａ）の化合物に容易に変換
することができる。
式（Ｉｂ）の化合物は、当業者等に公知の標準手法（例
えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック
シンセシス，２版, Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．
Ｍ．ウッツ編, John Wiley andSons, Inc. 1991, pp. 3
09-405.の” プロテクション オブ ジ アミノ グルー
プ”; ジョンＶ．ダンシア, マイケルＥ．ピアスおよび
ヨセフＢ．サンテラＩＩＩ, J. Org. Chem., 56, 2395,
1991参照）下、一般式（Ｉａ）の化合物に容易に変換
することができる。
【００４３】模式図４：別の態様において、Ｒ２が、Ｃ
１−４アルキルまたはハロ置換したＣ１−４アルキルで
ある一般式（Ｉｂ）の化合物、およびＲ２が上記で明確
にした通りである一般式（Ｉｃ）の化合物は、下記に具
体的に示すような化合物（Ｉａ）から調製することがで
きる。
１−４アルキルまたはハロ置換したＣ１−４アルキルで
ある一般式（Ｉｂ）の化合物、およびＲ２が上記で明確
にした通りである一般式（Ｉｃ）の化合物は、下記に具
体的に示すような化合物（Ｉａ）から調製することがで
きる。
【化７】
【００４４】例えば、一般式（Ｉａ）の化合物を、適切
な塩基の存在下、Ｅがハロゲン（好ましくは、ヨード、
ブロモまたはクロロ）である一般式Ｒ２−Ｅの化合物と
反応させる。適切な塩基としては、例えば、ナトリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような炭酸また
は水素化アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド
が挙げられる。反応に不活性な好ましい溶媒としては、
それらに限定される訳ではないが、アセトン、メチルエ
チルケトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが挙げ
られる。反応温度は、好ましくは、−４０℃から溶媒の
還流温度の範囲、通常、０℃から６０℃の範囲である
が、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いる
ことができる。反応時間は、通常、数分から１日、好ま
しくは３０分から８時間であるが、しかしながら、より
短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いること
ができる。
な塩基の存在下、Ｅがハロゲン（好ましくは、ヨード、
ブロモまたはクロロ）である一般式Ｒ２−Ｅの化合物と
反応させる。適切な塩基としては、例えば、ナトリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような炭酸また
は水素化アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド
が挙げられる。反応に不活性な好ましい溶媒としては、
それらに限定される訳ではないが、アセトン、メチルエ
チルケトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが挙げ
られる。反応温度は、好ましくは、−４０℃から溶媒の
還流温度の範囲、通常、０℃から６０℃の範囲である
が、必要であれば、より低い又はより高い温度を用いる
ことができる。反応時間は、通常、数分から１日、好ま
しくは３０分から８時間であるが、しかしながら、より
短い又はより長い反応時間を、必要であれば用いること
ができる。
【００４５】模式図５：一般式（ＩＩ）の化合物は、当
業者等に公知の多数の合成法により、例えば以下の方法
により調製することができる。
業者等に公知の多数の合成法により、例えば以下の方法
により調製することができる。
【化８】
【００４６】例えば、上記の反応模式図に示すように、
化合物（ＩＩ）は、相当するテトラゾール化合物（Ｉ
Ｉ）を得るべく、通常、ミツノブ反応条件下でアジ化ト
リメチルシリルでの一般式（ＸＩＶ）の化合物の処理に
より調製することができる。（例えば、ジョン Ｖ．ダ
ンシア等, J. Org. Chem., 56, 2395, 1991参照）。
化合物（ＩＩ）は、相当するテトラゾール化合物（Ｉ
Ｉ）を得るべく、通常、ミツノブ反応条件下でアジ化ト
リメチルシリルでの一般式（ＸＩＶ）の化合物の処理に
より調製することができる。（例えば、ジョン Ｖ．ダ
ンシア等, J. Org. Chem., 56, 2395, 1991参照）。
【００４７】あるいは、化合物（ＩＩ）は、一般式（Ｘ
Ｖ）の化合物から得ることができる。例えば、化合物
（ＸＶ）を、反応に不活性な溶媒中で、ＨＮ３または一
般式ＭＮ３の化合物で処理する。ＭＮ３は、アジドトリ
メチル錫（Ｍｅ３ＳｎＮ３）、アジドトリブチル錫
（（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＮ３）、アジ化ナトリウム（Ｎａ
Ｎ３）、アジ化リチウム（ＬｉＮ３）、アジ化アンモニ
ウム（ＮＨ４Ｎ３）およびアジドトリメチルシラン（Ｍ
ｅ３ＳｉＮ３）から選ぶことができる。アジ化トリメチ
ルシリル（Ｍｅ３ＳｉＮ３）をアジ化物源として用いる
場合、好ましくは、本反応は、適切なルイス酸の存在下
で行う。適切なルイス酸としては、トリメチルアルミニ
ウム（Ｍｅ３Ａｌ）、塩化錫（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２）、
塩化錫（ＩＶ）（ＳｎＣｌ４）が挙げられる（例えば、
Ｓ．カーチメイヤー等，シンセシス，500, 1983.; Ｋ．
ニシヤマ等, シンセシス, 106, 1988; Ｂ．Ｅ．ハフ等,
Tetrahedron Lett, 8011, 1993）。反応に不活性な好
ましい溶媒としては、それらに限定される訳ではない
が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニ
トロメタン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。反
応温度は、好ましくは、−４０℃から溶媒の還流温度の
範囲、通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲であるが、
必要であれば、より低い又はより高い温度を用いること
ができる。反応時間は、通常、数分から１日、好ましく
は３０分から８時間であるが、しかしながら、より短い
又はより長い反応時間を、必要であれば用いることがで
きる。
Ｖ）の化合物から得ることができる。例えば、化合物
（ＸＶ）を、反応に不活性な溶媒中で、ＨＮ３または一
般式ＭＮ３の化合物で処理する。ＭＮ３は、アジドトリ
メチル錫（Ｍｅ３ＳｎＮ３）、アジドトリブチル錫
（（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＮ３）、アジ化ナトリウム（Ｎａ
Ｎ３）、アジ化リチウム（ＬｉＮ３）、アジ化アンモニ
ウム（ＮＨ４Ｎ３）およびアジドトリメチルシラン（Ｍ
ｅ３ＳｉＮ３）から選ぶことができる。アジ化トリメチ
ルシリル（Ｍｅ３ＳｉＮ３）をアジ化物源として用いる
場合、好ましくは、本反応は、適切なルイス酸の存在下
で行う。適切なルイス酸としては、トリメチルアルミニ
ウム（Ｍｅ３Ａｌ）、塩化錫（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２）、
塩化錫（ＩＶ）（ＳｎＣｌ４）が挙げられる（例えば、
Ｓ．カーチメイヤー等，シンセシス，500, 1983.; Ｋ．
ニシヤマ等, シンセシス, 106, 1988; Ｂ．Ｅ．ハフ等,
Tetrahedron Lett, 8011, 1993）。反応に不活性な好
ましい溶媒としては、それらに限定される訳ではない
が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニ
トロメタン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。反
応温度は、好ましくは、−４０℃から溶媒の還流温度の
範囲、通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲であるが、
必要であれば、より低い又はより高い温度を用いること
ができる。反応時間は、通常、数分から１日、好ましく
は３０分から８時間であるが、しかしながら、より短い
又はより長い反応時間を、必要であれば用いることがで
きる。
【００４８】前述の一般的合成の出発物質は、当業者等
に公知の従来法により得ることことができる。このよう
な出発物質の調製は、具体的説明のみを目的として提供
する付随する実施例の中で説明するが、これらに限定さ
れるものではない。あるいは、必須の出発物質は、以後
に説明するものと類似の方法又はその変法により得るこ
とができる。
に公知の従来法により得ることことができる。このよう
な出発物質の調製は、具体的説明のみを目的として提供
する付随する実施例の中で説明するが、これらに限定さ
れるものではない。あるいは、必須の出発物質は、以後
に説明するものと類似の方法又はその変法により得るこ
とができる。
【００４９】前述の一般的合成で扱われ以後に述べる実
験例で具体的に示される生成物は、標準法により単離す
ることができ、精製は、蒸留、結晶化またはクロマトグ
ラフィー技術のような当業者等に公知の従来法により達
成することができる。
験例で具体的に示される生成物は、標準法により単離す
ることができ、精製は、蒸留、結晶化またはクロマトグ
ラフィー技術のような当業者等に公知の従来法により達
成することができる。
【００５０】ここで述べた特定の化合物は、１つ以上の
不斉中心を有し、種々の立体異性形態で存在することが
できる。本発明は、このような可能な立体異性体の全
て、並びにそれらのラセミおよび分けた鏡像的に純粋な
形態および薬学的に許容することのできるその塩を予想
する。
不斉中心を有し、種々の立体異性形態で存在することが
できる。本発明は、このような可能な立体異性体の全
て、並びにそれらのラセミおよび分けた鏡像的に純粋な
形態および薬学的に許容することのできるその塩を予想
する。
【００５１】本発明の特定の化合物は、無機または有機
酸と付加塩を形成することができる。一般式（Ｉ）の化
合物の薬学的に許容することのできる酸塩は、それらに
限定される訳ではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩もしくは重硫酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ベシレー
ト、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、糖酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、燐酸塩およびパモ酸塩（即ち、４，４´−メチレン
−ビス−（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩））のよ
うな非毒性付加塩を形成するものである。薬学的に許容
することのできる酸塩は、従来技法により調製すること
ができる。
酸と付加塩を形成することができる。一般式（Ｉ）の化
合物の薬学的に許容することのできる酸塩は、それらに
限定される訳ではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩もしくは重硫酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ベシレー
ト、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、糖酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、燐酸塩およびパモ酸塩（即ち、４，４´−メチレン
−ビス−（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩））のよ
うな非毒性付加塩を形成するものである。薬学的に許容
することのできる酸塩は、従来技法により調製すること
ができる。
【００５２】本発明の特定の化合物は、薬学的に許容す
ることのできる非毒性のカチオンを形成することができ
る。薬学的に許容することのできる非毒性のカチオンを
有する一般式（Ｉ）の化合物は、従来技法により、例え
ば、この化合物と化学量論量の適切な水酸化アルカリま
たはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム）またはアルコキシドとを水ま
たはエタノール、イソプロパノール若しくはその混合物
等のような適切な有機溶媒中で接触させることにより調
製することができる。
ることのできる非毒性のカチオンを形成することができ
る。薬学的に許容することのできる非毒性のカチオンを
有する一般式（Ｉ）の化合物は、従来技法により、例え
ば、この化合物と化学量論量の適切な水酸化アルカリま
たはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム）またはアルコキシドとを水ま
たはエタノール、イソプロパノール若しくはその混合物
等のような適切な有機溶媒中で接触させることにより調
製することができる。
【００５３】やはり本発明の範囲内に含まれるものは、
一般式（Ｉ）の化合物の生体前駆体（プロドラッグとも
呼ばれる）である。一般式（Ｉ）の化合物の生体前駆体
は、生体系において一般式（Ｉ）の親化合物に容易に戻
るその化学的誘導体である。特に、一般式（Ｉ）の化合
物の生体前駆体は、哺乳類対象者、例えばヒト対象者に
生体前駆体が投与され吸収された後に一般式（Ｉ）の親
化合物に戻る。本発明の一般式（Ｉ）の化合物が、水和
物のような溶媒和物を形成することができる場合、この
ような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
一般式（Ｉ）の化合物の生体前駆体（プロドラッグとも
呼ばれる）である。一般式（Ｉ）の化合物の生体前駆体
は、生体系において一般式（Ｉ）の親化合物に容易に戻
るその化学的誘導体である。特に、一般式（Ｉ）の化合
物の生体前駆体は、哺乳類対象者、例えばヒト対象者に
生体前駆体が投与され吸収された後に一般式（Ｉ）の親
化合物に戻る。本発明の一般式（Ｉ）の化合物が、水和
物のような溶媒和物を形成することができる場合、この
ような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例
は、インドール環の１の位置が、ヒドロキシメチル、−
Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ２）
ＣＨ−（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＣＨ２−Ｃ１−４
アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１
−４アルキル−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２およ
び−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選ばれる基で
置換される一般式（Ｉ）の化合物である。
は、インドール環の１の位置が、ヒドロキシメチル、−
Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ２）
ＣＨ−（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＣＨ２−Ｃ１−４
アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１
−４アルキル−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２およ
び−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選ばれる基で
置換される一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】プロドラッグの他の例は、カルボキシル基
が、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−４アルキル−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−４
アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１ −４アルキル）２、−ＣＨ
２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４ア
ルキル、エチル−ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選ば
れる基で置換される一般式（Ｉ）の化合物である。
が、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−４アルキル−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ１−４
アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１ −４アルキル）２、−ＣＨ
２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４ア
ルキル、エチル−ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選ば
れる基で置換される一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は、経口、非経口または局所経路のいずれかを通じて哺
乳類に投与することができる。治療される対象者の体
重、性および症状、治療される疾患状態ならびに選択し
た特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、
通常、これらの化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり
０．０１ｍｇから１００ｍｇの範囲の用量でヒトに最も
望ましく投与される。しかしながら、１回または分割量
で１日当たり体重ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１０ｍｇ
の範囲である用量水準が、ヒトにおいて上述の疾患の治
療に最も望ましく用いられる。
は、経口、非経口または局所経路のいずれかを通じて哺
乳類に投与することができる。治療される対象者の体
重、性および症状、治療される疾患状態ならびに選択し
た特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、
通常、これらの化合物は、１日当たり体重ｋｇ当たり
０．０１ｍｇから１００ｍｇの範囲の用量でヒトに最も
望ましく投与される。しかしながら、１回または分割量
で１日当たり体重ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１０ｍｇ
の範囲である用量水準が、ヒトにおいて上述の疾患の治
療に最も望ましく用いられる。
【００５７】本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許
容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせ
て、前に示した上記経路のいずれかにより投与すること
ができ、このような投与は、１回または複数回量で行う
ことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬
は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、
錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ
剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー
剤、クリーム剤、軟膏剤(salves)、坐剤、ゼリー剤、ゲ
ル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤(ointments)、
水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等
の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な
担体と組み合わせることができる。このような担体とし
ては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および
種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医
薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または着香するこ
とができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、
このような剤形中に５から７０重量％、好ましくは１０
から５０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせ
て、前に示した上記経路のいずれかにより投与すること
ができ、このような投与は、１回または複数回量で行う
ことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬
は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、
錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ
剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー
剤、クリーム剤、軟膏剤(salves)、坐剤、ゼリー剤、ゲ
ル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤(ointments)、
水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等
の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な
担体と組み合わせることができる。このような担体とし
ては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および
種々の非毒性の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医
薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または着香するこ
とができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、
このような剤形中に５から７０重量％、好ましくは１０
から５０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００５８】経口投与には、デンプン、好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギ
ン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、
ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよ
びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セル
ロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二
カリウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を
含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
のような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用
である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤
中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好
ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖なら
びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を
所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もし
くは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤
および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせること
ができる。
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギ
ン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、
ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよ
びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セル
ロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二
カリウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を
含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
のような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用
である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤
中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好
ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖なら
びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を
所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もし
くは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤
および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせること
ができる。
【００５９】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油の
いずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発
明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、
必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくはｐ
Ｈ＞８）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。
これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性
液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適であ
る。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者
等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。更に
は、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を
局所的に投与することも可能であり、これは、好ましく
は、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル
剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うことができる。
いずれか中、または水性プロピレングリコール中の本発
明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、
必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくはｐ
Ｈ＞８）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。
これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性
液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適であ
る。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者
等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。更に
は、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を
局所的に投与することも可能であり、これは、好ましく
は、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル
剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うことができる。
【００６０】また、一般式（Ｉ）の化合物は、有効成分
の直腸または膣投与用坐剤の形態で投与することもでき
る。これらの組成物は、有効成分と室温（例えば、１０
℃から３２℃）で固体であるが直腸温度で液体であり直
腸または膣内で溶けて有効成分を放出する適切な無刺激
医薬品添加物とを混合することにより調製することがで
きる。このような物質は、ポリエチレングリコール類、
ココアバター、坐剤およびワックスである。
の直腸または膣投与用坐剤の形態で投与することもでき
る。これらの組成物は、有効成分と室温（例えば、１０
℃から３２℃）で固体であるが直腸温度で液体であり直
腸または膣内で溶けて有効成分を放出する適切な無刺激
医薬品添加物とを混合することにより調製することがで
きる。このような物質は、ポリエチレングリコール類、
ココアバター、坐剤およびワックスである。
【００６１】口腔投与には、本組成物は、従来法で処方
した錠剤またはトローチ剤の形態を取ってもよい。
した錠剤またはトローチ剤の形態を取ってもよい。
【００６２】他の薬物との組み合わせ：一般式Ｉの化合
物は、それらに限定される訳ではないが、疼痛および頭
痛の治療における鎮痛薬として、または発熱の治療のた
めの解熱薬としてのような、患者の炎症の治療および他
の炎症関連疾患の治療に有用である。例えば、本発明の
多剤併用薬は、それらに限定される訳ではないが、慢性
関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節
症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む
関節炎を治療するのに有用である。本発明のこのような
多剤併用薬は、喘息、気管支炎、無月経性痙攣、腱炎、
滑液包嚢炎、ならびに乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎の
ような皮膚関連症状の治療に有用である。また、本発明
の多剤併用薬は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過
敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸症状を治
療するのに、そして結腸直腸癌の予防のために有用であ
る。本発明の多剤併用薬は、血管疾患、偏頭痛、多発性
結節性動脈炎、甲状腺炎、形成不全貧血、ホジキン病、
硬化腫、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発
性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベー
チェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏性、結膜
炎、損傷後に起こる腫脹、心筋虚血等のような疾患の炎
症を治療するのに有用である。また、本多剤併用薬は、
アルツハイマー病および痴呆のような特定の中枢神経系
疾患の治療にも有用である。本発明の多剤併用薬は、関
節炎の治療のためのような抗炎症薬として有用であり、
有害な副作用が著しく少ないという更なる恩恵がある。
また、これらの組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸困難
症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム動
脈硬化症ならびに脳卒中、虚血および損傷に起因する中
枢神経系損傷の治療に有用である。
物は、それらに限定される訳ではないが、疼痛および頭
痛の治療における鎮痛薬として、または発熱の治療のた
めの解熱薬としてのような、患者の炎症の治療および他
の炎症関連疾患の治療に有用である。例えば、本発明の
多剤併用薬は、それらに限定される訳ではないが、慢性
関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節
症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む
関節炎を治療するのに有用である。本発明のこのような
多剤併用薬は、喘息、気管支炎、無月経性痙攣、腱炎、
滑液包嚢炎、ならびに乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎の
ような皮膚関連症状の治療に有用である。また、本発明
の多剤併用薬は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過
敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸症状を治
療するのに、そして結腸直腸癌の予防のために有用であ
る。本発明の多剤併用薬は、血管疾患、偏頭痛、多発性
結節性動脈炎、甲状腺炎、形成不全貧血、ホジキン病、
硬化腫、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発
性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベー
チェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏性、結膜
炎、損傷後に起こる腫脹、心筋虚血等のような疾患の炎
症を治療するのに有用である。また、本多剤併用薬は、
アルツハイマー病および痴呆のような特定の中枢神経系
疾患の治療にも有用である。本発明の多剤併用薬は、関
節炎の治療のためのような抗炎症薬として有用であり、
有害な副作用が著しく少ないという更なる恩恵がある。
また、これらの組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸困難
症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム動
脈硬化症ならびに脳卒中、虚血および損傷に起因する中
枢神経系損傷の治療に有用である。
【００６３】一般式（Ｉ）の化合物は、現在他の薬物ま
たは成分と共投与されている製剤中の従来のＮＳＡＩＤ
ｓの部分的または完全な代替物として有用である。従っ
て、本発明は、非毒性の治療上効果的な量の一般式
（Ｉ）の化合物ならびに、アセトアミノフェンまたはフ
ェナセチンを含む別の鎮痛薬；カフェインを含む増強
剤；Ｈ２−アンタゴニスト、水酸化アルミニウムもしく
はマグネシウム、シメチコン；フェニレフリン、フェニ
ルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシ
メタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタ
ゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエ
フェドリンを含むうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコド
ン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキスト
ロメトルファンを含む鎮咳薬；ミソプロストール、エン
プロスチル、リオプロスチル、オルノプロトール(ornop
rotol)またはロサプロストールを含むプロスタグランジ
ン；利尿薬；鎮痛または非鎮痛抗ヒスタミン薬；アンギ
オスタチンおよびエンドスタチンのような抗癌剤；ドエ
ペジル(Doepezil)およびタクリン塩酸塩のような抗−ア
ルツハイマー薬；およびエタネルセプト(Etanercept)の
ようなＴＮＦアルファ阻害物質のような１種以上の成分
を含む、上記で明確にしたようなＣＯＸ−２が仲介する
疾患を治療するための医薬組成物を包含する。
たは成分と共投与されている製剤中の従来のＮＳＡＩＤ
ｓの部分的または完全な代替物として有用である。従っ
て、本発明は、非毒性の治療上効果的な量の一般式
（Ｉ）の化合物ならびに、アセトアミノフェンまたはフ
ェナセチンを含む別の鎮痛薬；カフェインを含む増強
剤；Ｈ２−アンタゴニスト、水酸化アルミニウムもしく
はマグネシウム、シメチコン；フェニレフリン、フェニ
ルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシ
メタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタ
ゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエ
フェドリンを含むうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコド
ン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキスト
ロメトルファンを含む鎮咳薬；ミソプロストール、エン
プロスチル、リオプロスチル、オルノプロトール(ornop
rotol)またはロサプロストールを含むプロスタグランジ
ン；利尿薬；鎮痛または非鎮痛抗ヒスタミン薬；アンギ
オスタチンおよびエンドスタチンのような抗癌剤；ドエ
ペジル(Doepezil)およびタクリン塩酸塩のような抗−ア
ルツハイマー薬；およびエタネルセプト(Etanercept)の
ようなＴＮＦアルファ阻害物質のような１種以上の成分
を含む、上記で明確にしたようなＣＯＸ−２が仲介する
疾患を治療するための医薬組成物を包含する。
【００６４】これらのシクロオキシゲナーゼ阻害物質
は、更に、ＷＯ ９６／２８１４５に開示された酸化窒
素阻害物質と組み合わせて用いることができる。
は、更に、ＷＯ ９６／２８１４５に開示された酸化窒
素阻害物質と組み合わせて用いることができる。
【００６５】また、本発明は、非毒性の治療上効果的な
量の一般式（Ｉ）の化合物ならびに、ＷＯ ９７／１１
７０１に開示されている１種以上の抗潰瘍薬および／ま
たはプロスタグランジン類を含む、上記で明確にしたよ
うなＣＯＸ−２が仲介する疾患を治療するための医薬組
成物を包含する。
量の一般式（Ｉ）の化合物ならびに、ＷＯ ９７／１１
７０１に開示されている１種以上の抗潰瘍薬および／ま
たはプロスタグランジン類を含む、上記で明確にしたよ
うなＣＯＸ−２が仲介する疾患を治療するための医薬組
成物を包含する。
【００６６】有用なプロスタグランジン類としては、ミ
ソプロストール、プラス−マイナスメチル１１α，１６
−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト
１３Ｅ−エン−１−オアート；エニソプロストおよびメ
チル−７−［２Ｂ−［６−（１−シクロペンテン−１−
イル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｅ，５Ｅ−ヘ
イサジエニル］−３α−ヒドロキシ−５−オキソ １
Ｒ，１α−シクロペンチル］−４Ｚ−ヘプテノアートが
挙げられる。やはり本発明の範囲内にあるプロスタグラ
ンジン類としては、アルバプロスチル、エンプロスチ
ル、リオプロスチル、ノクロプロスト、メキシプロスチ
ル、オルノプロストール(ornoprostol)、ジモキサプロ
スト、チプロスタニドおよびロサプロストールも挙げら
れる。
ソプロストール、プラス−マイナスメチル１１α，１６
−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト
１３Ｅ−エン−１−オアート；エニソプロストおよびメ
チル−７−［２Ｂ−［６−（１−シクロペンテン−１−
イル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｅ，５Ｅ−ヘ
イサジエニル］−３α−ヒドロキシ−５−オキソ １
Ｒ，１α−シクロペンチル］−４Ｚ−ヘプテノアートが
挙げられる。やはり本発明の範囲内にあるプロスタグラ
ンジン類としては、アルバプロスチル、エンプロスチ
ル、リオプロスチル、ノクロプロスト、メキシプロスチ
ル、オルノプロストール(ornoprostol)、ジモキサプロ
スト、チプロスタニドおよびロサプロストールも挙げら
れる。
【００６７】また、本発明の化合物は、ステロイド類、
５−リポキシゲナーゼ阻害物質、ＬＴＢ４アンタゴニス
ト類およびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害物質と共にのよう
に、部分的または完全に他の従来の抗炎症薬の代わりに
共治療に用いることができる。
５−リポキシゲナーゼ阻害物質、ＬＴＢ４アンタゴニス
ト類およびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害物質と共にのよう
に、部分的または完全に他の従来の抗炎症薬の代わりに
共治療に用いることができる。
【００６８】ＬＴＢ４の例は、ＷＯ ９７／２９７７４
に開示されている。適切なＬＴＢ４阻害物質としては、
とりわけ、エブセレン、ベイヤー ベイ(Bayer Bay)−ｘ
−１００５、シバ ゲイジ(Ciba Geigy)化合物ＣＧＳ−
２５０１９Ｃ、レオ デンマーク(Leo Denmark)化合物Ｅ
ＴＨ−６１５、リリー(Lilly)化合物ＬＹ−２９３１１
１、小野化合物ＯＮＯ−４０５７、テルモ化合物ＴＭＫ
−６８８、リリー化合物ＬＹ−２１３０２４、２６４０
８６および２９２７２８、小野化合物ＯＮＯ−ＬＢ４５
７、サール(Searle)化合物ＳＣ−Ｓ３２２８、カルシト
ロール、リリー化合物ＬＹ−２１００７３、ＬＹ２２３
９８２、ＬＹ２３３４６９およびＬＹ２５５２８３、小
野化合物ＯＮＯ−ＬＢ−４４８、サール化合物ＳＣ−４
１９３０、ＳＣ−５０６０５およびＳＣ−５１１４６、
ならびにＳＫ＆Ｆ化合物ＳＫＦ−１０４４９３が挙げら
れる。好ましくは、ＬＴＢ４阻害物質は、エブセレン、
ベイヤー ベイ−ｘ−１００５、シバ ゲイジ化合物ＣＧ
Ｓ−２５０１９Ｃ、レオ デンマーク化合物ＥＴＨ−６
１Ｓ、リリー化合物ＬＹ−２９３１１１、小野化合物Ｏ
ＮＯ−４０５７およびテルモ化合物ＴＭＫ−６８８から
選ばれる。
に開示されている。適切なＬＴＢ４阻害物質としては、
とりわけ、エブセレン、ベイヤー ベイ(Bayer Bay)−ｘ
−１００５、シバ ゲイジ(Ciba Geigy)化合物ＣＧＳ−
２５０１９Ｃ、レオ デンマーク(Leo Denmark)化合物Ｅ
ＴＨ−６１５、リリー(Lilly)化合物ＬＹ−２９３１１
１、小野化合物ＯＮＯ−４０５７、テルモ化合物ＴＭＫ
−６８８、リリー化合物ＬＹ−２１３０２４、２６４０
８６および２９２７２８、小野化合物ＯＮＯ−ＬＢ４５
７、サール(Searle)化合物ＳＣ−Ｓ３２２８、カルシト
ロール、リリー化合物ＬＹ−２１００７３、ＬＹ２２３
９８２、ＬＹ２３３４６９およびＬＹ２５５２８３、小
野化合物ＯＮＯ−ＬＢ−４４８、サール化合物ＳＣ−４
１９３０、ＳＣ−５０６０５およびＳＣ−５１１４６、
ならびにＳＫ＆Ｆ化合物ＳＫＦ−１０４４９３が挙げら
れる。好ましくは、ＬＴＢ４阻害物質は、エブセレン、
ベイヤー ベイ−ｘ−１００５、シバ ゲイジ化合物ＣＧ
Ｓ−２５０１９Ｃ、レオ デンマーク化合物ＥＴＨ−６
１Ｓ、リリー化合物ＬＹ−２９３１１１、小野化合物Ｏ
ＮＯ−４０５７およびテルモ化合物ＴＭＫ−６８８から
選ばれる。
【００６９】５−ＬＯ阻害物質の例は、ＷＯ ９７／２
９７７６に開示されている。適切な５−ＬＯ阻害物質と
しては、とりわけ、マソプロコール、テニダプ、ジロイ
トン、プランルカスト(pranlukast)、テポキサリン、リ
ロピロックス、フレゼラスチン(flezelastine)塩酸塩、
エナザドレム(enazadrem) ホスフェートおよびブナプロ
ラストが挙げられる。
９７７６に開示されている。適切な５−ＬＯ阻害物質と
しては、とりわけ、マソプロコール、テニダプ、ジロイ
トン、プランルカスト(pranlukast)、テポキサリン、リ
ロピロックス、フレゼラスチン(flezelastine)塩酸塩、
エナザドレム(enazadrem) ホスフェートおよびブナプロ
ラストが挙げられる。
【００７０】ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害物質の例は、Ｗ
Ｏ ９７／２９７７４に開示されている。適切なＬＴＡ
４ヒドロラーゼ阻害物質としては、とりわけ、ローン−
ポーレンク ロラー(Rhone-Poulenc Rorer)ＲＰ−６４９
６６が挙げられる。
Ｏ ９７／２９７７４に開示されている。適切なＬＴＡ
４ヒドロラーゼ阻害物質としては、とりわけ、ローン−
ポーレンク ロラー(Rhone-Poulenc Rorer)ＲＰ−６４９
６６が挙げられる。
【００７１】本発明の投与は、予防または治療目的のい
ずれかのためであっても良い。ここで用いる方法および
組成物は、脈管形成の予防または治療において、単独
で、又は当業者等に公知の更なる治療法と連結して用い
ても良い。あるいは、本明細書で述べた方法および組成
物は、補助治療として用いても良い。例として、シクロ
オキシゲナーゼ−２阻害物質は、単独で、または他の抗
腫瘍薬もしくは他の成長阻害物質もしくは他の薬物もし
くは栄養剤と連結して投与することができる。
ずれかのためであっても良い。ここで用いる方法および
組成物は、脈管形成の予防または治療において、単独
で、又は当業者等に公知の更なる治療法と連結して用い
ても良い。あるいは、本明細書で述べた方法および組成
物は、補助治療として用いても良い。例として、シクロ
オキシゲナーゼ−２阻害物質は、単独で、または他の抗
腫瘍薬もしくは他の成長阻害物質もしくは他の薬物もし
くは栄養剤と連結して投与することができる。
【００７２】多剤併用化学療法による脈管形成の治療の
ため選ぶことのできる、商業目的、臨床評価および臨床
前開発で入手可能な多数の抗腫瘍薬がある。このような
抗腫瘍薬は、いくつかの主たるカテゴリー、即ち、抗生
物質−型の物質、アルキル化剤、代謝阻害薬、ホルモン
薬、免役学的物質、インターフェロン−型物質および種
々雑多な薬物のカテゴリーに分類される。あるいは、バ
チアスタット(batiastat)、マリマスタット(marimasta
t)を含むＭＭＰ−１３阻害物質のようなメタロマトリッ
クスプロテアーゼ阻害物質（ＭＭＰ）、アゴーロン フ
ァーマシューティカルズ(Agouron Pharmaceuticals)Ａ
Ｇ−３３４０およびロチェ(Roche)Ｒ０−３２−３５５
５またはアルファ、ベータ阻害物質のような他の抗腫瘍
薬を用いても良い。
ため選ぶことのできる、商業目的、臨床評価および臨床
前開発で入手可能な多数の抗腫瘍薬がある。このような
抗腫瘍薬は、いくつかの主たるカテゴリー、即ち、抗生
物質−型の物質、アルキル化剤、代謝阻害薬、ホルモン
薬、免役学的物質、インターフェロン−型物質および種
々雑多な薬物のカテゴリーに分類される。あるいは、バ
チアスタット(batiastat)、マリマスタット(marimasta
t)を含むＭＭＰ−１３阻害物質のようなメタロマトリッ
クスプロテアーゼ阻害物質（ＭＭＰ）、アゴーロン フ
ァーマシューティカルズ(Agouron Pharmaceuticals)Ａ
Ｇ−３３４０およびロチェ(Roche)Ｒ０−３２−３５５
５またはアルファ、ベータ阻害物質のような他の抗腫瘍
薬を用いても良い。
【００７３】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第一の系
は、代謝阻害型の抗腫瘍薬から成る。適切な代謝阻害抗
腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォ
ーリック アシッド(acanthifolic acid)、アミノチアジ
アゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、シバ
−ゲイジＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチル シトシ
ン、シタラビン ホスフェート ステアレート、シタラビ
ン共役物、リリーＤＡＴＨＦ、メレル ドウ(Merrel Do
w)ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデ
オキシグアノシン、ジドックス(didox)、吉富ＤＭＤ
Ｃ、ドキシフルリジン、ウェルカムＥＨＮＡ、メルク＆
Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジ
ン、フルダラビン ホスフェート、５−フルオロウラシ
ル、Ｎ−（２´−フラニジル）−５−フルオロウラシ
ル、第一製薬Ｆ０−１５２、イソプロピルピロリジン、
リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１
８、メトベンザプリム(methobenzaprim)、メトトレキサ
ート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン(norsp
ermidine)、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ Ｎ
ＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、Ｎ
ＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート(Wa
rner-Lambert)ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキ
シム(piritrexim)、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−Ａ
Ｃ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリ
ン、エルバモント(Erbamont)ＴＩＦ、トリメトレキサー
ト、チロシンキナーゼ阻害物質、チロシンプロテインキ
ナーゼ阻害物質、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン(uricyti
n)から成る群から選ぶことができる。
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第一の系
は、代謝阻害型の抗腫瘍薬から成る。適切な代謝阻害抗
腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォ
ーリック アシッド(acanthifolic acid)、アミノチアジ
アゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、シバ
−ゲイジＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチル シトシ
ン、シタラビン ホスフェート ステアレート、シタラビ
ン共役物、リリーＤＡＴＨＦ、メレル ドウ(Merrel Do
w)ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデ
オキシグアノシン、ジドックス(didox)、吉富ＤＭＤ
Ｃ、ドキシフルリジン、ウェルカムＥＨＮＡ、メルク＆
Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジ
ン、フルダラビン ホスフェート、５−フルオロウラシ
ル、Ｎ−（２´−フラニジル）−５−フルオロウラシ
ル、第一製薬Ｆ０−１５２、イソプロピルピロリジン、
リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１
８、メトベンザプリム(methobenzaprim)、メトトレキサ
ート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン(norsp
ermidine)、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ Ｎ
ＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、Ｎ
ＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート(Wa
rner-Lambert)ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキ
シム(piritrexim)、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−Ａ
Ｃ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリ
ン、エルバモント(Erbamont)ＴＩＦ、トリメトレキサー
ト、チロシンキナーゼ阻害物質、チロシンプロテインキ
ナーゼ阻害物質、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン(uricyti
n)から成る群から選ぶことができる。
【００７４】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第二の系
は、アルキル化型の抗腫瘍薬から成る。適切なアルキル
化型抗腫瘍薬は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファ
ミド(aldo-phosphamide)類似体、アルトレタミン、アナ
キシロン、ベーリンガー マンハイム(Boehringer Mannh
eim)ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル(bestrabuci
l)、ブドチタン、ワクナガＣＡ−１０２、カルボプラチ
ン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５
３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミ
ド、アメリカンシアナミド(American Cyanamid)ＣＬ−
２８６５５８、サノフィ(Sanofi)ＣＹ−２３３、サイプ
ラタート(cyplatate)、デグサＤ−１９−３８４、スミ
トモＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチ
ン、二白金細胞分裂抑制薬、エルバ(Erba) ジスタマイ
シン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０
９、エルムスチン、エルバモント(Erbamont)ＦＣＥ−２
４５１７、エストラムスチンホスフェート ナトリウム
(estramustine phosphate sodium)、フォテムスチン、
ユニメド(Unimed)Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７
２３０、ヘプサル−ファム(hepsul-fam)、イホスファミ
ド、イプロプラチン(iproplatin)、イオムスチン(Iomus
tine)、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬Ｎ
Ｋ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ Ｎ
ＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョン
(Upjohn)ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プロター(Prote
r)ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミス
クリン(SmithKline)ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト
本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７
７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テ
トラプラチンおよびトリメラモール(trimelamol)から成
る群から選ぶことができる。
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第二の系
は、アルキル化型の抗腫瘍薬から成る。適切なアルキル
化型抗腫瘍薬は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファ
ミド(aldo-phosphamide)類似体、アルトレタミン、アナ
キシロン、ベーリンガー マンハイム(Boehringer Mannh
eim)ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル(bestrabuci
l)、ブドチタン、ワクナガＣＡ−１０２、カルボプラチ
ン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５
３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミ
ド、アメリカンシアナミド(American Cyanamid)ＣＬ−
２８６５５８、サノフィ(Sanofi)ＣＹ−２３３、サイプ
ラタート(cyplatate)、デグサＤ−１９−３８４、スミ
トモＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチ
ン、二白金細胞分裂抑制薬、エルバ(Erba) ジスタマイ
シン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０
９、エルムスチン、エルバモント(Erbamont)ＦＣＥ−２
４５１７、エストラムスチンホスフェート ナトリウム
(estramustine phosphate sodium)、フォテムスチン、
ユニメド(Unimed)Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７
２３０、ヘプサル−ファム(hepsul-fam)、イホスファミ
ド、イプロプラチン(iproplatin)、イオムスチン(Iomus
tine)、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬Ｎ
Ｋ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ Ｎ
ＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョン
(Upjohn)ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プロター(Prote
r)ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミス
クリン(SmithKline)ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト
本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７
７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テ
トラプラチンおよびトリメラモール(trimelamol)から成
る群から選ぶことができる。
【００７５】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第三の系
は、抗生物質型の抗腫瘍薬から成る。適切な抗生物質型
抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アク
チノマイシンＤ、アクチノプラノン、エルバモントＡＤ
Ｒ−４５６、エアロプリシニン(aeroplysinin)誘導体、
味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本ソー
ダ アニソマイシン類、群抗生物質、アジノマイシン−
Ａ、ビスカベリン、ブリストール−マイヤーズ(Bristol
-Myers)ＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢ
ＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−
２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６
０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、
ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、ブレオ
マイシン硫酸塩、ブリオスタチン(bryostatin)−１、大
鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン(calichemycin)、クロ
モキシマイシン(chromoximycin)、ダクチノマイシン(da
ctinomycin)、ダウノルビシン、協和醗酵ＤＣ−１０
２、協和醗酵ＤＣ−７９、協和醗酵ＤＣ−８８Ａ、協和
醗酵ＤＣ８９−Ａ１、協和醗酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサ
ルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ド
キソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、
エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペ
ラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、エルバ
モントＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホスト
リエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、
グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、
イダルビシン、イルージン(illudin)類、カズサマイシ
ン、ケサリホージン(kesarirhodin)類、協和醗酵ＫＭ−
５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和醗酵Ｋ
Ｔ−５４３２、協和醗酵ＫＴ−５５９４、協和醗酵ＫＴ
−６１４９、アメリカン シアナミドＬＬ−Ｄ４９１９
４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシ
ン、ミトキサントロン、スミスクリンＭ−ＴＡＧ、ネオ
エナクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−
Ｏ１、ＳＲＩインターナショナルＮＳＣ−３５７７０
４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシ
ン、ピラチン(pilatin)、ピラルビシン、ポロスラマイ
シン(porothramycin)、ピリンダマイシン(pyrindamyci
n)Ａ、トビシ(Tobishi)ＲＡ−１、ラパマイシン、リゾ
キン(rhizoxin)、ロドルビシン、シバノマイシン(siban
omicin)、シウェンマイシン(siwenmysin)、スミトモＳ
Ｍ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソ
ランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳファーマシュ
ーティカル(Pharmaceutical)ＳＳ−２１０２０、ＳＳフ
ァーマシューティカルＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳファーマ
シューティカルＳＳ−９８１６Ｂ、ステッフィマイシン
Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−
８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリン
(tricrozarin)Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和
醗酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富
Ｙ−２Ｓ０２４およびゾルビシンから成る群から選ぶこ
とができる。
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第三の系
は、抗生物質型の抗腫瘍薬から成る。適切な抗生物質型
抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アク
チノマイシンＤ、アクチノプラノン、エルバモントＡＤ
Ｒ−４５６、エアロプリシニン(aeroplysinin)誘導体、
味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本ソー
ダ アニソマイシン類、群抗生物質、アジノマイシン−
Ａ、ビスカベリン、ブリストール−マイヤーズ(Bristol
-Myers)ＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢ
ＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−
２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６
０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、
ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、ブレオ
マイシン硫酸塩、ブリオスタチン(bryostatin)−１、大
鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン(calichemycin)、クロ
モキシマイシン(chromoximycin)、ダクチノマイシン(da
ctinomycin)、ダウノルビシン、協和醗酵ＤＣ−１０
２、協和醗酵ＤＣ−７９、協和醗酵ＤＣ−８８Ａ、協和
醗酵ＤＣ８９−Ａ１、協和醗酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサ
ルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ド
キソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、
エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペ
ラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、エルバ
モントＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホスト
リエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、
グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、
イダルビシン、イルージン(illudin)類、カズサマイシ
ン、ケサリホージン(kesarirhodin)類、協和醗酵ＫＭ−
５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和醗酵Ｋ
Ｔ−５４３２、協和醗酵ＫＴ−５５９４、協和醗酵ＫＴ
−６１４９、アメリカン シアナミドＬＬ−Ｄ４９１９
４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシ
ン、ミトキサントロン、スミスクリンＭ−ＴＡＧ、ネオ
エナクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−
Ｏ１、ＳＲＩインターナショナルＮＳＣ−３５７７０
４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシ
ン、ピラチン(pilatin)、ピラルビシン、ポロスラマイ
シン(porothramycin)、ピリンダマイシン(pyrindamyci
n)Ａ、トビシ(Tobishi)ＲＡ−１、ラパマイシン、リゾ
キン(rhizoxin)、ロドルビシン、シバノマイシン(siban
omicin)、シウェンマイシン(siwenmysin)、スミトモＳ
Ｍ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソ
ランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳファーマシュ
ーティカル(Pharmaceutical)ＳＳ−２１０２０、ＳＳフ
ァーマシューティカルＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳファーマ
シューティカルＳＳ−９８１６Ｂ、ステッフィマイシン
Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−
８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリン
(tricrozarin)Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和
醗酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富
Ｙ−２Ｓ０２４およびゾルビシンから成る群から選ぶこ
とができる。
【００７６】選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第四の系
は、アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチル
−アルギニン、アシトレチン、バイオテック(Biotec)Ａ
Ｄ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン(alstonin
e)、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、ア
ンジオスタット(Angiostat)、アンキノマイシン(ankino
mycin)、アンチ−ネオプラストン(anti-neoplaston)Ａ
ＩＯ、アンチネトプラストンＡ２、アンチネオプラスト
ンＡ３、アンチネトプラストンＡ５、アンチネトプラス
トンＡＳ２−１、ヘンケル(Henkel)ＡＰＤ、アフィジコ
リン、グリシナート(glycinate)、アスパラギナーゼ、
アバロール(Avarol)、バッカリン、バトラシリン(batra
cylin)、ベンフルロン(benfluron)、ベンゾトリプト、
イプセン−ビューフォー(Ipsen-Beaufour)ＢＩＭ−２３
０１５、ビサントレン、ブリスト−マイヤーズＢＭＹ−
４０４８１、ベスター(Vestar)ボロン−１Ｏ、ブロモホ
スファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ
−７７３、カラセミド、カルメチゾール(carmethizole)
塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロ
ン、ケメス(Chemes)ＣＨＸ−２０５３、ケメックス(Che
mex)ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランバートＣＩ−９２
１、ワーナー−ランバートＣＩ−９３７、ワーナー−ラ
ンバートＣＩ−９４１、ワーナー−ランバートＣＩ−９
５８、クランフェナー(clanfenur)、クラビリデノン(cl
aviridenone)、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４
７１１、コントラカン(Contracan)、ヤクルト本社ＣＰ
Ｔ−１１、クリスナトール、キュラダーム(curaderm)、
チトカラシンＢ、シタラビン、チトシチン(cytocyti
n)、マーズ(Merz)Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレアート、
ダカルバジン、ダテリプチニウム(datelliptinium)、ジ
デムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリン エーテル、ジヒ
ドロレンペロン(dihydrolenperone)、ジナリン、ジスタ
マイシン、トーヨーファーマー(Toyo Pharmar)ＤＭ−３
４１、トーヨー ファーマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ
−９６９３、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツム
ラＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナ
ート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガ
リウム、ゲンクァダフニン(genkwadaphnin)、中外ＧＬ
Ａ−４３、グラキソＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭ
Ｆ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロス
Ｈ０−２２１、ホモハリングトニン(homoharringtonin
e)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、ＢＴＧ ＩＣＲＦ
−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチ
ノイン、オオツカＪＩ−３６、ラモット(Ramot)Ｋ−４
７７、オオツカＫ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−Ａ
Ｍ、ＭＥＣＴコープ(Corp)ＫＩ−８１１０、アメリカン
シアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン、イオニダミ
ン(Ionidamine)、ランドベック(Lundbeck)ＬＵ−２３−
１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）Ｍ
ＡＰ、マリシン(marycin)、メレル ドウＭＤＬ−２７０
４８、メドコ(Medco)ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン(me
rbarone)メロシアニン(merocyanine)誘導体、メチルア
ニリノアクリジン(methylanilinoacridine)、モレキュ
ラー ゲネティックス(Molecular Genetics)ＭＧＩ−１
３６、ミナクチビン(minactivin)、ミトナフィド、ミト
キドン、モピダモール、モトレチニド、ゼンヤクコウギ
ョウＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清
製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナ
ファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導
体、ノルモサング(Normosang)、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５
８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ
−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクト
レオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン(oquizan
ocine)、アクゾ オルグ(Akzo Org)−１０１７２、パン
クラチスタチン(pancratistatin)、パゼリプチン、ワー
ナー−ランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ラン
バートＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランバートＰＤ
１３１１４１、ピエール ファブレ（Pierre Fabre）Ｐ
Ｅ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロ
ン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸(polypre
ic acid)、エファモル(Efamol) ポルフィリン、プロビ
マン、プロカルバジン、プログルルニド(proglurnid
e)、インビトロン プロテアーゼ ネクシン(Invitron pr
otease nexin)Ｉ、トビシ(Tobishi)ＲＡ−７００、ラゾ
キサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン(restr
ictin)−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、ローン−ポ
ーレンクＲＰ−４９５３２、ローン−ポーレンクＲＰ−
５６９７６、スミスクリンＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、ス
ミトモＳＭ−１０８、キュラレイ(kuraray)ＳＭＡＮＣ
Ｓ、シーファーム(SeaPharm)ＳＰ−１００９４、スパト
ール(spatol)、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲ
ルマニウム、ユニメド、ＳＳファーマシューティカルＳ
Ｓ−５５４、ストリポルジノン(strypoldinone)、スチ
ポルジオン(Stypoldione)、サントリーＳＵＮ ０２３
７，サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジス
ムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソー
ル、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチ
ン(thaliblastine)、イーストマン コダックＴＪＢ−２
９、トコトリエノール、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、
協和醗酵ＵＣＮ−Ｏ１、協和醗酵ＵＣＮ−１０２８、ウ
クライン(ukrain)、イーストマン コダックＵＳＢ−０
０６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシ
ン、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン、ビ
ントリプトール、ビンゾリジン、ウィサノリデス(witha
nolides)および山之内ＹＭ−５３４から成る群から選ば
れる種々雑多な系の抗腫瘍薬から成る。
と組み合わせて用いることのできる抗腫瘍薬の第四の系
は、アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチル
−アルギニン、アシトレチン、バイオテック(Biotec)Ａ
Ｄ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン(alstonin
e)、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、ア
ンジオスタット(Angiostat)、アンキノマイシン(ankino
mycin)、アンチ−ネオプラストン(anti-neoplaston)Ａ
ＩＯ、アンチネトプラストンＡ２、アンチネオプラスト
ンＡ３、アンチネトプラストンＡ５、アンチネトプラス
トンＡＳ２−１、ヘンケル(Henkel)ＡＰＤ、アフィジコ
リン、グリシナート(glycinate)、アスパラギナーゼ、
アバロール(Avarol)、バッカリン、バトラシリン(batra
cylin)、ベンフルロン(benfluron)、ベンゾトリプト、
イプセン−ビューフォー(Ipsen-Beaufour)ＢＩＭ−２３
０１５、ビサントレン、ブリスト−マイヤーズＢＭＹ−
４０４８１、ベスター(Vestar)ボロン−１Ｏ、ブロモホ
スファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ
−７７３、カラセミド、カルメチゾール(carmethizole)
塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロ
ン、ケメス(Chemes)ＣＨＸ−２０５３、ケメックス(Che
mex)ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランバートＣＩ−９２
１、ワーナー−ランバートＣＩ−９３７、ワーナー−ラ
ンバートＣＩ−９４１、ワーナー−ランバートＣＩ−９
５８、クランフェナー(clanfenur)、クラビリデノン(cl
aviridenone)、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４
７１１、コントラカン(Contracan)、ヤクルト本社ＣＰ
Ｔ−１１、クリスナトール、キュラダーム(curaderm)、
チトカラシンＢ、シタラビン、チトシチン(cytocyti
n)、マーズ(Merz)Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレアート、
ダカルバジン、ダテリプチニウム(datelliptinium)、ジ
デムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリン エーテル、ジヒ
ドロレンペロン(dihydrolenperone)、ジナリン、ジスタ
マイシン、トーヨーファーマー(Toyo Pharmar)ＤＭ−３
４１、トーヨー ファーマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ
−９６９３、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツム
ラＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナ
ート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガ
リウム、ゲンクァダフニン(genkwadaphnin)、中外ＧＬ
Ａ−４３、グラキソＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭ
Ｆ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロス
Ｈ０−２２１、ホモハリングトニン(homoharringtonin
e)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、ＢＴＧ ＩＣＲＦ
−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチ
ノイン、オオツカＪＩ−３６、ラモット(Ramot)Ｋ−４
７７、オオツカＫ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−Ａ
Ｍ、ＭＥＣＴコープ(Corp)ＫＩ−８１１０、アメリカン
シアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン、イオニダミ
ン(Ionidamine)、ランドベック(Lundbeck)ＬＵ−２３−
１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）Ｍ
ＡＰ、マリシン(marycin)、メレル ドウＭＤＬ−２７０
４８、メドコ(Medco)ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン(me
rbarone)メロシアニン(merocyanine)誘導体、メチルア
ニリノアクリジン(methylanilinoacridine)、モレキュ
ラー ゲネティックス(Molecular Genetics)ＭＧＩ−１
３６、ミナクチビン(minactivin)、ミトナフィド、ミト
キドン、モピダモール、モトレチニド、ゼンヤクコウギ
ョウＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清
製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナ
ファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導
体、ノルモサング(Normosang)、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５
８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ
−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクト
レオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン(oquizan
ocine)、アクゾ オルグ(Akzo Org)−１０１７２、パン
クラチスタチン(pancratistatin)、パゼリプチン、ワー
ナー−ランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ラン
バートＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランバートＰＤ
１３１１４１、ピエール ファブレ（Pierre Fabre）Ｐ
Ｅ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロ
ン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸(polypre
ic acid)、エファモル(Efamol) ポルフィリン、プロビ
マン、プロカルバジン、プログルルニド(proglurnid
e)、インビトロン プロテアーゼ ネクシン(Invitron pr
otease nexin)Ｉ、トビシ(Tobishi)ＲＡ−７００、ラゾ
キサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン(restr
ictin)−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、ローン−ポ
ーレンクＲＰ−４９５３２、ローン−ポーレンクＲＰ−
５６９７６、スミスクリンＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、ス
ミトモＳＭ−１０８、キュラレイ(kuraray)ＳＭＡＮＣ
Ｓ、シーファーム(SeaPharm)ＳＰ−１００９４、スパト
ール(spatol)、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲ
ルマニウム、ユニメド、ＳＳファーマシューティカルＳ
Ｓ−５５４、ストリポルジノン(strypoldinone)、スチ
ポルジオン(Stypoldione)、サントリーＳＵＮ ０２３
７，サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジス
ムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソー
ル、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチ
ン(thaliblastine)、イーストマン コダックＴＪＢ−２
９、トコトリエノール、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、
協和醗酵ＵＣＮ−Ｏ１、協和醗酵ＵＣＮ−１０２８、ウ
クライン(ukrain)、イーストマン コダックＵＳＢ−０
０６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシ
ン、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン、ビ
ントリプトール、ビンゾリジン、ウィサノリデス(witha
nolides)および山之内ＹＭ−５３４から成る群から選ば
れる種々雑多な系の抗腫瘍薬から成る。
【００７７】本発明の多剤併用化学療法に用いることの
できる放射線防護物質の例は、ＡＤ−５、アドクノン(a
dchnon)、アミホスチン類似体、デトックス(detox)、ジ
メスナ、１−１０２、ＭＮ−１５９、Ｎ−アシル化−デ
ヒドロアラニン類、ＴＧＦ−ゲネンテック(Genentec
h)、チプロチモッド(tiprotimod)、アミホスチン、ＷＲ
−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフェン経皮
薬、ナブルネトン(naburnetone)、スーパーオキシドジ
ムスターゼ（チロン(Chiron)）およびスーパーオキシド
ジスルツターゼエンゾン(superoxide disrrtutase Enzo
n)である。
できる放射線防護物質の例は、ＡＤ−５、アドクノン(a
dchnon)、アミホスチン類似体、デトックス(detox)、ジ
メスナ、１−１０２、ＭＮ−１５９、Ｎ−アシル化−デ
ヒドロアラニン類、ＴＧＦ−ゲネンテック(Genentec
h)、チプロチモッド(tiprotimod)、アミホスチン、ＷＲ
−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフェン経皮
薬、ナブルネトン(naburnetone)、スーパーオキシドジ
ムスターゼ（チロン(Chiron)）およびスーパーオキシド
ジスルツターゼエンゾン(superoxide disrrtutase Enzo
n)である。
【００７８】上述の抗腫瘍薬の調製法は、文献に見い出
すことができる。ドキソルビシンの調製法は、例えば、
米国特許第３，５９０，０２８号および第４，０１２，
４４８号に述べられている。メタロマトリックスプロテ
アーゼ阻害物質を調製する方法は、ＥＰ ７８０３８
６、ＷＯ９７／２０８２４、ＷＯ９６／１５０９６に述
べられている。ＳＯＤ擬似薬を調製する方法は、ＥＰ５
２４，１０１に述べられている。アルファ、ベータ阻害
物質を調製する方法は、ＷＯ９７／０８１７４に述べら
れている。
すことができる。ドキソルビシンの調製法は、例えば、
米国特許第３，５９０，０２８号および第４，０１２，
４４８号に述べられている。メタロマトリックスプロテ
アーゼ阻害物質を調製する方法は、ＥＰ ７８０３８
６、ＷＯ９７／２０８２４、ＷＯ９６／１５０９６に述
べられている。ＳＯＤ擬似薬を調製する方法は、ＥＰ５
２４，１０１に述べられている。アルファ、ベータ阻害
物質を調製する方法は、ＷＯ９７／０８１７４に述べら
れている。
【００７９】更に、選択的ＣＯＸ−２阻害物質は、ＮＳ
ＡＩＤｓ、選択的ＣＯＸ−１阻害物質および５−リポキ
シゲナーゼ阻害物質を含むロイコトリエン経路の阻害物
質を含む、最大の安全および効力のための他の抗炎症薬
と連結して投与することができる。ＮＳＡＩＤｓの例と
しては、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェ
ン、アスピリンのようなサリチル酸誘導体、ジクロフェ
ナク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、メフ
ェナム酸、スリンダク、トルメチンナトリウム、ゾメピ
ラク、フェノプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフ
ェンブタゾン、ニメスリド、ザルトプロフェン(zaltopr
ofen)およびレトドラク(letodolac)が挙げられる。
ＡＩＤｓ、選択的ＣＯＸ−１阻害物質および５−リポキ
シゲナーゼ阻害物質を含むロイコトリエン経路の阻害物
質を含む、最大の安全および効力のための他の抗炎症薬
と連結して投与することができる。ＮＳＡＩＤｓの例と
しては、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェ
ン、アスピリンのようなサリチル酸誘導体、ジクロフェ
ナク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、メフ
ェナム酸、スリンダク、トルメチンナトリウム、ゾメピ
ラク、フェノプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフ
ェンブタゾン、ニメスリド、ザルトプロフェン(zaltopr
ofen)およびレトドラク(letodolac)が挙げられる。
【００８０】生物学的活性を評価する方法：本発明の一
般式（Ｉ）の化合物の活性は、以下の測定法により示さ
れる。
般式（Ｉ）の化合物の活性は、以下の測定法により示さ
れる。
【００８１】インビトロ測定 ヒト細胞に基づくＣＯＸ−１測定 健康な志願者から得たヒト末梢血を、３．８％クエン酸
ナトリウム溶液で１／１０容量に希釈する。直ちに得ら
れた富血小板血漿を、１２ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）および１．２ｍＭのＥＤＴＡを含有する０．１
４Ｍの塩化ナトリウムで洗浄する。次いで、血小板を、
血小板バッファー（０．２％ＢＳＡおよび２０ｍＭのＨ
ｅｐｅｓを含有するハンクスのバッファー（Ｃａを含ま
ず））で洗浄する。最後に、ヒト洗浄血小板（ＨＷＰ）
を、２．８５ｘ１０８細胞／ｍｌの濃度で血小板バッフ
ァーに懸濁し、用いるまで室温で貯蔵する。ＨＷＰ懸濁
液（７０μｌずつ、最終濃度２．０ｘ１０７細胞／ｍ
ｌ）を、９６ウェルのＵ底プレートに入れ、１０μｌず
つ１２．６ｍＭのＣａＣｌ２を加える。血小板を、ＤＭ
ＳＯ（最終濃度；０．０１％未満）に溶解した試験化合
物（０．１−１００μＭ）を有するＡ２３１８７（最終
的に１０μＭ、シグマ(Sigma)社）と共に３７℃で１５
分間インキュベートする。ＥＤＴＡ（最終的に７．７ｍ
Ｍ）の添加により反応を停止し、上澄中のＴｘＢ２を、
製造元の手順により放射性免役測定キット（アマシャム
(Amersham)社）を用いることにより定量する。
ナトリウム溶液で１／１０容量に希釈する。直ちに得ら
れた富血小板血漿を、１２ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）および１．２ｍＭのＥＤＴＡを含有する０．１
４Ｍの塩化ナトリウムで洗浄する。次いで、血小板を、
血小板バッファー（０．２％ＢＳＡおよび２０ｍＭのＨ
ｅｐｅｓを含有するハンクスのバッファー（Ｃａを含ま
ず））で洗浄する。最後に、ヒト洗浄血小板（ＨＷＰ）
を、２．８５ｘ１０８細胞／ｍｌの濃度で血小板バッフ
ァーに懸濁し、用いるまで室温で貯蔵する。ＨＷＰ懸濁
液（７０μｌずつ、最終濃度２．０ｘ１０７細胞／ｍ
ｌ）を、９６ウェルのＵ底プレートに入れ、１０μｌず
つ１２．６ｍＭのＣａＣｌ２を加える。血小板を、ＤＭ
ＳＯ（最終濃度；０．０１％未満）に溶解した試験化合
物（０．１−１００μＭ）を有するＡ２３１８７（最終
的に１０μＭ、シグマ(Sigma)社）と共に３７℃で１５
分間インキュベートする。ＥＤＴＡ（最終的に７．７ｍ
Ｍ）の添加により反応を停止し、上澄中のＴｘＢ２を、
製造元の手順により放射性免役測定キット（アマシャム
(Amersham)社）を用いることにより定量する。
【００８２】ヒト細胞に基づくＣＯＸ−２測定 ヒト細胞に基づくＣＯＸ−２測定を、ムーア(Moore）
等, Inflam. Res., Vol.45, pp.54-, 1996により前に報
告されたように行う。９６ウェルのＵ底プレート内の集
密的ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ、森永）を、
２％ＦＣＳを含有する１００μｌのＲＰＭＩ１６４０で
洗浄し、３７℃で２４時間ｈＩＬ−１β（最終濃度３０
０Ｕ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）と共にインキュベー
トする。洗浄後、活性化ＨＵＶＥＣｓを、ＤＭＳＳＯ
（最終濃度０．０１％未満）に溶解した０．２％ＢＳ
Ａ、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび試験化合物（０．１ｎ
Ｍ−１００μＭ）を含有するハンクスのバッファー中の
Ａ２３１８７（最終濃度３０μＭ）で３７℃で１５分間
刺激する。上澄中の、ＰＧＩ２の安定な代謝物６−ケト
−ＰＧＦ１αを、製造元の手順により放射性免役測定キ
ット（アマシャム社により供給）を用いることにより、
適切な希釈後、定量する。
等, Inflam. Res., Vol.45, pp.54-, 1996により前に報
告されたように行う。９６ウェルのＵ底プレート内の集
密的ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ、森永）を、
２％ＦＣＳを含有する１００μｌのＲＰＭＩ１６４０で
洗浄し、３７℃で２４時間ｈＩＬ−１β（最終濃度３０
０Ｕ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）と共にインキュベー
トする。洗浄後、活性化ＨＵＶＥＣｓを、ＤＭＳＳＯ
（最終濃度０．０１％未満）に溶解した０．２％ＢＳ
Ａ、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび試験化合物（０．１ｎ
Ｍ−１００μＭ）を含有するハンクスのバッファー中の
Ａ２３１８７（最終濃度３０μＭ）で３７℃で１５分間
刺激する。上澄中の、ＰＧＩ２の安定な代謝物６−ケト
−ＰＧＦ１αを、製造元の手順により放射性免役測定キ
ット（アマシャム社により供給）を用いることにより、
適切な希釈後、定量する。
【００８３】イヌのインビトロ測定 以下のイヌの細胞に基づくＣＯＸ１およびＣＯＸ−２測
定が、リケッツ(Ricketts)等, カルプロフェンおよび他
の非ステロイド系抗炎症薬によるイヌのシクロオキシゲ
ナーゼ１および２の選択的阻害の評価, アメリカン ジ
ャーナル オブベテリナリー リサーチ(American Journa
l of Veterinary Research), 59 (11),1441-1446 に報
告されている。
定が、リケッツ(Ricketts)等, カルプロフェンおよび他
の非ステロイド系抗炎症薬によるイヌのシクロオキシゲ
ナーゼ１および２の選択的阻害の評価, アメリカン ジ
ャーナル オブベテリナリー リサーチ(American Journa
l of Veterinary Research), 59 (11),1441-1446 に報
告されている。
【００８４】イヌのＣＯＸ−１活性の評価のためのプロ
トコール 測定を行おうとする前日に、試験薬化合物を、０．１ｍ
ｌのＤＭＳＯ／９．９ｍｌのハンクスの平衡塩類溶液
（ＨＢＳＳ）を用いて可溶化および希釈し、４℃で一晩
貯蔵する。測定を行う当日、クエン酸塩添加血をドナー
のイヌから採取し、室温で２５分間１９０ ｘ ｇで遠心
分離し、その結果できた富血小板血漿を、次いで、更な
る手順のため新しい試験管に移す。血小板を、室温で１
０分間１５００ ｘ ｇで遠心分離することにより洗浄す
る。血小板を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ含有ハンクスのバッファー
（Ｃａ含まず）を含む血小板バッファーで洗浄する。血
小板試料を、次いで、１．５ｘ１０７／ｍｌに調整した
後、塩化カルシウム溶液と共に５０μｌのカルシウムイ
オノホア（Ａ２３１８７）を、プレート内の５０μｌの
試験薬化合物希釈物に加えて１．７μＭのＡ２３１８７
および１．２６ｍＭのＣａの最終濃度にする。次いで、
１００μｌのイヌの洗浄血小板を加え、試料を３７℃で
１５分間インキュベートした後、２０μｌの７７ｍＭの
ＥＤＴＡを加えることにより反応を停止する。次いで、
プレートを、４℃で１０分間２０００ ｘ ｇで遠心分離
した後、５０μｌの上澄を、酵素免役測定法（ＥＩＡ）
によりトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）について測定す
る。試験薬化合物のＣＯＸ−１のパーセント阻害および
ＩＣ５０値を算定することが可能であるＴＸＢ２のｐｇ
／ｍｌを、各プレートについて含まれる標準線から算定
する。
トコール 測定を行おうとする前日に、試験薬化合物を、０．１ｍ
ｌのＤＭＳＯ／９．９ｍｌのハンクスの平衡塩類溶液
（ＨＢＳＳ）を用いて可溶化および希釈し、４℃で一晩
貯蔵する。測定を行う当日、クエン酸塩添加血をドナー
のイヌから採取し、室温で２５分間１９０ ｘ ｇで遠心
分離し、その結果できた富血小板血漿を、次いで、更な
る手順のため新しい試験管に移す。血小板を、室温で１
０分間１５００ ｘ ｇで遠心分離することにより洗浄す
る。血小板を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ含有ハンクスのバッファー
（Ｃａ含まず）を含む血小板バッファーで洗浄する。血
小板試料を、次いで、１．５ｘ１０７／ｍｌに調整した
後、塩化カルシウム溶液と共に５０μｌのカルシウムイ
オノホア（Ａ２３１８７）を、プレート内の５０μｌの
試験薬化合物希釈物に加えて１．７μＭのＡ２３１８７
および１．２６ｍＭのＣａの最終濃度にする。次いで、
１００μｌのイヌの洗浄血小板を加え、試料を３７℃で
１５分間インキュベートした後、２０μｌの７７ｍＭの
ＥＤＴＡを加えることにより反応を停止する。次いで、
プレートを、４℃で１０分間２０００ ｘ ｇで遠心分離
した後、５０μｌの上澄を、酵素免役測定法（ＥＩＡ）
によりトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）について測定す
る。試験薬化合物のＣＯＸ−１のパーセント阻害および
ＩＣ５０値を算定することが可能であるＴＸＢ２のｐｇ
／ｍｌを、各プレートについて含まれる標準線から算定
する。
【００８５】イヌＣＯＸ−２活性の評価のためのプロト
コール ＤＨ８２と命名されたアメリカンタイプカルチャーコレ
クションから入手したイヌの組織球腫（マクロファージ
様）細胞系を、種々の試験薬化合物のＣＯＸ−２阻害活
性を評価するためのプロトコールを開始するのに用い
る。これらの細胞が入ったフラスコに１０μｇ／ｍｌの
ＬＰＳを加えた後、フラスコ培養物を一晩インキュベー
トする。ＣＯＸ−１プロトコールのために上述したのと
同じ試験薬化合物希釈物を、ＣＯＸ−２測定に用い、測
定を行う前日に調製する。細胞を、培養フラスコから掻
き落とすことにより回収し、次いで、１％ウシ胎児血清
と合わせた最小イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、１５
００ｒｐｍで２分間遠心分離し、３．２ｘ１０５細胞／
ｍｌの濃度に調整する。５０μｌの試験薬希釈物に、１
０μＭの最終濃度になるようにＭＥＭ中のアラキドン酸
５０μｌを加え、同様に１．６ｘ１０５細胞／ｍｌの最
終濃度になるように１００μｌの細胞懸濁液を加える。
試験試料懸濁液を１時間インキュベートし、次いで、４
℃で１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離した後、各試験
薬試料を５０μｌずつＥＩＡプレートに供給する。プロ
スタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）についてＥＩＡを行
い、ＰＧＥ ２のｐｇ／ｍｌ濃度を、各プレートについて
含まれる標準線から算定する。このデータから、試験薬
化合物のＣＯＸ−２のパーセント阻害およびＩＣ５０値
を算定することが可能である。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ
−２阻害の反復調査を、数ヶ月の経過にわたって行う。
結果を平均し、只一つのＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２比を算
定する。
コール ＤＨ８２と命名されたアメリカンタイプカルチャーコレ
クションから入手したイヌの組織球腫（マクロファージ
様）細胞系を、種々の試験薬化合物のＣＯＸ−２阻害活
性を評価するためのプロトコールを開始するのに用い
る。これらの細胞が入ったフラスコに１０μｇ／ｍｌの
ＬＰＳを加えた後、フラスコ培養物を一晩インキュベー
トする。ＣＯＸ−１プロトコールのために上述したのと
同じ試験薬化合物希釈物を、ＣＯＸ−２測定に用い、測
定を行う前日に調製する。細胞を、培養フラスコから掻
き落とすことにより回収し、次いで、１％ウシ胎児血清
と合わせた最小イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、１５
００ｒｐｍで２分間遠心分離し、３．２ｘ１０５細胞／
ｍｌの濃度に調整する。５０μｌの試験薬希釈物に、１
０μＭの最終濃度になるようにＭＥＭ中のアラキドン酸
５０μｌを加え、同様に１．６ｘ１０５細胞／ｍｌの最
終濃度になるように１００μｌの細胞懸濁液を加える。
試験試料懸濁液を１時間インキュベートし、次いで、４
℃で１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離した後、各試験
薬試料を５０μｌずつＥＩＡプレートに供給する。プロ
スタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）についてＥＩＡを行
い、ＰＧＥ ２のｐｇ／ｍｌ濃度を、各プレートについて
含まれる標準線から算定する。このデータから、試験薬
化合物のＣＯＸ−２のパーセント阻害およびＩＣ５０値
を算定することが可能である。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ
−２阻害の反復調査を、数ヶ月の経過にわたって行う。
結果を平均し、只一つのＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２比を算
定する。
【００８６】Ｃ．ブリデュー(C. Brideau)等, シクロオ
キシゲナーゼ阻害物質の生化学的効力の臨床評価のため
のヒト全血測定, インフラメーション リサーチ(Inflam
mation Research), 45, 68-74, (1996)に記載されてい
る方法のような、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２について
の全血測定法が、当業界で公知である。これらの方法
は、必要に応じてネコ、イヌまたはヒト血液に応用する
ことができる。
キシゲナーゼ阻害物質の生化学的効力の臨床評価のため
のヒト全血測定, インフラメーション リサーチ(Inflam
mation Research), 45, 68-74, (1996)に記載されてい
る方法のような、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２について
の全血測定法が、当業界で公知である。これらの方法
は、必要に応じてネコ、イヌまたはヒト血液に応用する
ことができる。
【００８７】インビボ測定 ラットにおけるカラギーナンが誘導する足の水腫 雄性スプラグ−ドーリーラット（５週齢、チャールズリ
バー、日本）を、一晩断食させる。右後ろ足の足首より
上にマーカーを用いて線を引き、肢体容積計（室町）を
用い水置換により足容積（Ｖ０）を測定する。賦形剤
（０．１％メチルセルロースもしくは５％ツイーン８
０）または試験化合物（体重１００ｇ当たり２．５ｍ
ｌ）のいずれかを経口的に動物に与える。１時間後、次
いで、λ−カラギーナン（生理食塩水中の１％ｗ／ｖ懸
濁液０．１ｍｌ、逗子化学）を動物の右後ろ足に皮内注
射し（ウィンター(Winter)等, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 111, 544, 1962;ロンバージノ(Lombardino)等, A
rzneim. Forsch., 25, 1629, 1975）、３時間後、足容
積（Ｖ３）を測定し、容積の増加（Ｖ３−Ｖ０）を算定
する。古典的ＮＳＡＩＤｓで達成可能な最大阻害が６０
−７０％であることから、ＥＤ３０値を算定する。
バー、日本）を、一晩断食させる。右後ろ足の足首より
上にマーカーを用いて線を引き、肢体容積計（室町）を
用い水置換により足容積（Ｖ０）を測定する。賦形剤
（０．１％メチルセルロースもしくは５％ツイーン８
０）または試験化合物（体重１００ｇ当たり２．５ｍ
ｌ）のいずれかを経口的に動物に与える。１時間後、次
いで、λ−カラギーナン（生理食塩水中の１％ｗ／ｖ懸
濁液０．１ｍｌ、逗子化学）を動物の右後ろ足に皮内注
射し（ウィンター(Winter)等, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 111, 544, 1962;ロンバージノ(Lombardino)等, A
rzneim. Forsch., 25, 1629, 1975）、３時間後、足容
積（Ｖ３）を測定し、容積の増加（Ｖ３−Ｖ０）を算定
する。古典的ＮＳＡＩＤｓで達成可能な最大阻害が６０
−７０％であることから、ＥＤ３０値を算定する。
【００８８】ラットにおける胃潰瘍形成 試験化合物の胃潰瘍発生性を、従来法（エザー(Ezer)
等, J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; カシン(Ca
shin)等,J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977）
の変法により評価する。一晩断食させた雄性スプラグ−
ドーリーラット（５週齢、チャールズリバー、日本）
に、賦形剤（０．１％メチルセルロースもしくは５％ツ
イーン８０）または試験化合物（体重１００ｇ当たり１
ｍｌ）のいずれかを経口的に与える。６時間後、頚部脱
臼により動物を屠殺する。胃を取りだし、１％ホルマリ
ン溶液（１０ｍｌ）で膨らませる。大弯に沿って切断す
ることにより胃を開く。少なくとも１つの胃潰瘍または
出血する糜爛（斑状出血を含む）を示すラットの数から
潰瘍形成の発生率を算定する。動物は、実験中食餌また
は水のいずれも摂らない。
等, J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; カシン(Ca
shin)等,J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977）
の変法により評価する。一晩断食させた雄性スプラグ−
ドーリーラット（５週齢、チャールズリバー、日本）
に、賦形剤（０．１％メチルセルロースもしくは５％ツ
イーン８０）または試験化合物（体重１００ｇ当たり１
ｍｌ）のいずれかを経口的に与える。６時間後、頚部脱
臼により動物を屠殺する。胃を取りだし、１％ホルマリ
ン溶液（１０ｍｌ）で膨らませる。大弯に沿って切断す
ることにより胃を開く。少なくとも１つの胃潰瘍または
出血する糜爛（斑状出血を含む）を示すラットの数から
潰瘍形成の発生率を算定する。動物は、実験中食餌また
は水のいずれも摂らない。
【００８９】データ分析 マッキントッシュ用統計プログラムパッケージＳＹＳＴ
ＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ社）およびスタットビュー（アバカ
ス センセプツス(Abacus Cencepts)社）を用いる。試験
化合物治療群および対照群間の差異を、ＡＮＯＶＡを用
いて調べる。ＩＣ５０（ＥＤ３０）値を、濃度（用量）
対パーセント阻害の対数線形回帰線の式から算定する。
ＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ社）およびスタットビュー（アバカ
ス センセプツス(Abacus Cencepts)社）を用いる。試験
化合物治療群および対照群間の差異を、ＡＮＯＶＡを用
いて調べる。ＩＣ５０（ＥＤ３０）値を、濃度（用量）
対パーセント阻害の対数線形回帰線の式から算定する。
【００９０】作業例で調製した全ての化合物を、これら
の方法により調査した処、ＣＯＸ−２を阻害する活性を
有することを見出した。
の方法により調査した処、ＣＯＸ−２を阻害する活性を
有することを見出した。
【００９１】また、上述の最も好ましい個々の化合物
は、ＣＯＸ−２の阻害に関しては０．００１μＭから
０．５μＭのＩＣ５０値を示すことが分かった。
は、ＣＯＸ−２の阻害に関しては０．００１μＭから
０．５μＭのＩＣ５０値を示すことが分かった。
【００９２】ＣＯＸ−２選択性は、ＣＯＸ−２阻害に対
するＣＯＸ−１阻害のＩＣ５０値の見地からの比率によ
り決定することができる。一般に、２を超えるＣＯＸ−
１／ＣＯＸ−２阻害比率を示す化合物は、良好なＣＯＸ
−２選択性を有するといえる。
するＣＯＸ−１阻害のＩＣ５０値の見地からの比率によ
り決定することができる。一般に、２を超えるＣＯＸ−
１／ＣＯＸ−２阻害比率を示す化合物は、良好なＣＯＸ
−２選択性を有するといえる。
【００９３】実施例で調製したいくつかの化合物は、１
０を超えるＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害比率を示した。
０を超えるＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害比率を示した。
【００９４】
【一般的実施例手順】以下の実施例は、一般式（Ｉ）の
化合物の調製法の詳細な説明を含んでいる。これらの詳
細な説明は、本発明の範囲内に入り、本発明の一部を形
成する上述の一般的合成法を例示するのに役立つ。これ
らの詳細な説明は、具体的説明目的だけのために提供す
るものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
化合物の調製法の詳細な説明を含んでいる。これらの詳
細な説明は、本発明の範囲内に入り、本発明の一部を形
成する上述の一般的合成法を例示するのに役立つ。これ
らの詳細な説明は、具体的説明目的だけのために提供す
るものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００９５】
【実施例】本発明を以下の非制限的実施例で具体的に説
明するが、特に断らない限り、全ての操作は、室温また
は大気温、即ち１８−２５℃の範囲で行っており；溶媒
の蒸発は、６０℃までの浴を用い減圧下でロータリーエ
バポレーターを用いて行い；反応は、薄層クロマトグラ
フィー（ｔｌｃ）により監視し、反応時間は、具体的説
明のみのために示しており；融点（ｍ．ｐ．）は、未補
正であり（多形性は、異なる融点に帰するかもしれな
い）；全ての単離した化合物の構造および純度は、以下
の技法：ｔｌｃ（メルク(Merck)シルカゲル６０Ｆ−２
５４プリコーティドプレート）、質量分析法、核磁気共
鳴（ＮＭＲ）または微量分析の少なくとも１つにより保
証した。収率は、具体的説明目的だけのために提供して
いる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルク
シリカゲル６０（２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）を
用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）
を、オートマス(Automass)１２０（ＪＥＯＬ）質量分析
計により得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳ
Ｉ）を、クアトロ(Quattro)ＩＩ（マイクロマス(Microm
ass)）質量分析計により得た。ＮＭＲデータは、特に断
らない限り、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準としての
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対して溶媒として重
水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルス
ルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い２７０ＭＨｚで測定
し（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）；用いた普
通の略号は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ
＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線等である。
明するが、特に断らない限り、全ての操作は、室温また
は大気温、即ち１８−２５℃の範囲で行っており；溶媒
の蒸発は、６０℃までの浴を用い減圧下でロータリーエ
バポレーターを用いて行い；反応は、薄層クロマトグラ
フィー（ｔｌｃ）により監視し、反応時間は、具体的説
明のみのために示しており；融点（ｍ．ｐ．）は、未補
正であり（多形性は、異なる融点に帰するかもしれな
い）；全ての単離した化合物の構造および純度は、以下
の技法：ｔｌｃ（メルク(Merck)シルカゲル６０Ｆ−２
５４プリコーティドプレート）、質量分析法、核磁気共
鳴（ＮＭＲ）または微量分析の少なくとも１つにより保
証した。収率は、具体的説明目的だけのために提供して
いる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルク
シリカゲル６０（２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）を
用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）
を、オートマス(Automass)１２０（ＪＥＯＬ）質量分析
計により得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳ
Ｉ）を、クアトロ(Quattro)ＩＩ（マイクロマス(Microm
ass)）質量分析計により得た。ＮＭＲデータは、特に断
らない限り、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準としての
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対して溶媒として重
水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルス
ルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い２７０ＭＨｚで測定
し（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）；用いた普
通の略号は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ
＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線等である。
【００９６】実施例１ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン 工程１． トランス−４−クロロ−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸メチル ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のトランス−４−クロ
ロ−２−アミノケイ皮酸メチル（Ｒ．Ｗ．カーリング
（R.W.Carling）等., J.Med.Chem., 1993, 36, 3397.、
３０．７ｇ、０．１５モル）およびピリジン（３６ｍ
ｌ、０．４５モル）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル
（２０ｌｍｌ、０．１６モル）を加えた。２０時間攪拌
後、メタノール（５０ｍｌ）を加え、混合液を濃縮し
た。残った固形物をジクロロメタン（７００ｍｌ）に溶
解し、２Ｎの水性ＨＣｌ（１５０ｍｌ）、食塩水（１５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除
去後、残った固形物をエタノールから再結晶化して４０
ｇ（７６％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.77-7.71 (2H, m), 7.59-7.52 (1
H, m), 7.48-7.35 (5H,m), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 8.4
Hz), 6.85 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.7
8 (3H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン 工程１． トランス−４−クロロ−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸メチル ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のトランス−４−クロ
ロ−２−アミノケイ皮酸メチル（Ｒ．Ｗ．カーリング
（R.W.Carling）等., J.Med.Chem., 1993, 36, 3397.、
３０．７ｇ、０．１５モル）およびピリジン（３６ｍ
ｌ、０．４５モル）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル
（２０ｌｍｌ、０．１６モル）を加えた。２０時間攪拌
後、メタノール（５０ｍｌ）を加え、混合液を濃縮し
た。残った固形物をジクロロメタン（７００ｍｌ）に溶
解し、２Ｎの水性ＨＣｌ（１５０ｍｌ）、食塩水（１５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除
去後、残った固形物をエタノールから再結晶化して４０
ｇ（７６％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.77-7.71 (2H, m), 7.59-7.52 (1
H, m), 7.48-7.35 (5H,m), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 8.4
Hz), 6.85 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.7
8 (3H, s).
【００９７】工程２． トランス−４−クロロ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 エタノール（３００ｍｌ）中のトランス−４−クロロ−
２−（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル（工
程１、２０．０ｇ、５６．８ミリモル）の攪拌懸濁液
に、２Ｎの水性ＮａＯＨ（５５ｍｌ、１１０ミリモル）
を室温で加えた。混合液を３時間還流温度で加熱し、冷
ました。溶媒を除去し、残分を水（３００ｍｌ）に溶解
した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄後、水層
を２Ｎの水性ＨＣｌ（６０ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出した（３００ｍｌｘ２）。合わせた抽出液を食
塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ４）。溶媒の除去により１９．１ｇ（９９％）の標記
化合物を白色固形物として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.41 (1H, s), 10.26 (1H, s),
7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.72-7.50 (5H, m), 7.33
(1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.1 Hz),
6.34 (1H, d, J=16.0 Hz).
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 エタノール（３００ｍｌ）中のトランス−４−クロロ−
２−（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル（工
程１、２０．０ｇ、５６．８ミリモル）の攪拌懸濁液
に、２Ｎの水性ＮａＯＨ（５５ｍｌ、１１０ミリモル）
を室温で加えた。混合液を３時間還流温度で加熱し、冷
ました。溶媒を除去し、残分を水（３００ｍｌ）に溶解
した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄後、水層
を２Ｎの水性ＨＣｌ（６０ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出した（３００ｍｌｘ２）。合わせた抽出液を食
塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ４）。溶媒の除去により１９．１ｇ（９９％）の標記
化合物を白色固形物として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.41 (1H, s), 10.26 (1H, s),
7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.72-7.50 (5H, m), 7.33
(1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.1 Hz),
6.34 (1H, d, J=16.0 Hz).
【００９８】工程３． （Ｅ）−３−｛４−クロロ−２
−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−
（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のトランス−４−クロロ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸（工程２、１
５．０ｇ、４４ミリモル）および３−アミノプロピオニ
トリル（３．７ｇ、５３ミリモル）の攪拌溶液に、シア
ノホスホン酸ジエチル（７．４ｍｌ、４９ミリモル）お
よびトリエチルアミン（６．８８ｍｌ、４９ミリモル）
を室温で滴下した。４時間攪拌後、混合物を水（３００
ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル−トルエン（２：１、６
００ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた抽出液を、１０％
水性クエン酸（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、飽和
水性重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）、食塩水（３００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去
により１６．８ｇ（８１％）の標記化合物を白色固形物
として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.97-7.29 (8H, m), 7.13 (1H, d
d, J=2.1, 8.4 Hz), 6.16(1H, d, J=15.8 Hz), 3.56 (2
H, dt, J=6.1, 6.3 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.3 Hz).
−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−
（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のトランス−４−クロロ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸（工程２、１
５．０ｇ、４４ミリモル）および３−アミノプロピオニ
トリル（３．７ｇ、５３ミリモル）の攪拌溶液に、シア
ノホスホン酸ジエチル（７．４ｍｌ、４９ミリモル）お
よびトリエチルアミン（６．８８ｍｌ、４９ミリモル）
を室温で滴下した。４時間攪拌後、混合物を水（３００
ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル−トルエン（２：１、６
００ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた抽出液を、１０％
水性クエン酸（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、飽和
水性重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）、食塩水（３００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去
により１６．８ｇ（８１％）の標記化合物を白色固形物
として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.97-7.29 (8H, m), 7.13 (1H, d
d, J=2.1, 8.4 Hz), 6.16(1H, d, J=15.8 Hz), 3.56 (2
H, dt, J=6.1, 6.3 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.3 Hz).
【００９９】工程４． Ｎ−（５−クロロ−２−
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−｛４−クロロ−
２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ
−（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド（１６．
７ｇ、４３．０ミリモル）の攪拌溶液に、アジドトリメ
チルシラン（２０．７ｍｌ、１５６ミリモル）、アゾジ
カルボン酸ジエチル（２４．５ｍｌ、１５６ミリモル）
およびトリフェニルホスフィン（４０．９ｇ、１５６モ
ル）を室温で加えた。２時間攪拌後、混合物を、硝酸ア
ンモニウムセリウム（ＩＶ）の１０％水溶液（３００ｍ
ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を、水（３００ｍｌ）、食塩水（３００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残っ
た油状物質をジクロロメタン（約１００ｍｌ）に溶解
し、次いで、ｎ−ヘキサン（約１０ｍｌ）を加えた。混
合物を一晩静置し、沈殿物を濾過により集めて６．２３
ｇ（３５％）の標記化合物を白色粉末として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, s), 7.99 (1H, d, J
=8.6 Hz), 7.94 (1H, d,J=16.0 Hz), 7.72-7.42 (6H,
m), 7.31 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.3 H
z), 4.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.21 (2H, t, J=6.6 H
z).
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−｛４−クロロ−
２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ
−（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド（１６．
７ｇ、４３．０ミリモル）の攪拌溶液に、アジドトリメ
チルシラン（２０．７ｍｌ、１５６ミリモル）、アゾジ
カルボン酸ジエチル（２４．５ｍｌ、１５６ミリモル）
およびトリフェニルホスフィン（４０．９ｇ、１５６モ
ル）を室温で加えた。２時間攪拌後、混合物を、硝酸ア
ンモニウムセリウム（ＩＶ）の１０％水溶液（３００ｍ
ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を、水（３００ｍｌ）、食塩水（３００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残っ
た油状物質をジクロロメタン（約１００ｍｌ）に溶解
し、次いで、ｎ−ヘキサン（約１０ｍｌ）を加えた。混
合物を一晩静置し、沈殿物を濾過により集めて６．２３
ｇ（３５％）の標記化合物を白色粉末として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, s), 7.99 (1H, d, J
=8.6 Hz), 7.94 (1H, d,J=16.0 Hz), 7.72-7.42 (6H,
m), 7.31 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.3 H
z), 4.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.21 (2H, t, J=6.6 H
z).
【０１００】工程５． ［６−クロロ−３−（１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン アセトン（５０ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−２−
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．４
ミリモル）の攪拌溶液に、臭化水素酸２−ブロモアセチ
ル−４−メチルピリジン＊（１．４２ｇ、４．８ミリモ
ル）および炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ミリモル）を
室温で加えた。７時間攪拌後、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．７２ｍｌ、
４．８ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌し
た。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残分をＴＨＦ−
メタノール（１：１、３０ｍｌ）に溶解し、攪拌しなが
ら２Ｎの水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。１．５時
間後、混合物を濃縮し、残分を、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）および１０％水性クエン酸（２００ｍｌ）に分配し
た。分離した水層を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残った油状物質
を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）で溶出するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して４２
９ｍｇ（５１％）の標記化合物を黄色固形物として得
た。 MS (ネガティブ ESI) m/z : 351 [M-H]-. IR (KBr) ν: 1638, 1597, 1524, 1302, 1277, 1200.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.47 (1H, s), 8.69 (1H, d, J
=5.1 Hz), 7.92 (1H, brs), 7.79 (1H, d, J=1.9 Hz),
7.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.61-7.54 (1H, m),7.13 (1
H, dd, J=1.9, 8.6 Hz), 4.78 (2H, s), 2.45 (3H, s).
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン アセトン（５０ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−２−
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．４
ミリモル）の攪拌溶液に、臭化水素酸２−ブロモアセチ
ル−４−メチルピリジン＊（１．４２ｇ、４．８ミリモ
ル）および炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ミリモル）を
室温で加えた。７時間攪拌後、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．７２ｍｌ、
４．８ミリモル）を加え、混合物を更に１時間攪拌し
た。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残分をＴＨＦ−
メタノール（１：１、３０ｍｌ）に溶解し、攪拌しなが
ら２Ｎの水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。１．５時
間後、混合物を濃縮し、残分を、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）および１０％水性クエン酸（２００ｍｌ）に分配し
た。分離した水層を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残った油状物質
を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）で溶出するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して４２
９ｍｇ（５１％）の標記化合物を黄色固形物として得
た。 MS (ネガティブ ESI) m/z : 351 [M-H]-. IR (KBr) ν: 1638, 1597, 1524, 1302, 1277, 1200.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.47 (1H, s), 8.69 (1H, d, J
=5.1 Hz), 7.92 (1H, brs), 7.79 (1H, d, J=1.9 Hz),
7.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.61-7.54 (1H, m),7.13 (1
H, dd, J=1.9, 8.6 Hz), 4.78 (2H, s), 2.45 (3H, s).
【０１０１】＊臭化水素酸２−ブロモアセチル−４−メ
チルピリジンを次のように調製した；２５％ＨＢｒ−Ａ
ｃＯＨ（４０ｍｌ）中の２−アセチル−４−メチルピリ
ジン(Ｆ．Ｈ．ケース（F.H.Case）等, J. Am. Chem. So
c., 1956, 78, 5842., ７．８ｇ、５７．７ミリモル)の
攪拌溶液に、氷冷しながらＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の臭
素（１０．１ｇ、６３．５ミリモル）の溶液を滴下し
た。１時間攪拌後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を
加え、沈殿物を濾過により集めて１０．８ｇ（６３％）
の標記化合物を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (1H, d, J=5.1Hz), 8.14
(1H, s), 7.75 (1H, d, J=5.1Hz), 5.07 (2H, s), 2.52
(3H, s).
チルピリジンを次のように調製した；２５％ＨＢｒ−Ａ
ｃＯＨ（４０ｍｌ）中の２−アセチル−４−メチルピリ
ジン(Ｆ．Ｈ．ケース（F.H.Case）等, J. Am. Chem. So
c., 1956, 78, 5842., ７．８ｇ、５７．７ミリモル)の
攪拌溶液に、氷冷しながらＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の臭
素（１０．１ｇ、６３．５ミリモル）の溶液を滴下し
た。１時間攪拌後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を
加え、沈殿物を濾過により集めて１０．８ｇ（６３％）
の標記化合物を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (1H, d, J=5.1Hz), 8.14
(1H, s), 7.75 (1H, d, J=5.1Hz), 5.07 (2H, s), 2.52
(3H, s).
【０１０２】実施例２および３ ｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノンおよび｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）メチ
ル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝（４−メチル−２
−ピリジニル）メタノン アセトン（２０ｍｌ）中の［６−クロロ−３−（１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン（実施例１、３６１ｍｇ、１．０２ミリ
モル）の攪拌懸濁液に、室温でヨードメタン（０．０４
ｍｌ、０．６ミリモル）および炭酸カリウム（１．４０
ｇ、１０．２ミリモル）を加えた。１９時間攪拌後、混
合物を濃縮し、残分を、水（１００ｍｌ）および酢酸エ
チル（１００ｍｌ）に分配した。分離した有機層を食塩
水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮
した。残った固形物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（３：２）で溶出するシリカ上で精製して｛６−クロロ
−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−
イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン（６４
ｍｇ）および｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］
−１Ｈ−インドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピ
リジニル）メタノン（４４ｍｇ）を得た。 ｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノン： 融点: 211.6 °C. IR (KBr) ν: 3280, 1643, 1597, 1528, 1302, 1281, 1
200 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 12.56 (1H, br s), 8.60 (1H, d,
J=4.9 Hz), 8.18 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J=8.7 H
z), 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.38-7.32 (1H, m),7.09
(1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.96 (2H, s), 4.24 (3H,
s), 2.47 (3H, s). ｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノン： 融点: 227.6 °C. IR (KBr) ν: 3283, 1641, 1595, 1522, 1277, 1281, 1
190 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 12.65 (1H, br s), 8.62 (1H, d,
J=4.9 Hz), 8.20-8.10 (1H, m), 7.77-7.69 (1H, m),
7.52-7.48 (1H, m), 7.43-7.36 (1H, m), 7.09 (1H, d
d, J=1.8, 8.7 Hz), 5.00 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.5
0 (3H, s).
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノンおよび｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）メチ
ル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝（４−メチル−２
−ピリジニル）メタノン アセトン（２０ｍｌ）中の［６−クロロ−３−（１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン（実施例１、３６１ｍｇ、１．０２ミリ
モル）の攪拌懸濁液に、室温でヨードメタン（０．０４
ｍｌ、０．６ミリモル）および炭酸カリウム（１．４０
ｇ、１０．２ミリモル）を加えた。１９時間攪拌後、混
合物を濃縮し、残分を、水（１００ｍｌ）および酢酸エ
チル（１００ｍｌ）に分配した。分離した有機層を食塩
水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮
した。残った固形物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（３：２）で溶出するシリカ上で精製して｛６−クロロ
−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−
イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン（６４
ｍｇ）および｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］
−１Ｈ−インドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピ
リジニル）メタノン（４４ｍｇ）を得た。 ｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノン： 融点: 211.6 °C. IR (KBr) ν: 3280, 1643, 1597, 1528, 1302, 1281, 1
200 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 12.56 (1H, br s), 8.60 (1H, d,
J=4.9 Hz), 8.18 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J=8.7 H
z), 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.38-7.32 (1H, m),7.09
(1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.96 (2H, s), 4.24 (3H,
s), 2.47 (3H, s). ｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノン： 融点: 227.6 °C. IR (KBr) ν: 3283, 1641, 1595, 1522, 1277, 1281, 1
190 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 12.65 (1H, br s), 8.62 (1H, d,
J=4.9 Hz), 8.20-8.10 (1H, m), 7.77-7.69 (1H, m),
7.52-7.48 (1H, m), 7.43-7.36 (1H, m), 7.09 (1H, d
d, J=1.8, 8.7 Hz), 5.00 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.5
0 (3H, s).
【０１０３】実施例４ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−メチル−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により臭
化水素酸２−ブロモアセチル−３−メチルピリジン＊か
ら調製した。 融点: 211-215°C. MS (EI) m/z : 352 (M+). IR (KBr) ν: 1637, 1524, 1524, 1301, 1196, 1150, 1
109.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.30 (1H, b
r d, J=4.3 Hz), 7.60 (1H, br d, J=7.7Hz), 7.52 (1
H, d, J=8.7Hz), 7.40 (1H, d, J=2.0Hz), 7.34 (1H, d
d, J=4.61, 7.75Hz), 6.95 (1H, dd, J=1.98, 8.73Hz),
4.25 (2H, s), 2.07 (3H, s).＊ 臭化水素酸２−ブロモアセチル−３−メチルピリジン
は、実施例１の工程５で述べた臭化水素酸２−ブロモア
セチル−４−メチルピリジンを調製する方法により２−
アセチル−３−メチルピリジン（Ｔ．Ａ．クラブ(T.A.C
rabb)等, Org. Magn. Reson., 1982, 20, 242)から調製
した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, d, J=3.6Hz), 7.84
(1H, d, J=7.7Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 5.01 (2H, s),
4.01 (3H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−メチル−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により臭
化水素酸２−ブロモアセチル−３−メチルピリジン＊か
ら調製した。 融点: 211-215°C. MS (EI) m/z : 352 (M+). IR (KBr) ν: 1637, 1524, 1524, 1301, 1196, 1150, 1
109.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.30 (1H, b
r d, J=4.3 Hz), 7.60 (1H, br d, J=7.7Hz), 7.52 (1
H, d, J=8.7Hz), 7.40 (1H, d, J=2.0Hz), 7.34 (1H, d
d, J=4.61, 7.75Hz), 6.95 (1H, dd, J=1.98, 8.73Hz),
4.25 (2H, s), 2.07 (3H, s).＊ 臭化水素酸２−ブロモアセチル−３−メチルピリジン
は、実施例１の工程５で述べた臭化水素酸２−ブロモア
セチル−４−メチルピリジンを調製する方法により２−
アセチル−３−メチルピリジン（Ｔ．Ａ．クラブ(T.A.C
rabb)等, Org. Magn. Reson., 1982, 20, 242)から調製
した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, d, J=3.6Hz), 7.84
(1H, d, J=7.7Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 5.01 (2H, s),
4.01 (3H, s).
【０１０４】実施例５ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により臭
化水素酸２−ブロモアセチル−５−メチルピリジン＊か
ら調製した。 融点: 252-254°C. MS (EI) m/z : 352 (M+). IR (KBr) v: 1647, 1529, 1307, 1242, 1201, 1143.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, br s), 8.55 (1H, b
r s), 7.90 (1H, d, J=7.9Hz), 7.80 (1H, br d, J=8.2
Hz), 7.67 (1H, d, J=1.7Hz), 7.60 (1H, d, J=8.7Hz),
7.01 (1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 4.66 (2H, s), 2.35
(3H, S).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により臭
化水素酸２−ブロモアセチル−５−メチルピリジン＊か
ら調製した。 融点: 252-254°C. MS (EI) m/z : 352 (M+). IR (KBr) v: 1647, 1529, 1307, 1242, 1201, 1143.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, br s), 8.55 (1H, b
r s), 7.90 (1H, d, J=7.9Hz), 7.80 (1H, br d, J=8.2
Hz), 7.67 (1H, d, J=1.7Hz), 7.60 (1H, d, J=8.7Hz),
7.01 (1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 4.66 (2H, s), 2.35
(3H, S).
【０１０５】＊２−ブロモアセチル−５−メチルピリジ
ンを、次のように調製した；トルエン（４０ｍｌ）中の
２−ブロモ−５−メチルピリジン（５．００ｇ、２９．
０６ミリモル）、トリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニ
ル）錫（１０．４９ｇ、２９．０７ミリモル）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．
３６ｇ、２．９１ミリモル）の混合物を、１８時間還流
温度で加熱した。混合物を冷まし、セライトのパッドを
介して濾過し、次いで濃縮した。残分（〜１０ｇ）を、
ＴＨＦ（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合液に溶解
し、０℃に冷却し、Ｎ−ブロモシクシンイミド（５．４
３ｇ、３０．５２ミリモル）を２０分にわたって加え
た。その結果できた混合物を、同じ温度で０．５時間攪
拌し、次いで、約２０ｍｌに濃縮した。混合液を酢酸エ
チル（３００ｍｌ）中に希釈し、水で洗浄し（１００ｍ
ｌｘ３）、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去後、粗
生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５から１：１
０）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して２．３０ｇ（３７％）の標記化合物を油状
物質として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1 H, br s), 8.01 (1 H, d,
J=8.1 Hz), 7.68-7.64(1 H, m), 4.84 (2 H, s), 2.44
(3 H, s).
ンを、次のように調製した；トルエン（４０ｍｌ）中の
２−ブロモ−５−メチルピリジン（５．００ｇ、２９．
０６ミリモル）、トリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニ
ル）錫（１０．４９ｇ、２９．０７ミリモル）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．
３６ｇ、２．９１ミリモル）の混合物を、１８時間還流
温度で加熱した。混合物を冷まし、セライトのパッドを
介して濾過し、次いで濃縮した。残分（〜１０ｇ）を、
ＴＨＦ（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合液に溶解
し、０℃に冷却し、Ｎ−ブロモシクシンイミド（５．４
３ｇ、３０．５２ミリモル）を２０分にわたって加え
た。その結果できた混合物を、同じ温度で０．５時間攪
拌し、次いで、約２０ｍｌに濃縮した。混合液を酢酸エ
チル（３００ｍｌ）中に希釈し、水で洗浄し（１００ｍ
ｌｘ３）、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去後、粗
生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５から１：１
０）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して２．３０ｇ（３７％）の標記化合物を油状
物質として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1 H, br s), 8.01 (1 H, d,
J=8.1 Hz), 7.68-7.64(1 H, m), 4.84 (2 H, s), 2.44
(3 H, s).
【０１０６】実施例６ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（６−メチル−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および臭化水素酸２−ブロモア
セチル−６−メチルピリジン（Ｈ．エーレンマイヤー
(H.Erlenmeyer)、Ｊ．ジェニ（J.Jenni）およびＢ．プ
リース（B.Prijs）, J.Med.Pharm.Chem., 1961, 3, 561
-566)から調製した。 MS (EI) m/z : 352 (M+). IR (KBr) ν: 3234, 2849, 1647, 1528, 1311, 1229, 1
205, 1146, 669.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 7.97 (1H, t, J
=7.7 Hz), 7.84 (1H, d,J=7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.
0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.59 (1H, d,J=7.7 H
z), 7.14 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.74 (2H, s), 2.
65 (3H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（６−メチル−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および臭化水素酸２−ブロモア
セチル−６−メチルピリジン（Ｈ．エーレンマイヤー
(H.Erlenmeyer)、Ｊ．ジェニ（J.Jenni）およびＢ．プ
リース（B.Prijs）, J.Med.Pharm.Chem., 1961, 3, 561
-566)から調製した。 MS (EI) m/z : 352 (M+). IR (KBr) ν: 3234, 2849, 1647, 1528, 1311, 1229, 1
205, 1146, 669.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.21 (1H, s), 7.97 (1H, t, J
=7.7 Hz), 7.84 (1H, d,J=7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.
0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.59 (1H, d,J=7.7 H
z), 7.14 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.74 (2H, s), 2.
65 (3H, s).
【０１０７】実施例７ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−エチル−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモアセチル−４
−エチルピリジン＊から調製した。 IR (KBr) ν: 3267, 1647, 1595, 1528, 1196, 1059 cm
-1.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.46 (1H, s), 8.71 (1H, d, J
=4.9Hz), 7.94 (1H, s),7.80 (1H, br), 7.73 (1H, d,
J=8.9 Hz), 7.61 (1H, br d, J=5.4 Hz), 7.13(1H, dd,
J=1.9, 8.6 Hz), 4.78 (2H, s), 2.76 (2H, q, J=7.3
Hz), 1.23 (3H,t, J=7.6 Hz).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−エチル−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモアセチル−４
−エチルピリジン＊から調製した。 IR (KBr) ν: 3267, 1647, 1595, 1528, 1196, 1059 cm
-1.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.46 (1H, s), 8.71 (1H, d, J
=4.9Hz), 7.94 (1H, s),7.80 (1H, br), 7.73 (1H, d,
J=8.9 Hz), 7.61 (1H, br d, J=5.4 Hz), 7.13(1H, dd,
J=1.9, 8.6 Hz), 4.78 (2H, s), 2.76 (2H, q, J=7.3
Hz), 1.23 (3H,t, J=7.6 Hz).
【０１０８】＊２−ブロモアセチル−４−エチルピリジ
ンを、次のように調製した；２５％臭化水素酸−酢酸
（１５０ｍｌ）中の２−アセチル−４−エチルピリジン
（Ｅ．Ｃ．コンステイブル(E. C. Constable)等, J. A
m. Chem. Soc., 1997, 119, 5606.,８．３７ｇ、５６．
１ミリモル）の溶液に、氷冷しながら酢酸（３０ｍｌ）
中の臭素（９．８６ｇ、６１．７ミリモル）の溶液を滴
下した。混合物を室温に温め、２時間攪拌した。ジエチ
ルエーテル（５００ｍｌ）を混合物に加え、その結果で
きた混合物を氷浴で冷却した。溶液から分離した褐色油
状物質をデカンテーションにより集めた。油状物質を飽
和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で処理し、ジエチ
ルエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１５．３ｇ（８８％）の標記
化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.95
(1 H, br s), 7.36-7.34(1 H, m), 4.86 (2 H, s), 2.7
4 (2 H, q, J=7.7 Hz), 1.29 (3 H, t, J=7.6 Hz).
ンを、次のように調製した；２５％臭化水素酸−酢酸
（１５０ｍｌ）中の２−アセチル−４−エチルピリジン
（Ｅ．Ｃ．コンステイブル(E. C. Constable)等, J. A
m. Chem. Soc., 1997, 119, 5606.,８．３７ｇ、５６．
１ミリモル）の溶液に、氷冷しながら酢酸（３０ｍｌ）
中の臭素（９．８６ｇ、６１．７ミリモル）の溶液を滴
下した。混合物を室温に温め、２時間攪拌した。ジエチ
ルエーテル（５００ｍｌ）を混合物に加え、その結果で
きた混合物を氷浴で冷却した。溶液から分離した褐色油
状物質をデカンテーションにより集めた。油状物質を飽
和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で処理し、ジエチ
ルエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１５．３ｇ（８８％）の標記
化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.95
(1 H, br s), 7.36-7.34(1 H, m), 4.86 (2 H, s), 2.7
4 (2 H, q, J=7.7 Hz), 1.29 (3 H, t, J=7.6 Hz).
【０１０９】実施例８ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および臭化水素酸２−ブロモア
セチルピリジン（Ｈ．マッケニス(H.McKennis)等, J.Or
g.Chem., 1963, 28, 383)から調製した。 MS (ネガティブ ESI) m/z : 337 [M-H]-.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.50 (1H, s), 8.85-8.77 (1H,
m), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1H, ddd, J=2.2,
7.8, 7.8 Hz), 7.70-7.55 (3H, m), 7.11 (1H,dd, J=
1.6, 8.6 Hz), 4.94 (2H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および臭化水素酸２−ブロモア
セチルピリジン（Ｈ．マッケニス(H.McKennis)等, J.Or
g.Chem., 1963, 28, 383)から調製した。 MS (ネガティブ ESI) m/z : 337 [M-H]-.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.50 (1H, s), 8.85-8.77 (1H,
m), 8.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1H, ddd, J=2.2,
7.8, 7.8 Hz), 7.70-7.55 (3H, m), 7.11 (1H,dd, J=
1.6, 8.6 Hz), 4.94 (2H, s).
【０１１０】実施例９ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−クロロ−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および２−ブロモアセチル−４
−クロロピリジン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 372 (M+). IR (KBr)ν: 3294, 2872, 1639, 1568, 1555, 1526, 12
34, 1060, 739.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.32 (1H, s), 8.79 (1H, d, J
=5.3 Hz), 8.08 (1H, d,J=2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J=
2.0, 5.3 Hz), 7.77-7.71 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=
1.6, 8.7 Hz), 4.77 (2H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−クロロ−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および２−ブロモアセチル−４
−クロロピリジン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 372 (M+). IR (KBr)ν: 3294, 2872, 1639, 1568, 1555, 1526, 12
34, 1060, 739.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.32 (1H, s), 8.79 (1H, d, J
=5.3 Hz), 8.08 (1H, d,J=2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J=
2.0, 5.3 Hz), 7.77-7.71 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=
1.6, 8.7 Hz), 4.77 (2H, s).
【０１１１】＊２−ブロモアセチル−４−クロロピリジ
ン臭化水素酸塩を、次のように調製した；４−クロロ−
２−ピリジンカルボニトリル： ０℃に冷却したジクロ
ロメタン（６０ｍｌ）中の４−クロロピリジン−Ｎ−オ
キシド（５．００ｇ、３８．６ミリモル）およびトリメ
チルシリルシアニド（４．８４ｇ、４６．３ミリモル）
の混合物に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（３．
８ｍｌ、４０．５ミリモル）を滴下した。混合物を室温
に温め、１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、炭
酸カリウムの３０％水溶液（１００ｍｌ）を加えた。粗
生成物をジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌｘ２）、
有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて４−ク
ロロ−２−ピリジンカルボニトリル（５．３５ｇ、１０
０％）を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.72
(1 H, d, J=2.6 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=1.8, 5.1 Hz). ２−アセチル−４−クロロピリジン： ０℃に冷却した
ベンゼン（５０ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）中の
４−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル（５．３５
ｇ、３８．６ミリモル）の溶液に、エーテル中のＭｅＭ
ｇＩ（２３ｍｌ、４６．３ミリモル）の２Ｍ溶液を２０
分にわたって滴下した。０．５時間後、混合物を室温に
温め、攪拌を２時間続けた。混合物を０℃に冷却し、２
Ｍの水性ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を、飽
和水性重炭酸ナトリウム（〜８０ｍｌ）で塩基性にし、
有機層を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去
後、残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３．６
０ｇ（６０％）の２−アセチル−４−クロロピリジンを
得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.04
(1 H, d, J=1.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=1.8, 5.1 H
z), 2.72 (3 H, s). ２−ブロモアセチル−４−クロロピリジン臭化水素酸
塩： ２−（ブロモアセチル）−４−クロロピリジン臭
化水素酸塩を、Ｈ．マッケニス Ｊｒ．（H. McKennis,
Jr.）、Ｌ．Ｂ．ターンブル（L. B. Turnbull）、Ｅ．
Ｒ．バウマン（E. R.Bowman）およびＥ．タマキ（E. Ta
maki） (in J. Org. Chem., 1963, 28, 383-387)の方法
により２−アセチル−４−クロロピリジンから調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.05
(1 H, d, J=1.8 Hz), 7.88 (1 H, dd, J=2.2 and 5.5
Hz), 5.02 (2 H, s).
ン臭化水素酸塩を、次のように調製した；４−クロロ−
２−ピリジンカルボニトリル： ０℃に冷却したジクロ
ロメタン（６０ｍｌ）中の４−クロロピリジン−Ｎ−オ
キシド（５．００ｇ、３８．６ミリモル）およびトリメ
チルシリルシアニド（４．８４ｇ、４６．３ミリモル）
の混合物に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（３．
８ｍｌ、４０．５ミリモル）を滴下した。混合物を室温
に温め、１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、炭
酸カリウムの３０％水溶液（１００ｍｌ）を加えた。粗
生成物をジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌｘ２）、
有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて４−ク
ロロ−２−ピリジンカルボニトリル（５．３５ｇ、１０
０％）を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.72
(1 H, d, J=2.6 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=1.8, 5.1 Hz). ２−アセチル−４−クロロピリジン： ０℃に冷却した
ベンゼン（５０ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）中の
４−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル（５．３５
ｇ、３８．６ミリモル）の溶液に、エーテル中のＭｅＭ
ｇＩ（２３ｍｌ、４６．３ミリモル）の２Ｍ溶液を２０
分にわたって滴下した。０．５時間後、混合物を室温に
温め、攪拌を２時間続けた。混合物を０℃に冷却し、２
Ｍの水性ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を、飽
和水性重炭酸ナトリウム（〜８０ｍｌ）で塩基性にし、
有機層を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去
後、残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３．６
０ｇ（６０％）の２−アセチル−４−クロロピリジンを
得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.04
(1 H, d, J=1.8 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=1.8, 5.1 H
z), 2.72 (3 H, s). ２−ブロモアセチル−４−クロロピリジン臭化水素酸
塩： ２−（ブロモアセチル）−４−クロロピリジン臭
化水素酸塩を、Ｈ．マッケニス Ｊｒ．（H. McKennis,
Jr.）、Ｌ．Ｂ．ターンブル（L. B. Turnbull）、Ｅ．
Ｒ．バウマン（E. R.Bowman）およびＥ．タマキ（E. Ta
maki） (in J. Org. Chem., 1963, 28, 383-387)の方法
により２−アセチル−４−クロロピリジンから調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.05
(1 H, d, J=1.8 Hz), 7.88 (1 H, dd, J=2.2 and 5.5
Hz), 5.02 (2 H, s).
【０１１２】実施例１０ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモアセチル−５
−クロロピリジン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 372 (M+). IR (KBr) ν: 3267, 2689, 1643, 1526, 1306, 1229, 1
204, 1146, 1113, 1016.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.19
(1H, s), 8.82 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.23 (1H, dd, J=
2.3, 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77-7.70 (2
H, m), 7.17-7.10 (1H, m), 4.76 (2H, s).＊ ２−ブロモアセチル−５−クロロピリジンを、実施例
５で述べた２−ブロモアセチル−５−メチルピリジンを
調製する方法により２−ブロモ−５−クロロピリジン
（ケース(Case), J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2574)
から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1 H, dd, J=0.6, 2.5 Hz),
8.06 (1 H, dd, J=0.6,8.4 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=2.
3, 8.4 Hz), 4.79 (2 H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモアセチル−５
−クロロピリジン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 372 (M+). IR (KBr) ν: 3267, 2689, 1643, 1526, 1306, 1229, 1
204, 1146, 1113, 1016.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.19
(1H, s), 8.82 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.23 (1H, dd, J=
2.3, 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77-7.70 (2
H, m), 7.17-7.10 (1H, m), 4.76 (2H, s).＊ ２−ブロモアセチル−５−クロロピリジンを、実施例
５で述べた２−ブロモアセチル−５−メチルピリジンを
調製する方法により２−ブロモ−５−クロロピリジン
（ケース(Case), J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2574)
から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1 H, dd, J=0.6, 2.5 Hz),
8.06 (1 H, dd, J=0.6,8.4 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=2.
3, 8.4 Hz), 4.79 (2 H, s).
【０１１３】実施例１１ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）メタ
ノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
２−ブロモアセチル−５−トリフルオロメチルピリジン
＊から調製した。 融点: 253-256°C. MS (EI) m/z : 406 (M+). IR (KBr)ν: 1645, 1525, 1330, 1307, 1204, 1170, 11
26, 1076.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.08 (1H, br s), 9.04 (1H, b
r s), 8.40 (1H, dd, J=1.7, 8.2Hz), 7.64 (1H, d, J=
8.7Hz), 7.57 (1H, dd, J=2.0, 8.7Hz), 4.64 (2H, s).＊ ２−ブロモアセチル−５−（トリフルオロメチル）ピ
リジンを、実施例５で述べた２−ブロモアセチル−５−
メチルピリジンを調製する方法により２−クロロ−５−
（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1 H, br s), 8.23 (1 H, br
d, J=8.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 4.83
(2 H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）メタ
ノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
２−ブロモアセチル−５−トリフルオロメチルピリジン
＊から調製した。 融点: 253-256°C. MS (EI) m/z : 406 (M+). IR (KBr)ν: 1645, 1525, 1330, 1307, 1204, 1170, 11
26, 1076.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.08 (1H, br s), 9.04 (1H, b
r s), 8.40 (1H, dd, J=1.7, 8.2Hz), 7.64 (1H, d, J=
8.7Hz), 7.57 (1H, dd, J=2.0, 8.7Hz), 4.64 (2H, s).＊ ２−ブロモアセチル−５−（トリフルオロメチル）ピ
リジンを、実施例５で述べた２−ブロモアセチル−５−
メチルピリジンを調製する方法により２−クロロ−５−
（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1 H, br s), 8.23 (1 H, br
d, J=8.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 4.83
(2 H, s).
【０１１４】実施例１２ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メトキシ−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および２−ブロモアセチル−４
−メトキシピリジン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 368 (M+). IR (KBr) ν: 3220, 2874, 1641, 1591, 1523, 1307, 1
138, 1007, 795.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.52 (1H, s), 8.65 (1H, d, J
=5.8 Hz), 7.80 (1H, d,J=1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.
6 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.
6, 5.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 4.79 (2
H, s), 3.94 (3H,s).＊ ２−ブロモアセチル−４−メトキシピリジン臭化水素
酸塩を、実施例１の工程５で述べた２−ブロモアセチル
−４−メチルピリジン臭化水素酸塩を調製する方法によ
り２−アセチル−４−メトキシピリジン（Ｂ．ケース
等, J. Org. Chem.,1961, 26, 4415)から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.59-8.62 (1H, m), 7.63-7.65
(1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 5.03 (2H, s), 3.96 (3
H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メトキシ−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および２−ブロモアセチル−４
−メトキシピリジン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 368 (M+). IR (KBr) ν: 3220, 2874, 1641, 1591, 1523, 1307, 1
138, 1007, 795.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.52 (1H, s), 8.65 (1H, d, J
=5.8 Hz), 7.80 (1H, d,J=1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.
6 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.
6, 5.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 4.79 (2
H, s), 3.94 (3H,s).＊ ２−ブロモアセチル−４−メトキシピリジン臭化水素
酸塩を、実施例１の工程５で述べた２−ブロモアセチル
−４−メチルピリジン臭化水素酸塩を調製する方法によ
り２−アセチル−４−メトキシピリジン（Ｂ．ケース
等, J. Org. Chem.,1961, 26, 4415)から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.59-8.62 (1H, m), 7.63-7.65
(1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 5.03 (2H, s), 3.96 (3
H, s).
【０１１５】実施例１３ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メトキシ−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および４−ブロモアセチルピリ
ジン臭化水素酸塩(Ｌ．Ｗ．デディ（L.W. Deady）、
Ｍ．Ｓ．スタンボロ（M. S. Stanborough）, Aust. J.
Chem., 1981, 34, 1295)から調製した。 MS (EI) m/z : 338 (M+). IR (KBr) ν: 3246, 2870, 1637, 1526, 1439, 1323, 1
248, 943, 841.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.92 (1H, s), 8.80 (2H, d, J
=4.5 Hz), 7.68 (1H, d,J=8.7 Hz), 7.63 (2H, d, J=4.
5 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.
8, 8.7 Hz), 4.58 (2H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メトキシ−２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および４−ブロモアセチルピリ
ジン臭化水素酸塩(Ｌ．Ｗ．デディ（L.W. Deady）、
Ｍ．Ｓ．スタンボロ（M. S. Stanborough）, Aust. J.
Chem., 1981, 34, 1295)から調製した。 MS (EI) m/z : 338 (M+). IR (KBr) ν: 3246, 2870, 1637, 1526, 1439, 1323, 1
248, 943, 841.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.92 (1H, s), 8.80 (2H, d, J
=4.5 Hz), 7.68 (1H, d,J=8.7 Hz), 7.63 (2H, d, J=4.
5 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.
8, 8.7 Hz), 4.58 (2H, s).
【０１１６】実施例１４ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−クロロフェニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモ−４´−クロ
ロアセトフェノンから調製した。 MS (EI) m/z : 371 (M+). IR (KBr) ν: 1643, 1589, 1541, 1294, 1256, 1092 cm
-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, br s), 7.84 (2H, d, J
=8.4 Hz), 7.80 (1H, d,J=8.9 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.
6 Hz), 7.37 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, 1.9,
8.6 Hz), 4.63 (2H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−クロロフェニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモ−４´−クロ
ロアセトフェノンから調製した。 MS (EI) m/z : 371 (M+). IR (KBr) ν: 1643, 1589, 1541, 1294, 1256, 1092 cm
-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, br s), 7.84 (2H, d, J
=8.4 Hz), 7.80 (1H, d,J=8.9 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.
6 Hz), 7.37 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, 1.9,
8.6 Hz), 4.63 (2H, s).
【０１１７】実施例１５ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−メトキシメチル−２−フリル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
２−ブロモアセチル−３−（メトキシメチル）フラン＊
から調製した。 融点: 227-229°C. MS (EI) m/z : 371 (M+). IR (KBr) ν: 1578, 1523, 1475, 1406, 1340, 1259.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.86 (1H, br s), 8.05 (1H,
d, J=1.7Hz), 7.68 (1H,d, J=8.7Hz), 7.63 (1H, d, J=
1.5Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.98, 8.73Hz), 6.86(1H, d,
J=1.48Hz), 4.72 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.34 (3H,
s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−メトキシメチル−２−フリル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
２−ブロモアセチル−３−（メトキシメチル）フラン＊
から調製した。 融点: 227-229°C. MS (EI) m/z : 371 (M+). IR (KBr) ν: 1578, 1523, 1475, 1406, 1340, 1259.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.86 (1H, br s), 8.05 (1H,
d, J=1.7Hz), 7.68 (1H,d, J=8.7Hz), 7.63 (1H, d, J=
1.5Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.98, 8.73Hz), 6.86(1H, d,
J=1.48Hz), 4.72 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.34 (3H,
s).
【０１１８】＊２−クロロアセチル−３−（メトキシメ
チル）フラン ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−（メトキシメチル）フラン
（Ｎ．グリーブス(N.Greeves)等, Synthesis, 1993, 11
09, ２．３３ｇ、２０．７８ミリモル）の溶液に、−７
８℃でヘキサン中の１．５５Ｍのｎ−ブチルリチウム
（１６．１ｍｌ、２４．９４ミリモル）を加え、混合物
をその温度で２時間攪拌した。その結果できた混合物を
徐々に０℃に温め、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアセトアミド（５．７２ｇ、４１．５６ミリモル）
を加えた。混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍ
ｌ）で反応停止し、有機層を分離した。有機層を、水
（５０ｍｌｘ２）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残分を、酢酸エチル／ヘ
キサン（１：４）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して１．４３ｇ（３７％）の標記化合物
を油状物質として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J=1.8Hz), 6.74 (1
H, d, J=1.8Hz), 4.73 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.44
(3H, s).
チル）フラン ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−（メトキシメチル）フラン
（Ｎ．グリーブス(N.Greeves)等, Synthesis, 1993, 11
09, ２．３３ｇ、２０．７８ミリモル）の溶液に、−７
８℃でヘキサン中の１．５５Ｍのｎ−ブチルリチウム
（１６．１ｍｌ、２４．９４ミリモル）を加え、混合物
をその温度で２時間攪拌した。その結果できた混合物を
徐々に０℃に温め、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアセトアミド（５．７２ｇ、４１．５６ミリモル）
を加えた。混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍ
ｌ）で反応停止し、有機層を分離した。有機層を、水
（５０ｍｌｘ２）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残分を、酢酸エチル／ヘ
キサン（１：４）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して１．４３ｇ（３７％）の標記化合物
を油状物質として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J=1.8Hz), 6.74 (1
H, d, J=1.8Hz), 4.73 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.44
(3H, s).
【０１１９】実施例１６ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（２−チエニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および２−ブロモアセチルチア
ゾール臭化水素酸塩（Ａ．ドンドニ(A.Dondoni)、Ａ．
マーラ（A.Marra）およびＰ．メリノ（P.Merino）, J.A
m.Chem.Soc., 1994, 116, 3324)から調製した。 MS (EI) m/z : 344 (M+). IR (KBr) ν: 3285, 2696, 1636, 1533, 1327, 1140, 1
053, 793.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 8.37-8.31 (2H,
m), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7 H
z), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.85 (2H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（２−チエニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および２−ブロモアセチルチア
ゾール臭化水素酸塩（Ａ．ドンドニ(A.Dondoni)、Ａ．
マーラ（A.Marra）およびＰ．メリノ（P.Merino）, J.A
m.Chem.Soc., 1994, 116, 3324)から調製した。 MS (EI) m/z : 344 (M+). IR (KBr) ν: 3285, 2696, 1636, 1533, 1327, 1140, 1
053, 793.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.19 (1H, s), 8.37-8.31 (2H,
m), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7 H
z), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.85 (2H, s).
【０１２０】実施例１７ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−チエニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモアセチル−５
−メチルチアゾール臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 358 (M+). IR (KBr) ν: 3279, 2853, 1636, 1533, 1400, 1315, 1
269, 1138, 800.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.12 (1H, s), 8.05 (1H, s),
7.90-7.85 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.19-7.
11 (1H, m), 4.84 (2H, s), 2.63 (3H, s).＊ ２−ブロモアセチル−５−メチルチアゾールを、Ｈ．
マッケニス Ｊｒ．、Ｌ．Ｂ．ターンブル、Ｅ．Ｒ．バ
ウマンおよびＥ．タマキ(in J.Org.Chem., 1963,28, 38
3-387)の方法により、２−アセチル−５−メチルチアゾ
ール（メッツガー(Metzger)等, Bull. Soc. Chim. Fr.,
1953, 702)から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (1 H, d, J=1.2 Hz), 4.87
(2 H, s), 2.58 (3 H,d, J=0.8 Hz).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−チエニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモアセチル−５
−メチルチアゾール臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 358 (M+). IR (KBr) ν: 3279, 2853, 1636, 1533, 1400, 1315, 1
269, 1138, 800.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.12 (1H, s), 8.05 (1H, s),
7.90-7.85 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.19-7.
11 (1H, m), 4.84 (2H, s), 2.63 (3H, s).＊ ２−ブロモアセチル−５−メチルチアゾールを、Ｈ．
マッケニス Ｊｒ．、Ｌ．Ｂ．ターンブル、Ｅ．Ｒ．バ
ウマンおよびＥ．タマキ(in J.Org.Chem., 1963,28, 38
3-387)の方法により、２−アセチル−５−メチルチアゾ
ール（メッツガー(Metzger)等, Bull. Soc. Chim. Fr.,
1953, 702)から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (1 H, d, J=1.2 Hz), 4.87
(2 H, s), 2.58 (3 H,d, J=0.8 Hz).
【０１２１】実施例１８および１９ ｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノンおよび｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］
−１Ｈ−インドール−２−イル｝（５−メチル−２−チ
エニル）メタノン 標記化合物を、実施例２および実施例３で述べた手法に
より、［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２
−イル］（５−メチル−２−チエニル）メタノン（実施
例１７）から調製した。 ｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノン： MS (EI) m/z : 372 (M+).1 H-NMR (CDCl3) δ: 11.82 (1H, s), 7.82-7.73 (2H,
m), 7.52-7.48 (1H, m),7.12 (1H, dd, J=1.8, 8.9 H
z), 4.99 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.64 (3H, s). ｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノン： MS (EI) m/z : 372 (M+).1 H-NMR (CDCl3) δ: 11.74 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.
65 (1H, d, J=8.7 Hz),7.48 (1H,d, J=1.6 Hz), 7.09
(1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 4.94 (2H, s), 4.25(3H,
s), 2.61 (3H, s).
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノンおよび｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］
−１Ｈ−インドール−２−イル｝（５−メチル−２−チ
エニル）メタノン 標記化合物を、実施例２および実施例３で述べた手法に
より、［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２
−イル］（５−メチル−２−チエニル）メタノン（実施
例１７）から調製した。 ｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノン： MS (EI) m/z : 372 (M+).1 H-NMR (CDCl3) δ: 11.82 (1H, s), 7.82-7.73 (2H,
m), 7.52-7.48 (1H, m),7.12 (1H, dd, J=1.8, 8.9 H
z), 4.99 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.64 (3H, s). ｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノン： MS (EI) m/z : 372 (M+).1 H-NMR (CDCl3) δ: 11.74 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.
65 (1H, d, J=8.7 Hz),7.48 (1H,d, J=1.6 Hz), 7.09
(1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 4.94 (2H, s), 4.25(3H,
s), 2.61 (3H, s).
【０１２２】実施例２０ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（１−メチル−２−イミダゾリル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモアセチル−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩＊から調製
した。 MS (EI) m/z : 341 (M+). IR (KBr) ν: 3250, 1624, 1528, 1402, 1146, 1053, 9
99, 792.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J
=2.0 Hz), 7.69 (1H, d,J=8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.3
5 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.84 (2H,
s), 4.00 (3H, s).＊ ２−ブロモアセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル臭化水素酸塩を、実施例１の工程５で述べた２−ブロ
モアセチル−４−メチル−１Ｈ−ピリジン臭化水素酸塩
を調製する方法により、２−アセチル−１−メチル−１
Ｈ−イミダゾールから調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.69 (1H, s), 7.27 (1H, s),
4.68 (2H, s), 3.81 (3H,s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（１−メチル−２−イミダゾリル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および２−ブロモアセチル−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩＊から調製
した。 MS (EI) m/z : 341 (M+). IR (KBr) ν: 3250, 1624, 1528, 1402, 1146, 1053, 9
99, 792.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J
=2.0 Hz), 7.69 (1H, d,J=8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.3
5 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 4.84 (2H,
s), 4.00 (3H, s).＊ ２−ブロモアセチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル臭化水素酸塩を、実施例１の工程５で述べた２−ブロ
モアセチル−４−メチル−１Ｈ−ピリジン臭化水素酸塩
を調製する方法により、２−アセチル−１−メチル−１
Ｈ−イミダゾールから調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.69 (1H, s), 7.27 (1H, s),
4.68 (2H, s), 3.81 (3H,s).
【０１２３】実施例２１ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−イソキノリニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および３−ブロモアセチルイソ
キノリン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 388 (M+). IR (KBr) ν: 3124, 2866, 1639, 1616, 1521, 1200, 7
91.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.59 (1H, s), 9.54 (1H, s),
8.67 (1H, s), 8.42-8.34 (1H, m), 8.30-8.22 (1H,
m), 7.98-7.87 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz),7.75
(1H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz),
4.83 (2H, s).＊ ３−ブロモアセチルイソキノリン臭化水素酸塩を、
Ｈ．マッケニス Ｊｒ．、Ｌ．Ｂ．ターンブル、Ｅ．
Ｒ．バウマンおよびＥ．タマキ(in J.Org.Chem., 1963,
28, 383-387)の方法により、３−アセチルイソキノリ
ン（Ｄ．Ｌ．クレイマン(D. L. Klayman)等, Arzneim.
Forsch., 1986, 36, 10)から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.49 (1 H, s), 8.68 (1 H, s),
8.34-8.26 (2 H, m), 7.99-7.88 (2 H, m), 5.14 (2
H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−イソキノリニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１、工程４）および３−ブロモアセチルイソ
キノリン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 388 (M+). IR (KBr) ν: 3124, 2866, 1639, 1616, 1521, 1200, 7
91.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.59 (1H, s), 9.54 (1H, s),
8.67 (1H, s), 8.42-8.34 (1H, m), 8.30-8.22 (1H,
m), 7.98-7.87 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz),7.75
(1H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz),
4.83 (2H, s).＊ ３−ブロモアセチルイソキノリン臭化水素酸塩を、
Ｈ．マッケニス Ｊｒ．、Ｌ．Ｂ．ターンブル、Ｅ．
Ｒ．バウマンおよびＥ．タマキ(in J.Org.Chem., 1963,
28, 383-387)の方法により、３−アセチルイソキノリ
ン（Ｄ．Ｌ．クレイマン(D. L. Klayman)等, Arzneim.
Forsch., 1986, 36, 10)から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.49 (1 H, s), 8.68 (1 H, s),
8.34-8.26 (2 H, m), 7.99-7.88 (2 H, m), 5.14 (2
H, s).
【０１２４】実施例２２ ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（２−キノリニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および２−ブロモアセチルキノ
リン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 388 (M+). IR (KBr) ν: 3267, 1641, 1528, 1315, 1148, 773.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.44 (1H, s), 8.65 (1H, d, J
=8.6 Hz), 8.45 (1H, d,J=8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.
4 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.00-7.92 (1H, m),
7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.86-7.78 (1H, m), 7.76 (1
H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.8
1 (2H, s).＊ ２−ブロモアセチルキノリン臭化水素酸塩を次の通り
に調製した； ２−アセチルキノリン： ベンゼン（６０ｍｌ）−ジエ
チルエーテル（４０ｍｌ）中の２−キノリンカルボニト
リル（５．０ｇ、３２．４ミリモル）の攪拌溶液に、窒
素雰囲気下０℃でＭｅＭｇＩ（エーテル中の２Ｍ、２１
ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。
０．５時間攪拌しながら混合物を２ＮのＨＣｌ（４０ｍ
ｌ）で加水分解し、有機層を分離した。水層を２ＮのＮ
ａＯＨで塩基性にし、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濃縮して５．１７ｇ（９３％）の標記
化合物を黄色固形物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.24-8.
18 (1H, m), 8.14 (1H,d, J=8.4 Hz), 7.91-7.85 (1H,
m), 7.83-7.75 (1H, m), 7.69-7.61 (1H, m), 2.88 (3
H, s). ２−ブロモアセチルキノリン臭化水素酸塩： 標記化合
物を、実施例１の工程５で述べた２−ブロモアセチル−
４−メチルピリジン臭化水素酸塩を調製する方法によ
り、２−アセチルキノリンから調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.63 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.22-
8.08 (3H, m), 7.97-7.88 (1H, m), 7.84-7.76 (1H,
m), 5.23 (2H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（２−キノリニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（実施例１の工程４）および２−ブロモアセチルキノ
リン臭化水素酸塩＊から調製した。 MS (EI) m/z : 388 (M+). IR (KBr) ν: 3267, 1641, 1528, 1315, 1148, 773.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.44 (1H, s), 8.65 (1H, d, J
=8.6 Hz), 8.45 (1H, d,J=8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.
4 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.00-7.92 (1H, m),
7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.86-7.78 (1H, m), 7.76 (1
H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 4.8
1 (2H, s).＊ ２−ブロモアセチルキノリン臭化水素酸塩を次の通り
に調製した； ２−アセチルキノリン： ベンゼン（６０ｍｌ）−ジエ
チルエーテル（４０ｍｌ）中の２−キノリンカルボニト
リル（５．０ｇ、３２．４ミリモル）の攪拌溶液に、窒
素雰囲気下０℃でＭｅＭｇＩ（エーテル中の２Ｍ、２１
ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。
０．５時間攪拌しながら混合物を２ＮのＨＣｌ（４０ｍ
ｌ）で加水分解し、有機層を分離した。水層を２ＮのＮ
ａＯＨで塩基性にし、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濃縮して５．１７ｇ（９３％）の標記
化合物を黄色固形物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.24-8.
18 (1H, m), 8.14 (1H,d, J=8.4 Hz), 7.91-7.85 (1H,
m), 7.83-7.75 (1H, m), 7.69-7.61 (1H, m), 2.88 (3
H, s). ２−ブロモアセチルキノリン臭化水素酸塩： 標記化合
物を、実施例１の工程５で述べた２−ブロモアセチル−
４−メチルピリジン臭化水素酸塩を調製する方法によ
り、２−アセチルキノリンから調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.63 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.22-
8.08 (3H, m), 7.97-7.88 (1H, m), 7.84-7.76 (1H,
m), 5.23 (2H, s).
【０１２５】実施例２３ 工程１． トランス−５−クロロ−２−ニトロケイ皮酸
メチル トルエン（２００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ニトロベ
ンゾアルデヒド（９．６８ｇ、５２．１６ミリモル）お
よび酢酸トリフェニルホスホラニリデン（１８．３１
ｇ、５４．７７ミリモル）の混合物を、２時間還流温度
で加熱した。混合物を濃縮し、結晶残分を、酢酸エチル
／ヘキサン（１：５）で溶出するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製して結晶を得た。酢酸エチル
／ヘキサンからの再結晶化により、７．５４ｇ（６０
％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1 H, d, J=15.8 Hz), 8.04
(1 H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.51
(1 H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 6.36 (1 H, d, J=15.8 H
z), 3.84 (3 H, s).
メチル トルエン（２００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ニトロベ
ンゾアルデヒド（９．６８ｇ、５２．１６ミリモル）お
よび酢酸トリフェニルホスホラニリデン（１８．３１
ｇ、５４．７７ミリモル）の混合物を、２時間還流温度
で加熱した。混合物を濃縮し、結晶残分を、酢酸エチル
／ヘキサン（１：５）で溶出するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製して結晶を得た。酢酸エチル
／ヘキサンからの再結晶化により、７．５４ｇ（６０
％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1 H, d, J=15.8 Hz), 8.04
(1 H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.51
(1 H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 6.36 (1 H, d, J=15.8 H
z), 3.84 (3 H, s).
【０１２６】工程２． トランス−２−アミノ−５−ク
ロロケイ皮酸メチル ５−クロロ−２−ニトロケイ皮酸メチル（工程１、３．
００ｇ、１２．４２ミリモル）、鉄粉末（３．６５ｇ、
６２．０８ミリモル）、塩化アンモニウム（３３２ｍ
ｇ、６．２１ミリモル）、エタノール（６０ｍｌ）およ
び水（１０ｍｌ）の混合物を、２時間還流温度で加熱し
た。混合物を冷まし、セライトのパッドを介して濾過し
た。濾液を濃縮した。残分を酢酸エチル（２００ｍｌ）
で希釈し、水で洗浄した（１００ｍｌｘ２）。乾燥後
（ＭｇＳＯ４）、溶媒の除去により２．５７ｇ（９８
％）の標記化合物を結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1 H, d, J=15.8 Hz), 7.34
(1 H, d, J=2.5 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=2.3, 8.6 Hz),
6.64 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1 H, d, J=15.8 H
z), 3.95 (2 H, br s), 3.81 (3 H, s).
ロロケイ皮酸メチル ５−クロロ−２−ニトロケイ皮酸メチル（工程１、３．
００ｇ、１２．４２ミリモル）、鉄粉末（３．６５ｇ、
６２．０８ミリモル）、塩化アンモニウム（３３２ｍ
ｇ、６．２１ミリモル）、エタノール（６０ｍｌ）およ
び水（１０ｍｌ）の混合物を、２時間還流温度で加熱し
た。混合物を冷まし、セライトのパッドを介して濾過し
た。濾液を濃縮した。残分を酢酸エチル（２００ｍｌ）
で希釈し、水で洗浄した（１００ｍｌｘ２）。乾燥後
（ＭｇＳＯ４）、溶媒の除去により２．５７ｇ（９８
％）の標記化合物を結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1 H, d, J=15.8 Hz), 7.34
(1 H, d, J=2.5 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=2.3, 8.6 Hz),
6.64 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.35 (1 H, d, J=15.8 H
z), 3.95 (2 H, br s), 3.81 (3 H, s).
【０１２７】工程３． トランス−５−クロロ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−５−クロロケイ皮酸メチル（工程
２）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.67 (2 H, m), 7.58-7.51
(1 H, m), 7.47-7.40 (4H, m), 7.36 (1 H, d, J=8.6 H
z), 7.31 (1 H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.14 (1 H, d, J
=15.8 Hz), 3.78 (3 H, s). ＮＨによる１個のシグナ
ルは、観察されなかった。
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−５−クロロケイ皮酸メチル（工程
２）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.67 (2 H, m), 7.58-7.51
(1 H, m), 7.47-7.40 (4H, m), 7.36 (1 H, d, J=8.6 H
z), 7.31 (1 H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.14 (1 H, d, J
=15.8 Hz), 3.78 (3 H, s). ＮＨによる１個のシグナ
ルは、観察されなかった。
【０１２８】工程４． トランス−５−クロロ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−５−クロロ−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸メチル（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 7.85 (1H, d, J
=2.4 Hz), 7.75-7.48 (6H, m), 7.37 (1H, dd, J=2.2,
8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.42 (1H, d, J=1
6.2 Hz).
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−５−クロロ−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸メチル（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 7.85 (1H, d, J
=2.4 Hz), 7.75-7.48 (6H, m), 7.37 (1H, dd, J=2.2,
8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.42 (1H, d, J=1
6.2 Hz).
【０１２９】工程５． （Ｅ）−３−｛５−クロロ−２
−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−
（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−５−クロロ−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸（工程４）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, br s), 7.89 (1H, dd,
J=6.1, 6.1 Hz), 7.66-7.59 (2H, m), 7.44-7.26 (5H,
m), 7.15 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.12 (1H,d, J=1
6.0 Hz), 3.54-3.44 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6.2).
−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−
（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−５−クロロ−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸（工程４）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, br s), 7.89 (1H, dd,
J=6.1, 6.1 Hz), 7.66-7.59 (2H, m), 7.44-7.26 (5H,
m), 7.15 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.12 (1H,d, J=1
6.0 Hz), 3.54-3.44 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6.2).
【０１３０】工程６． Ｎ−（５−クロロ−２−
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛５−クロロ−２−［（フェニルスルホニ
ル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−
２−プロペンアミド（工程５）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.24 (1H, s), 8.07 (1H, d, J
=2.43), 7.93 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.70-7.30 (7H,
m), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.87 (2H, t, J=6.5Hz),
3.22 (2H, t, J=6.2 Hz).
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛５−クロロ−２−［（フェニルスルホニ
ル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−
２−プロペンアミド（工程５）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.24 (1H, s), 8.07 (1H, d, J
=2.43), 7.93 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.70-7.30 (7H,
m), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.87 (2H, t, J=6.5Hz),
3.22 (2H, t, J=6.2 Hz).
【０１３１】工程７． ［５−クロロ−３−（１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シア
ノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド
（工程６）から調製した。 MS (ネガティブ ESI) m/z : 351 [M-H]-. IR (KBr) ν: 3254, 1647, 1595, 1526, 1275, 1202, 1
059 cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.60 (1H, s), 8.64 (1H, d, J
=4.9 Hz), 8.17-8.12 (1H, m), 7.73-7.68 (1H, m), 7.
48 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.43-7.38 (1H, m), 7.31 (1H,
dd, J=1.9, 8.9 Hz), 4.90 (2H, s), 2.50 (3H, s).
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シア
ノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド
（工程６）から調製した。 MS (ネガティブ ESI) m/z : 351 [M-H]-. IR (KBr) ν: 3254, 1647, 1595, 1526, 1275, 1202, 1
059 cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.60 (1H, s), 8.64 (1H, d, J
=4.9 Hz), 8.17-8.12 (1H, m), 7.73-7.68 (1H, m), 7.
48 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.43-7.38 (1H, m), 7.31 (1H,
dd, J=1.9, 8.9 Hz), 4.90 (2H, s), 2.50 (3H, s).
【０１３２】実施例２４ ［６−トリフルオロメチル−３−（１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン 工程１．トランス−２−アミノ−４−（トリフルオロメ
チル）ケイ皮酸メチル アセトニトリル（１７ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（ト
リフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、８．３３ミリ
モル）、アクリル酸メチル（１．９ｍｌ、２０．８ミリ
モル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４ｍｇ、１．０
０ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．２
ｇ、４．０ミリモル）およびトリエチルアミン（４．５
ｍｌ）の混合物を、１１０℃で加熱した。２時間攪拌
後、アクリル酸メチル（１．０ｍｌ、１０．４ミリモ
ル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５０
ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．６０
ｇ、２．０ミリモル）、トリエチルアミン（２．３ｍ
ｌ）を加え、混合物を１１０℃で７時間攪拌した。溶媒
を除去し、残分を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、
水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃
縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５／１：
４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して１．１６ｇ（５７％）の標記化合物を黄色
固形物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, d,
J=15.8Hz), 7.46-7.43 (1H, m), 7.00-6.94(2H, m), 6.
41 (1H, d, J=15.8Hz), 4.18 (2H, m), 3.82 (3H, s).
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン 工程１．トランス−２−アミノ−４−（トリフルオロメ
チル）ケイ皮酸メチル アセトニトリル（１７ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（ト
リフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、８．３３ミリ
モル）、アクリル酸メチル（１．９ｍｌ、２０．８ミリ
モル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４ｍｇ、１．０
０ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．２
ｇ、４．０ミリモル）およびトリエチルアミン（４．５
ｍｌ）の混合物を、１１０℃で加熱した。２時間攪拌
後、アクリル酸メチル（１．０ｍｌ、１０．４ミリモ
ル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５０
ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．６０
ｇ、２．０ミリモル）、トリエチルアミン（２．３ｍ
ｌ）を加え、混合物を１１０℃で７時間攪拌した。溶媒
を除去し、残分を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、
水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃
縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５／１：
４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して１．１６ｇ（５７％）の標記化合物を黄色
固形物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, d,
J=15.8Hz), 7.46-7.43 (1H, m), 7.00-6.94(2H, m), 6.
41 (1H, d, J=15.8Hz), 4.18 (2H, m), 3.82 (3H, s).
【０１３３】工程２． トランス−２−フェニルスルホ
ニルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸メチ
ル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ケイ
皮酸メチル（工程１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.77-7.68 (2H, m), 7.65-7.53 (4
H, m), 7.47-7.41 (3H,m), 6.24 (1H, d, J=15.8Hz),
3.80 (3H, s).
ニルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸メチ
ル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ケイ
皮酸メチル（工程１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.77-7.68 (2H, m), 7.65-7.53 (4
H, m), 7.47-7.41 (3H,m), 6.24 (1H, d, J=15.8Hz),
3.80 (3H, s).
【０１３４】工程３． トランス−４−トリフルオロメ
チル−２−（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−４−トリフルオロメチル−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸メチル（工程２）から調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, br s), 7.87 (1H, b
r d, J=8.4Hz), 7.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.56-7.39
(6H, m), 6.99 (1H, br s), 6.34 (1H, d, J=15.8Hz).
チル−２−（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−４−トリフルオロメチル−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸メチル（工程２）から調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, br s), 7.87 (1H, b
r d, J=8.4Hz), 7.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.56-7.39
(6H, m), 6.99 (1H, br s), 6.34 (1H, d, J=15.8Hz).
【０１３５】工程４． （Ｅ）−３−｛４−トリフルオ
ロメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェ
ニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−プロペンアミ
ド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−４−トリフルオロメチル−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, br s), 8.40 (1H, b
r t, J=5.9Hz), 7.67-7.38 (7H, m), 7.16-7.03 (2H,
m), 6.40 (1H, d, J=15.7Hz), 3.40-3.15 (2H, m), 2.6
2 (2H, t, J=6.3Hz).
ロメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェ
ニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−プロペンアミ
ド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−４−トリフルオロメチル−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (1H, br s), 8.40 (1H, b
r t, J=5.9Hz), 7.67-7.38 (7H, m), 7.16-7.03 (2H,
m), 6.40 (1H, d, J=15.7Hz), 3.40-3.15 (2H, m), 2.6
2 (2H, t, J=6.3Hz).
【０１３６】工程５． Ｎ−（４−トリフルオロメチル
−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニ
ル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛４−トリフルオロメチル−２−［（フェ
ニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シア
ノエチル）−２−プロペンアミド（工程４）から調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.43 (1H, br s), 8.17 (1H, b
r d, J=7.91Hz), 8.03 (1H, br d, J=16.2Hz), 7.75-7.
42 (7H, m), 7.17 (1H, br s), 4.87 (2H, t, J=6.8H
z), 3.21 (2H, t, J=6.4Hz).
−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニ
ル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛４−トリフルオロメチル−２−［（フェ
ニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シア
ノエチル）−２−プロペンアミド（工程４）から調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.43 (1H, br s), 8.17 (1H, b
r d, J=7.91Hz), 8.03 (1H, br d, J=16.2Hz), 7.75-7.
42 (7H, m), 7.17 (1H, br s), 4.87 (2H, t, J=6.8H
z), 3.21 (2H, t, J=6.4Hz).
【０１３７】工程６． ［６−トリフルオロメチル−３
−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−
２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−トリフルオロメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１
−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンス
ルホンアミド（工程５）から調製した。 融点: 248-252°C. MS (EI) m/z : 386 (M+). IR (KBr) ν: 1701, 1595, 1508, 1337, 1194, 1119, 1
063.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, br s), 8.70 (1H,
d, J=4.94Hz), 8.16 (1H,br s), 7.95-7.91 (2H, m),
7.60 (1H, br d, J=4.6Hz), 7.39 (1H, br d, J=8.6H
z), 4.83 (2H, s), 2.46 (3H, s).
−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−
２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−トリフルオロメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１
−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンス
ルホンアミド（工程５）から調製した。 融点: 248-252°C. MS (EI) m/z : 386 (M+). IR (KBr) ν: 1701, 1595, 1508, 1337, 1194, 1119, 1
063.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, br s), 8.70 (1H,
d, J=4.94Hz), 8.16 (1H,br s), 7.95-7.91 (2H, m),
7.60 (1H, br d, J=4.6Hz), 7.39 (1H, br d, J=8.6H
z), 4.83 (2H, s), 2.46 (3H, s).
【０１３８】実施例２５ ［６−トリフルオロメチル−３−（１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（３−イソキノリニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−｛（Ｅ）−２−
［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例２４、工程５）および３−ブ
ルモアセチルイソキノリン臭化水素酸塩（調製について
は、実施例２１で述べている）から調製した。 MS (EI) m/z : 422 (M+). IR (KBr) ν: 3273, 1636, 1612, 1529, 1336, 1274, 1
209, 1111, 1053, 816.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.81 (1
H, s), 9.55 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.42-8.35 (1H,
m), 8.30-8.22 (2H, m), 8.00-7.87 (3H, m), 7.69-7.6
1 (1H, m), 4.90(2H, s).
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（３−イソキノリニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法により、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−｛（Ｅ）−２−
［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例２４、工程５）および３−ブ
ルモアセチルイソキノリン臭化水素酸塩（調製について
は、実施例２１で述べている）から調製した。 MS (EI) m/z : 422 (M+). IR (KBr) ν: 3273, 1636, 1612, 1529, 1336, 1274, 1
209, 1111, 1053, 816.1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.81 (1
H, s), 9.55 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.42-8.35 (1H,
m), 8.30-8.22 (2H, m), 8.00-7.87 (3H, m), 7.69-7.6
1 (1H, m), 4.90(2H, s).
【０１３９】実施例２６ ［５−トリフルオロメチル−３−（１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン 工程１．トランス−２−アミノ−５−（トリフルオロメ
チル）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例２４の工程１で述べた手法により
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリンから
調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, d, J=15.8Hz), 7.61 (1
H, s), 7.39 (1H, d, J=8.4Hz), 6.74 (1H, d, J=8.4H
z), 6.41 (1H, dd, J=15.8, 1.5Hz), 4.29 (2H, m), 3.
82 (3H, m).
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン 工程１．トランス−２−アミノ−５−（トリフルオロメ
チル）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例２４の工程１で述べた手法により
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリンから
調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, d, J=15.8Hz), 7.61 (1
H, s), 7.39 (1H, d, J=8.4Hz), 6.74 (1H, d, J=8.4H
z), 6.41 (1H, dd, J=15.8, 1.5Hz), 4.29 (2H, m), 3.
82 (3H, m).
【０１４０】工程２． トランス−２−フェニルスルホ
ニルアミノ−５−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸メチ
ル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ケイ
皮酸メチル（工程１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.79-7.76 (2H, m), 7.66 (1H,
m), 7.60-7.44 (6H, m), 7.06 (1H, br s), 6.26 (1H,
d, J=15.8Hz), 3.81 (3H, s).
ニルアミノ−５−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸メチ
ル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ケイ
皮酸メチル（工程１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.79-7.76 (2H, m), 7.66 (1H,
m), 7.60-7.44 (6H, m), 7.06 (1H, br s), 6.26 (1H,
d, J=15.8Hz), 3.81 (3H, s).
【０１４１】工程３． トランス−５−トリフルオロメ
チル−２−（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−５−トリフルオロメチル−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸メチル（工程２）から調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.36 (1H, br s), 7.95 (1H, b
r s), 7.65 (1H, d, J=16.0Hz), 7.59-7.50 (4H, m),
7.46-7.40 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 6.42 (1
H, d, J=16.0Hz).
チル−２−（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−５−トリフルオロメチル−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸メチル（工程２）から調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.36 (1H, br s), 7.95 (1H, b
r s), 7.65 (1H, d, J=16.0Hz), 7.59-7.50 (4H, m),
7.46-7.40 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 6.42 (1
H, d, J=16.0Hz).
【０１４２】工程４． （Ｅ）−３−｛５−トリフルオ
ロメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェ
ニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−プロペンアミ
ド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−５−トリフルオロメチル−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, br s), 8.30 (1H, b
r t, J=5.9Hz), 7.71 (1H, br s), 7.61-7.39 (7H, m),
7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 6.45 (1H, d, J=15.8Hz), 3.
40-3.15 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6.3Hz).
ロメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェ
ニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−プロペンアミ
ド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−５−トリフルオロメチル−２−（フェニルスル
ホニルアミノ）ケイ皮酸（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38 (1H, br s), 8.30 (1H, b
r t, J=5.9Hz), 7.71 (1H, br s), 7.61-7.39 (7H, m),
7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 6.45 (1H, d, J=15.8Hz), 3.
40-3.15 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6.3Hz).
【０１４３】工程５． Ｎ−（５−トリフルオロメチル
−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニ
ル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛５−トリフルオロメチル−２−［（フェ
ニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シア
ノエチル）−２−プロペンアミド（工程４）から調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92-7.79 (4H, m), 7.58-7.42
(5H, m), 6.92 (1H, d,J=16.0Hz), 6.42 (1H, br s),
4.74 (2H, t, J=6.6Hz), 3.13 (2H, t, J=6.6Hz).
−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニ
ル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛５−トリフルオロメチル−２−［（フェ
ニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シア
ノエチル）−２−プロペンアミド（工程４）から調製し
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92-7.79 (4H, m), 7.58-7.42
(5H, m), 6.92 (1H, d,J=16.0Hz), 6.42 (1H, br s),
4.74 (2H, t, J=6.6Hz), 3.13 (2H, t, J=6.6Hz).
【０１４４】工程６． ［５−トリフルオロメチル−３
−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−
２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−トリフルオロメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１
−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンス
ルホンアミド（工程５）から調製した。 融点: 263-265°C. MS (EI) m/z : 386 (M+). IR (KBr) ν: 1647, 1597, 1537, 1450, 1408, 1312, 1
273, 1207, 1099.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.68 (1H, br s), 8.69 (1H,
d, J=4.9Hz), 8.21 (1H,br s), 7.93-7.89 (2H, m), 7.
63 (1H, dd, J=1.5, 8.9Hz), 7.59 (1H, br d, J=4.9H
z), 4.84 (2H, s), 2.45 (3H, s).
−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−
２−ピリジニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−トリフルオロメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１
−（２−シアノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンス
ルホンアミド（工程５）から調製した。 融点: 263-265°C. MS (EI) m/z : 386 (M+). IR (KBr) ν: 1647, 1597, 1537, 1450, 1408, 1312, 1
273, 1207, 1099.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.68 (1H, br s), 8.69 (1H,
d, J=4.9Hz), 8.21 (1H,br s), 7.93-7.89 (2H, m), 7.
63 (1H, dd, J=1.5, 8.9Hz), 7.59 (1H, br d, J=4.9H
z), 4.84 (2H, s), 2.45 (3H, s).
【０１４５】実施例２７ ［５−フルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン工程１．
トランス−５−フルオロ−２−ニトロケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例２３の工程１で述べた手法により
５−フルオロ−２−ニトロベンゾアルデヒドから調製し
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-8.10 (2H, m), 7.32-7.19 (2
H, m), 6.36 (1H, d, J=15.8Hz), 3.84 (3H, s).
ゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン工程１．
トランス−５−フルオロ−２−ニトロケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例２３の工程１で述べた手法により
５−フルオロ−２−ニトロベンゾアルデヒドから調製し
た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.17-8.10 (2H, m), 7.32-7.19 (2
H, m), 6.36 (1H, d, J=15.8Hz), 3.84 (3H, s).
【０１４６】工程２．トランス−５−フルオロ−２−ア
ミノケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例２３の工程２で述べた手法により
トランス−５−フルオロ−２−ニトロケイ皮酸メチル
（工程１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, dd, J=15.8, 1.5Hz),
7.10-7.06 (1H, m), 6.94-6.87 (1H, m), 6.68-6.63 (1
H, m), 6.33 (1H, d, J=15.8Hz), 3.85 (2H, m),3.81
(3H, s).
ミノケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例２３の工程２で述べた手法により
トランス−５−フルオロ−２−ニトロケイ皮酸メチル
（工程１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, dd, J=15.8, 1.5Hz),
7.10-7.06 (1H, m), 6.94-6.87 (1H, m), 6.68-6.63 (1
H, m), 6.33 (1H, d, J=15.8Hz), 3.85 (2H, m),3.81
(3H, s).
【０１４７】工程３．トランス−５−フルオロ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−５−フルオロ−２−アミノケイ皮酸メチル（工
程２）から調製した。 H-NMR (CDCl3) δ: 7.68-7.65 (2H, m), 7.55-7.49 (2
H, m), 7.44-7.33 (3H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 7.10-
7.04 (1H, m), 6.10 (1H, d, J=15.8Hz), 3.78 (3H,
s).
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−５−フルオロ−２−アミノケイ皮酸メチル（工
程２）から調製した。 H-NMR (CDCl3) δ: 7.68-7.65 (2H, m), 7.55-7.49 (2
H, m), 7.44-7.33 (3H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 7.10-
7.04 (1H, m), 6.10 (1H, d, J=15.8Hz), 3.78 (3H,
s).
【０１４８】工程４．トランス−５−フルオロ−２−
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−５−フルオロ−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸メチル（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72-7.48 (7H, m), 7.15 (1H,
dt, J=3.0, 8.4Hz), 6.88 (1H, dd, J=5.4, 8.9Hz), 6.
40 (1H, d, J=16.0Hz).
（フェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−５−フルオロ−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸メチル（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72-7.48 (7H, m), 7.15 (1H,
dt, J=3.0, 8.4Hz), 6.88 (1H, dd, J=5.4, 8.9Hz), 6.
40 (1H, d, J=16.0Hz).
【０１４９】工程５． （Ｅ）−３−｛５−フルオロ−
２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ
−（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−５−フルオロ−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸（工程４）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,98 (1H, br s), 8.37 (1H, br
t, J=5.8Hz), 7.64-7.48 (6H, m), 7.38 (1H, dd, J=
2.8, 9.9Hz), 7.15 (1H, dt, J=3.0, 8.7Hz), 6.91 (1
H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 6.41 (1H, d, J=15.7Hz), 3.42
(2H, dt, J=6.1, 6.1Hz), 2.73 (2H, t, J=6.4Hz).
２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ
−（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−５−フルオロ−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸（工程４）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,98 (1H, br s), 8.37 (1H, br
t, J=5.8Hz), 7.64-7.48 (6H, m), 7.38 (1H, dd, J=
2.8, 9.9Hz), 7.15 (1H, dt, J=3.0, 8.7Hz), 6.91 (1
H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 6.41 (1H, d, J=15.7Hz), 3.42
(2H, dt, J=6.1, 6.1Hz), 2.73 (2H, t, J=6.4Hz).
【０１５０】工程６． Ｎ−（５−フルオロ−２−
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛５−フルオロ−２−［（フェニルスルホ
ニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）
−２−プロペンアミド（工程５）から調製した。 H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (1H, d, J=16.3Hz), 7.72-7.6
7 (2H, m), 7.54-7.29 (5H, m), 7.09-6.96 (2H, m),
6.89 (1H, d, J=16.3Hz), 4.75 (2H, t, J=6.59Hz), 3.
15 (2H, t, J=6.59Hz).
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛５−フルオロ−２−［（フェニルスルホ
ニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）
−２−プロペンアミド（工程５）から調製した。 H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (1H, d, J=16.3Hz), 7.72-7.6
7 (2H, m), 7.54-7.29 (5H, m), 7.09-6.96 (2H, m),
6.89 (1H, d, J=16.3Hz), 4.75 (2H, t, J=6.59Hz), 3.
15 (2H, t, J=6.59Hz).
【０１５１】工程７． ［５−フルオロ−３−（１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（工程６）から調製した。 融点: 253-257°C. MS (EI) m/z : 336 (M+).1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.44 (1H, br s), 8.69 (1H,
d, J=4.9Hz), 7.91 (1H,br s), 7.74 (1H, dd, J=4.6,
9.1Hz), 7.57 (1H, br d, J=5.1Hz), 7.49 (1H,dd, J=
2.5, 9.9Hz), 7.24 (1H, dt, J=2.3, 9.2Hz), 4.74 (2
H, s), 2.45 (3H,s).
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シ
アノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミ
ド（工程６）から調製した。 融点: 253-257°C. MS (EI) m/z : 336 (M+).1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.44 (1H, br s), 8.69 (1H,
d, J=4.9Hz), 7.91 (1H,br s), 7.74 (1H, dd, J=4.6,
9.1Hz), 7.57 (1H, br d, J=5.1Hz), 7.49 (1H,dd, J=
2.5, 9.9Hz), 7.24 (1H, dt, J=2.3, 9.2Hz), 4.74 (2
H, s), 2.45 (3H,s).
【０１５２】実施例２８ ［６−フルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン 工程１．トランス−（４−フルオロ−２−ニトロ）ケイ
皮酸メチル 標記化合物を、実施例２４の工程１で述べた手法により
３−フルオロ−６−ヨードニトロベンゼンおよびアクリ
ル酸メチルから調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, d, 15.8Hz), 7.78 (1
H, dd, 8.07Hz, 2.65Hz),7.68-7.63 (2H, m), 6.34 (1
H, d, 15.8Hz), 3.84 (3H, s).
ゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン 工程１．トランス−（４−フルオロ−２−ニトロ）ケイ
皮酸メチル 標記化合物を、実施例２４の工程１で述べた手法により
３−フルオロ−６−ヨードニトロベンゼンおよびアクリ
ル酸メチルから調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, d, 15.8Hz), 7.78 (1
H, dd, 8.07Hz, 2.65Hz),7.68-7.63 (2H, m), 6.34 (1
H, d, 15.8Hz), 3.84 (3H, s).
【０１５３】工程２．トランス−（２−アミノ−４−フ
ルオロ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例２３の工程２で述べた手法により
トランス−（４−フルオロ−２−ニトロ）ケイ皮酸メチ
ル（工程１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, d, 15.8Hz), 7.37-7.31
(1H, m), 6.50-6.37 (2H, m), 6.32-6.26 (1H, m), 4.
13 (2H, br s), 3.80 (3H, s).
ルオロ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例２３の工程２で述べた手法により
トランス−（４−フルオロ−２−ニトロ）ケイ皮酸メチ
ル（工程１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, d, 15.8Hz), 7.37-7.31
(1H, m), 6.50-6.37 (2H, m), 6.32-6.26 (1H, m), 4.
13 (2H, br s), 3.80 (3H, s).
【０１５４】工程３．トランス−４−フルオロ−２−
（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−（２−アミノ−４−フルオロ）ケイ皮酸メチル
（工程２）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (1H, d, 8.40Hz), 7.46-7.19
(4H, m), 6.94-6.87 (lH, m), 6.77 (lH, s), 6.16-6.
10 (1H, m), 3.79 (3H, s) , 2.38 (3H, s) .
（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−（２−アミノ−４−フルオロ）ケイ皮酸メチル
（工程２）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (1H, d, 8.40Hz), 7.46-7.19
(4H, m), 6.94-6.87 (lH, m), 6.77 (lH, s), 6.16-6.
10 (1H, m), 3.79 (3H, s) , 2.38 (3H, s) .
【０１５５】工程４．トランス−４−フルオロ−２−
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ケイ
皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−４−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル
アミノ）ケイ皮酸メチル（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.35 (1H, br s), 10.21 (1H,
s), 7.84-7.76 (1H, m),7.66 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.5
3 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.18-
7.07 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J=2.6, 8.9 Hz), 6.25
(1H, d, J=16.0 Hz), 2.35 (3H, s).
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ケイ
皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−４−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル
アミノ）ケイ皮酸メチル（工程３）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.35 (1H, br s), 10.21 (1H,
s), 7.84-7.76 (1H, m),7.66 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.5
3 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.18-
7.07 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J=2.6, 8.9 Hz), 6.25
(1H, d, J=16.0 Hz), 2.35 (3H, s).
【０１５６】工程５． （Ｅ）−３−｛４−フルオロ−
２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］
フェニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−プロペン
アミド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−４−フルオロ−２−［［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］アミノ］ケイ皮酸（工程４）から調製
した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, br s), 7.65 (2H, d, J
=8.2 Hz), 7.60 (1H, d,J=15.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=
6.2, 8.9 Hz), 7.25-7.16 (3H, m), 6.92-6.83(1H, m),
6.49 (1H, br t, J=6.3 Hz), 6.17 (1H, d, J=15.5 H
z), 3.70-3.60 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.3
7 (3H, S).
２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］
フェニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−プロペン
アミド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−４−フルオロ−２−［［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］アミノ］ケイ皮酸（工程４）から調製
した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, br s), 7.65 (2H, d, J
=8.2 Hz), 7.60 (1H, d,J=15.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=
6.2, 8.9 Hz), 7.25-7.16 (3H, m), 6.92-6.83(1H, m),
6.49 (1H, br t, J=6.3 Hz), 6.17 (1H, d, J=15.5 H
z), 3.70-3.60 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.3
7 (3H, S).
【０１５７】工程６． Ｎ−（５−メチル−２−
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛４−フルオロ−２−［［（４−メチルフ
ェニル）スルホニル］アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−
シアノエチル）−２−プロペンアミド（工程５）から調
製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.83 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.68
(2H, d, J=8.2 Hz), 7.60-7.52 (1H, m), 7.25 (2H,
d, J=8.2 Hz), 7.02-6.90 (2H, m), 6.83 (1H, d,J=16.
1 Hz), 4.72 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.11 (2H, t, J=6.6
Hz), 2.37 (3H, s).
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛４−フルオロ−２−［［（４−メチルフ
ェニル）スルホニル］アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−
シアノエチル）−２−プロペンアミド（工程５）から調
製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.83 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.68
(2H, d, J=8.2 Hz), 7.60-7.52 (1H, m), 7.25 (2H,
d, J=8.2 Hz), 7.02-6.90 (2H, m), 6.83 (1H, d,J=16.
1 Hz), 4.72 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.11 (2H, t, J=6.6
Hz), 2.37 (3H, s).
【０１５８】工程７． ［６−フルオロ−３−（１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−メチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シア
ノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル］エテニル｝フェニル）−４−メチルベンゼンス
ルホンアミド（工程６）および２−ブロモアセチル−４
−メチルピリジン臭化水素酸塩（調製については、実施
例１の工程５で述べている）から調製した。 MS (ESI) m/z : 335 (MH-). IR (KBr) ν: 3275, 2868, 1641, 1597, 1533, 1281, 1
213, 1130, 800.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.44 (1H, s), 8.69 (1H, d, J
=4.9 Hz), 7.94-7.90 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=5.6,
8.9 Hz), 7.60-7.55 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=2.0, 1
0.2 Hz), 7.06-6.95 (1H, m), 4.79 (2H, s), 2.45 (3
H, s).
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−メチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シア
ノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル］エテニル｝フェニル）−４−メチルベンゼンス
ルホンアミド（工程６）および２−ブロモアセチル−４
−メチルピリジン臭化水素酸塩（調製については、実施
例１の工程５で述べている）から調製した。 MS (ESI) m/z : 335 (MH-). IR (KBr) ν: 3275, 2868, 1641, 1597, 1533, 1281, 1
213, 1130, 800.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.44 (1H, s), 8.69 (1H, d, J
=4.9 Hz), 7.94-7.90 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=5.6,
8.9 Hz), 7.60-7.55 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=2.0, 1
0.2 Hz), 7.06-6.95 (1H, m), 4.79 (2H, s), 2.45 (3
H, s).
【０１５９】実施例２９ ［６−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン 工程１．トランス−２−アミノ−４−メチルケイ皮酸メ
チル 標記化合物を、実施例２３の工程２で述べた手法により
トランス−４−メチル−２−ニトロケイ皮酸メチルから
調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J=15.8Hz), 7.30-7.
26 (1H, m), 6.60-6.57(1H, m), 6.52 (1H, m), 6.31
(1H, d, J=15.8Hz), 3.92 (2H, br s), 3.79 (3H, s),
2.26 (2H, s).
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノン 工程１．トランス−２−アミノ−４−メチルケイ皮酸メ
チル 標記化合物を、実施例２３の工程２で述べた手法により
トランス−４−メチル−２−ニトロケイ皮酸メチルから
調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J=15.8Hz), 7.30-7.
26 (1H, m), 6.60-6.57(1H, m), 6.52 (1H, m), 6.31
(1H, d, J=15.8Hz), 3.92 (2H, br s), 3.79 (3H, s),
2.26 (2H, s).
【０１６０】工程２．トランス−４−メチル−２−（フ
ェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−４−メチルケイ皮酸メチル（工程
１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.68 (2H, m), 7.55-7.49 (1
H, m), 7.44-7.34 (4H,m), 7.26-7.22 (1H, m), 7.07-
7.04 (1H, m), 6.62 (1H, br s), 6.12 (1H, d,J=15.8H
z), 3.76 (3H, s), 2.34 (3H, s).
ェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸メチル 標記化合物を、実施例１の工程１で述べた手法によりト
ランス−２−アミノ−４−メチルケイ皮酸メチル（工程
１）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.68 (2H, m), 7.55-7.49 (1
H, m), 7.44-7.34 (4H,m), 7.26-7.22 (1H, m), 7.07-
7.04 (1H, m), 6.62 (1H, br s), 6.12 (1H, d,J=15.8H
z), 3.76 (3H, s), 2.34 (3H, s).
【０１６１】工程３．トランス−４−メチル−２−（フ
ェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−４−メチル−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸メチル（工程２）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, br s), 9.96 (1H, b
r s), 7.73 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.67-7.47 (6H, m),
7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.70 (1H, s), 6.25 (1H, d,
J=16.0 Hz), 2.18 (3H, s).
ェニルスルホニルアミノ）ケイ皮酸 標記化合物を、実施例１の工程２で述べた手法によりト
ランス−４−メチル−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸メチル（工程２）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.25 (1H, br s), 9.96 (1H, b
r s), 7.73 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.67-7.47 (6H, m),
7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.70 (1H, s), 6.25 (1H, d,
J=16.0 Hz), 2.18 (3H, s).
【０１６２】工程４． （Ｅ）−３−｛４−メチル−２
−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−
（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−４−メチル−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸（工程３）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 7.74-6.80 (9H,
m), 6.05 (1H, d, J=15.5Hz), 3.66-3.54 (2H, m), 2.7
3-2.66 (2H, m), 2.29 (3H, S).
−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−
（２−シアノエチル）−２−プロペンアミド 標記化合物を、実施例１の工程３で述べた手法によりト
ランス−４−メチル−２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）ケイ皮酸（工程３）から調製した。1 H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 7.74-6.80 (9H,
m), 6.05 (1H, d, J=15.5Hz), 3.66-3.54 (2H, m), 2.7
3-2.66 (2H, m), 2.29 (3H, S).
【０１６３】工程５． Ｎ−（５−メチル−２−
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛４−メチル−２−［（フェニルスルホニ
ル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−
２−プロペンアミド（工程４）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, s), 7.95 (1H, d, J
=16.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74-7.40 (6H,
m), 7.20 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.7 H
z), 4.83 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.19 (2H, t, J=6.4 H
z), 2.22 (3H, s).
｛（Ｅ）−２−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］エテニル｝
フェニル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例１の工程４で述べた手法により
（Ｅ）−３−｛４−メチル−２−［（フェニルスルホニ
ル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−
２−プロペンアミド（工程４）から調製した。1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.06 (1H, s), 7.95 (1H, d, J
=16.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74-7.40 (6H,
m), 7.20 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.7 H
z), 4.83 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.19 (2H, t, J=6.4 H
z), 2.22 (3H, s).
【０１６４】工程６． ［６−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−メチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シア
ノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド
（工程５）および２−ブロモアセチル−４−メチルピリ
ジン臭化水素酸塩（調製については、実施例１の工程５
で述べている）から調製した。 MS (EI) m/z : 332 (M+). IR (KBr) ν: 3298, 2858, 1641, 1599, 1531, 1406, 1
281, 1209, 1138, 1047,799.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 8.67 (1H, d, J
=5.1 Hz), 7.90 (1H, s), 7.58-7.45 (3H, m), 6.95 (1
H, d, J=8.4 Hz), 4.75 (2H, s), 2.45 (3H, s),2.43
(3H, s).
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）−１
Ｈ−インドール−２−イル］（４−メチル−２−ピリジ
ニル）メタノン 標記化合物を、実施例１の工程５で述べた手法によりＮ
−（５−メチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−（２−シア
ノエチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル］エテニル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド
（工程５）および２−ブロモアセチル−４−メチルピリ
ジン臭化水素酸塩（調製については、実施例１の工程５
で述べている）から調製した。 MS (EI) m/z : 332 (M+). IR (KBr) ν: 3298, 2858, 1641, 1599, 1531, 1406, 1
281, 1209, 1138, 1047,799.1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.20 (1H, s), 8.67 (1H, d, J
=5.1 Hz), 7.90 (1H, s), 7.58-7.45 (3H, m), 6.95 (1
H, d, J=8.4 Hz), 4.75 (2H, s), 2.45 (3H, s),2.43
(3H, s).
【０１６５】実施例１から２９で調製した化合物の化学
的構造を、以下の表にまとめる。
的構造を、以下の表にまとめる。
【化９】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １１２ １１２ １７１ １７１ Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 403/14 403/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 403/06 C07D 403/14 C07D 405/14 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 以下の一般式の化合物： 【化１】 (I) または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、 Ｚは、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換したＣ１−４ア
ルキルで任意に置換されても良いテトラゾリルであり； Ａは、Ｃ１−６アルキレンであり； Ｑは、 （ａ）フェニル； （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から４個
のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和
した又は完全に未飽和の５から６員の単環式基；ならび
に （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から４個
のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい２つの縮合
した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽
和の５から８員環から成る二環式基から選ばれる環式基
であり、 当該環式基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ１−４アルキル、Ｏ
Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換したＣ１−４アルコ
キシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＯ２、ＮＨ２、モノ−
またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＮ、ヒドロ
キシ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ
１−４アルキルから独立に選ばれる１個から５個の置換
基で独立且つ任意に置換されてもよく； Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ
１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換
したＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＯ
２、ＮＨ２およびモノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキ
ル）アミノおよびＣＮから独立に選ばれ；そしてｎは、
０、１、２、３または４である］。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｚが、Ｃ１−３アルキルまたはハロ置換したＣ１−３ア
ルキルで任意に置換されても良いテトラゾリルであり； Ａが、Ｃ１−５アルキレンであり； Ｑが、 （ａ）フェニル； （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から３個
のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和
した又は完全に未飽和の５から６員の単環式基；ならび
に （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる１個から３個
のヘテロ原子を独立且つ任意に有してもよい２つの縮合
した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽
和の５から６員環から成る二環式基から選ばれる環式基
であり、 当該環式基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が、ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ１−４アルキル、Ｃ
１−４アルコキシ、ハロ置換したＣ１−４アルコキシお
よびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから独立に
選ばれる１、２または３個の置換基で独立且つ任意に置
換されてもよく； Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換したＣ
１−４アルキル、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから独
立に選ばれ；そしてｎが、０、１、２または３である、
前記化合物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｚが、テトラゾリルであり； Ａが、Ｃ１−４アルキレンであり； Ｑが、以下の基： （ａ）フェニル； （ｂ）フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロ
リジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソ
オキサゾリル、イソチアゾリル、ジチオリル、オキサチ
オリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサト
リアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリルおよび
オキサチオリルから選ばれる５員の単環式基；ならびに
ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキシニル、
ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホ
リニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
ペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、オキサジニ
ル、オキサチアジニル、イソオキサジニルおよびオキサ
ジアジニルから選ばれる６員の単環式基；ならびに （ｃ）インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベ
ンゾフリル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、インダゾリル、インドキサジニ
ル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニ
ル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フ
タラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリ
ジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、
ナフチル、テトラリニル、デカリニル、ベンゾピラニ
ル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロ
ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、インダニ
ル、シクロペンタピリジニル、ピラノピロリル、クロマ
ニルおよびイソクロマニルから選ばれる二環式基から選
ばれ、 当該環式基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が、ハロゲン、
Ｃ１−３アルキル、ハロ置換したＣ１−３アルキル、Ｃ
１−３アルコキシ、ハロ置換したＣ１−３アルコキシお
よびＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルから独立に
選ばれる１、２または３個の置換基で独立且つ任意に置
換されてもよく； Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換した
Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれ； ｎが、０、１または２である、前記化合物。 - 【請求項４】 Ｚが、テトラゾリルであり；Ａが、メチ
レンであり；Ｑが、ピリジニル、フェニル、フリル、チ
エニル、イミダゾリル、キノリニルおよびイソキノリニ
ルから選ばれる環式基であり、この環式基が、メチル、
エチル、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたは
メトキシメチルで任意に置換されてもよく；Ｘが、クロ
ロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルであ
り；そしてｎが、０または１である、請求項３に記載の
化合物。 - 【請求項５】 Ｚが、１，２，３，４−テトラゾリルで
あり；Ｑが、２−もしくは４−ピリジニル、３−、４
−、５−もしくは６−メチル−２−ピリジニル、４−エ
チル−２−ピリジニル、４−もしくは５−クロロ−２−
ピリジニル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニ
ル、４−メトキシ−２−ピリジニル、４−クロロフェニ
ル、３−メトキシメチル−２−フリル、２−チエニル、
５−メチル−２−チエニル、１−メチル−２−イミダゾ
リル、３−イソキノリニルまたは２−キノリニルであ
り；そしてＸが、６−クロロ、５−クロロ、６−トリフ
ルオロメチル、５−トリフルオロメチル、５−フルオ
ロ、６−フルオロまたは６−メチルである、請求項４に
記載の化合物。 - 【請求項６】 下記から選ばれる請求項１に記載の化合
物： ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノン； ６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インド
ール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタ
ノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（６−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−エチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（２−ピリジニル）メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−クロロ−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−クロロ−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）メタ
ノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メトキシ−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−ピリジニル）メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−クロロフェニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−メトキシメチル−２−フリル）メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（２−チエニル）メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−チエニル）−メタノン； ｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノン； ｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（１−メチル−２−イミダゾリル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−イソキノリニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（２−キノリニル）メタノン； ［５−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−トリフルオロメチル−３−（１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン； ［６−トリフルオロメチル−３−（１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（３−イソキノリニル）メタノン； ［５−トリフルオロメチル−３−（１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン； ［５−フルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−フルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； 及びその塩。 - 【請求項７】 下記から選ばれる請求項６に記載の化合
物： ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）
メタノン； ６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インド
ール−２−イル｝（４−メチル−２−ピリジニル）メタ
ノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−エチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−クロロ−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−クロロ−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メトキシ−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（５−メチル−２−チエニル）−メタノン； ｛６−クロロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノン； ｛６−クロロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル｝（５−メチル−２−チエニル）メ
タノン； ［６−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（３−イソキノリニル）−メタノン； ［６−トリフルオロメチル−３−（１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（３−イソキノリニル）メタノン； ［５−トリフルオロメチル−３−（１Ｈ−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］（４−メチル−２−ピリジニル）メタノ
ン； ［５−フルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； ［６−フルオロ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］（４−メチル−２−ピリジニル）−メタノン； 及びその塩。
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