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"Procédé de préparation d'acétate de 16p-méthylprednisone et
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produit obtenu" .
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La présente invention est relative à un procédé amé-
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lioré de préparation de l'acétate de l6p-méthylprednlsone ou du 21-acétate de I6p-méthylprégna-l,4-diène-17ct, 21-diol-3#ll#20-
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trione,
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La 16p-méthylprednisone est un stéroïde connu, dont l'activité pharmacologique est décrite dans "annale of New York Acadeny of Sciences" , 82, 829, 1959.
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Les premiers procédés de préparation de la 16p-méthyl-
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prednisone ont été décrits dans J. Am. Chem, Society, 60. 442 Ô et 4435 (1956) et 02 4012 I.96Ci Ces procédas sont cependant basée sur des réactions chimiques partant de matières premières coûteuses
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et opérant avec de faibles rendements. Le coûfr élevé du produit final ainsi obtenu 4 jusqu'à présent limité son utilisation thérapeutique pratique .
On a décrit en particulier comme composé de départ le
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3-acétate de 5pMprégn-16-én-'a-ol-l,20-dione. Ce composé était pré- paré en partant du 32,d.acétate de -prégnans3a,.7a, 21-triol- 11,20-dione, & savoir un at6rotde qui contient déjà les groupes 17a- hydroay et 21-aoétoxyt Ces groupes doivent cependant Atre d'abord enlevés pour préparer le 3a"acétate de 50-prôgn-l6¯én-3tt-ol ll 2O- dione, dans lequel les mêmes groupes doivent ensuite être réintro- duits pour constituer la structure de la 16p-méthylprednisone* Le 3,21-diacétate de 5-prdgnane. a,.7ay.-triol-.,,2Q- dione est obtenu à son tour en partant d'acides biliaires dont la chaîne latérale ne peut être dégradée qu'en passant par plusieurs phases coûteuses et avec de faibles rendements.
Une voie synthétique beaucoup plus commode pour arriver
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à la 16p-mêthylprednisone â été décrite par la demanderesse dans Experentia 17, !+t$ (1961). Par ce procédé, le 30-acétate de 16- méthyl.-a-prsgn-16-én-3S-ol-21,20-diane est avantageusement utilisé comme produit de départ.
Il peut être facilement obtenu avec de bons rendements en partant de stéroldes provenant de plantes,comme décrit par exemple dans Farmaco, 16, se (1961),
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Le procédé consiste à convertir ce 3p-acëtate de 16- méthyl-5a-prégn-lb..én.3-0l-11,20dions en son l6(tt 17a-époxyde par traitement avec de l'eau oxygénée dans une solution alcaline aqueuse alcoolique à la température ambiante pendant 15 à 20 heu-
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res ; l'époxyde résultant est chauffé avec de l'acide p-tolune.. sulfonique dans un solvant inertepar exemple du benzène, à la
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température d'ébullition du solvant pendant 2 à 3 heures pour obtenu nir la 16-méthylène-$a-prégnane-3p 17ct-diol-ll,20-dione.
Ce dernier composé est converti, par une réduction mo- dérée avec de l'hydrogène, en utilisant du palladium adsorbé sur un carbonate de métal alcalino-terreux comme catalyseur, dans un
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solvant organique inerte, en l6-méthyl-5a-prégnane-3,1?cc.dtol.
11,20-dione, qui est pratiquement exempte du 16 -isomère.
La l6-méthyl-a-prgnane-3,lfia-diol-11,20-à.ane est convertie en 21-acétate de 16p-méthyl-$<ï-prégnano-3Ptl7<x<21 triol- 11,20-dione par traitement avec du brome dans un solvant organique inerte à la température ambiante, évaporation du solvant jusqu'à
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siccité et reflux du dérivé 21-bromo brut pendant .5 à 10 heures avec de l'acétate de potassium dans de l'acétone aqueuse.
Par oxydation du 21-acétate de 16p-méthyl-5aprdgnana avec 4,. ,1?a,21-triol-11,20-dione ainsi obtenu/une solution d'acide sul.
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ùrique et d'acide chromique dans de l'acétone, on obtient le 21. acétate de 16-mthyl-a-prégnane-l?a,2I-d3o1-3,11,20rtrione. Ce dernier, en passant par le dérivé 2,4-dibromo obtenu par traitement - avec du brome dans de l'acide acétique, donne le produit final par élimination de l'acide bromhydrique avec un mélange de bromure de lithium et de carbonate de lithium dans du diméthylformamide.
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Le produit final, à savoir le 21-acétate de l6p''méthyl" prednisone, peut être hydrolysé d'une manière connue pour donner la I6p-méthylprednisone, On a maintenant trouvé qu'un des composés intorm3di,a... res de ce procédé, à savoir le 21-acétate de I6p-méthyl-5o-prégna* , ne-17a,21-d3o73,11,20-triona, peut être converti en 21-acétate da 1.6-méthylprednisone par un processus encore plus commode qui est décrit en résumé ci-après et qui constitue l'objet de la présente denande de brevet.
Suivant la présente invention, à du 21-acétate de 16p-
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mr.hyl-5<x-prégnane-17a,21-diol-3,ll,20-trione (I), dissout dans un savant organique anhydre inerte, on ajoute une solution d'un
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équivalent moléculaire de brome dissout dans le même solvant,à une température n'excédant pas 20 C. En versant cette masse dans de l'eau glacée, de préférence tamponnée avec de l'acétate de so-
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dium, le 21-àcétate de 2-bromo-16p-méthyl-5a-prégnane-17Ct21-diol- .y11,20-trione-- (II) précipite et est recueilli.
Ce com- posé II est soumis à reflux avec environ deux équivalents molécu- laires à la fois de bromure de lithium et de carbonate de lithium dans du diméthyLformamide en l'absence d'air, et ensuite la masse est versée dans de l'eau glacée préalablement rendue fortement aci- de par l'addition d'acide chlorhydrique, Le produit précipité est
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le 21-acétate de 16-méthylprégn-1-ène-1.'a,21-diol-3,11,20-trian
Le mono-ène III est finalement soumis à reflux avec du bioxyde de sélénium dans un mélange 1/10 d'acide acétique et d'un solvant organique inerte à une température comprise entre en- viron 80 et 90 C.
Bien que de nombreux solvants organiques se soient avérés satisfaisants à cet effet, par exemple le dioxane et beaucoup d'alcools aliphatioues inférieurs, la demanderesse préfère utiliser du buthanol tertiaire qui donne toujours d'excel- lents résultats. Après enlèvement du solvant sous vide, le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'une réaction neutre, puis avec une solution de sulfure d'ammonium et une solution de chlorure de sodium dans de l'eau, avec ensuite évaporation jusqu'à siccité. Le résidu est recristallisé dans de
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l'acétone aqueuse, ce qui donne le 21-acétate de 16p-méthylpredni- sone dans un état très pur.
Le schéma des réactions est le suivant
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L'exemple donné ci-après illustre l'invention.
EXEMPLE.
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A une solution de 40 gr de 21-acétate de 16p-mé xy7, 5a-pré"gnane-l7a,21-diol-3 H,20-trione¯ dans 900 ml de dioxane, on ajoute rapidement une solution de 15,6 gr de brome dans 156 ml de dioxane, en veillant à ce que la température n'excède pas 20 C.
Le mélange est alors versé dans 10 1 d'eau contenant 2 kg, de gla- ce et 20 gr d'acétate de sodium. Le précipité est recueilli et séché. On obtient une production de 45,2 gr (rendement de 95 %)
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de 21-acétate de 2-bromo-16,-méthyl-5a-prégnane-l'a,21-diol-3,7.1.r 20-trione, d'un point de fusion de 135 - 139 Ci ayant un [[gamma] ] D de plus 119 (dioxane) ou de plus 111,6* (Chloroforme),
Un mélange de 34,6 gr du dérivé bromo précédent,de 370 ml de diméthylformamide, de 13,28 gr de carbonate de lithium et de 13,28 gr de bromure de lithium est soumis à reflux sous une atmosphère d'azote pendant environ 1 heure 1/2.
On enlève ensuite
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environ 200 ml de diméthylformamide par distillation et on verse le résidu dans 10 1 d'eau contenant 2 kg, de glace et 80 ml d'aci- de chlorhydrique concentré. Le précipité est recueilli et lavé à fond avec de l'eau. On obtient une production de 27,6 gr (rende-
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ment de 95 z;) de 21-acétate de 1.6-mthylp.régn-.bne-17a.2.-ci.ol- 3,11,20-trione, ayant un point de fusion de 225 - 230 C et un
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a-7D de plus 1678 (c : 0 5 dioxane).
Un mélange de 39 gr du mono-ène précédent, de 1950 ml
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de butcanol tertiaire, de 19e5 ml d'acide acétique et de 11,7 gr
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de bioxyde de sélénium est soumis à reflux pendant esr3xn 10 ho sous une atmosphère d'azote puis on ajoute uns quantité supplé- mentaire de 11,7 gr de bioxyde de sélénium et le reflux est pour- suivi pendant environ 20 heures. Après refroidissement, le mélan-
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ge est filtré et évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est repris avec 2 1 d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse de sulfure d'ammonium, ot finalement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La couche d'acétate d'éthyle est évaporée jus- qu'à siccité et le résidu est dissous dans de l'acétone chaude.
Après addition d'eau et refroidissement, le 21-acétate de 16ss- méthylprednisone précipite et il est recueilli et séché. On obtient une production de 29,5 gr (rendement de 76 %). ce produit ayant un
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point de fusion de 218 - 220*C et un Z-a 7D de plus 207,1 (c 1 0,5 ; CHC13).
Le rendement global en partant de 21-acétate de 16ss-
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méthyl-5a-pregnane-17a,21-diol-3,ll,20-trlone est ainsi d'environ 68 %.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Process for the preparation of 16p-methylprednisone acetate and
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product obtained ".
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The present invention relates to an improved process
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Improved preparation of 16p-methylprednlsone acetate or 16p-methylpregna-1,4-diene-17ct, 21-diol-3 # ll # 20-
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trione,
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16p-methylprednisone is a known steroid, the pharmacological activity of which is described in "Annale of New York Acadeny of Sciences", 82, 829, 1959.
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The first processes for the preparation of 16p-methyl-
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prednisone have been described in J. Am. Chem, Society, 60, 442 Ô and 4435 (1956) and 02 4012 I.96Ci These procedures are however based on chemical reactions starting from expensive raw materials.
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and operating with low yields. The high cost of the final product thus obtained 4 heretofore limited its practical therapeutic use.
The starting compound was described in particular as
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5pM-prregn-16-en-α-ol-1,20-dione 3-acetate. This compound was prepared starting from -pregnans3a, .7a, 21-triol-11,20-dione, 32, d.acetate, namely an atom which already contains the 17a-hydroay and 21-aoetoxy groups. however, must first be removed to prepare the 3a "50-prôgn-16¯en-3tt-ol ll 2O-dione acetate, in which the same groups must then be reintroduced to make up the structure of 16p-methylprednisone * 5-prdgnane.a, .7ay.-triol -. ,, 2Q-dione 3,21-diacetate is in turn obtained from bile acids, the side chain of which can only be degraded by passing through several expensive phases and with low yields.
A synthetic route much more convenient to arrive
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16p-methylprednisone has been described by the Applicant in Experentia 17,! + t $ (1961). By this method, 16-methyl.-α-prsgn-16-en-3S-ol-21,20-diane 30-acetate is advantageously used as the starting material.
It can be easily obtained with good yields starting from sterols obtained from plants, as described for example in Farmaco, 16, se (1961),
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The process consists of converting this 16-methyl-5a-pregn-lb..én.3-0l-11.20dion 3p-acetate to its 16 (tt 17a-epoxide by treatment with hydrogen peroxide in an alkaline solution. alcoholic aqueous at room temperature for 15 to 20 hours
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res; the resulting epoxide is heated with p-tolune .. sulfonic acid in an inert solvent, for example benzene, at the
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boiling temperature of the solvent for 2 to 3 hours to obtain nir 16-methylene- $ a-pregnane-3p 17ct-diol-11, 20-dione.
The latter compound is converted, by moderate reduction with hydrogen, using palladium adsorbed on an alkaline earth metal carbonate as a catalyst, in a
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inert organic solvent, in 16-methyl-5a-pregnan-3,1? cc.dtol.
11,20-dione, which is substantially free of the 16 -isomer.
16-Methyl-α-prgnan-3,1fia-diol-11,20-à.ane is converted to 16p-methyl-21-acetate - $ <-Pregnano-3Pt17 <x <21 triol-11.20- dione by treatment with bromine in an inert organic solvent at room temperature, evaporating the solvent to
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Dryness and reflux of the crude 21-bromo derivative for 5-10 hours with potassium acetate in aqueous acetone.
By oxidation of 16p-methyl-5aprdgnana 21-acetate with 4 ,. , 1? A, 21-triol-11,20-dione thus obtained / a solution of sul acid.
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eric and chromic acid in acetone gives 21. 16-methyl-α-pregnan-1α, 2I-d3o1-3,11,20rtrione acetate. The latter, passing through the 2,4-dibromo derivative obtained by treatment - with bromine in acetic acid, gives the final product by removal of hydrobromic acid with a mixture of lithium bromide and lithium carbonate in dimethylformamide.
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The final product, namely 16p''methyl "prednisone 21-acetate, can be hydrolyzed in a known manner to give 16p-methylprednisone. It has now been found that one of the intorm3di compounds has ... this process, namely 16p-methyl-5o-prégna * 21-acetate, ne-17a, 21-d3o73,11,20-triona, can be converted to 1.6-methylprednisone 21-acetate by an even more convenient process which is described in summary below and which constitutes the subject of the present patent application.
According to the present invention, to 16p- 21-acetate
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mr.hyl-5 <x-prégnane-17a, 21-diol-3, ll, 20-trione (I), dissolved in an inert anhydrous organic scientist, a solution of a
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molecular equivalent of bromine dissolved in the same solvent at a temperature not exceeding 20 C. By pouring this mass into ice-cold water, preferably buffered with sodium acetate
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dium, 2-bromo-16p-methyl-5a-pregnan-17Ct21-diol- .y11,20-trione-- (II) precipitates and is collected.
This compound II is refluxed with about two molecular equivalents of both lithium bromide and lithium carbonate in dimethylformamide in the absence of air, and then the mass is poured into water. frozen beforehand made strongly acid by the addition of hydrochloric acid, The precipitated product is
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16-methylpregn-1-ene-1.'a, 21-diol-3,11,20-trian 21-acetate
The mono-ene III is finally refluxed with selenium dioxide in a 1/10 mixture of acetic acid and an inert organic solvent at a temperature between about 80 and 90 C.
Although many organic solvents have been found to be satisfactory for this purpose, for example dioxane and many lower aliphatic alcohols, we prefer to use tertiary buthanol which always gives excellent results. After removing the solvent under vacuum, the residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with sodium bicarbonate solution until a neutral reaction is obtained, then with ammonium sulfide solution. and a solution of sodium chloride in water, followed by evaporation to dryness. The residue is recrystallized from
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aqueous acetone to give 16p-methylprednisone 21-acetate in a very pure state.
The reaction scheme is as follows
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The example given below illustrates the invention.
EXAMPLE.
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To a solution of 40 g of 21-acetate of 16p-mexy7, 5a-pre "gnane-17a, 21-diol-3 H, 20-trionē in 900 ml of dioxane, a solution of 15.6 is quickly added. gr of bromine in 156 ml of dioxane, ensuring that the temperature does not exceed 20 C.
The mixture is then poured into 10 1 of water containing 2 kg, of ice and 20 g of sodium acetate. The precipitate is collected and dried. We obtain a production of 45.2 gr (yield 95%)
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2-Bromo-16, -methyl-5a-pregnane-α, 21-diol-3,7.1.r 20-trione acetate, with a melting point of 135 - 139 Ci having a [[ gamma]] D over 119 (dioxane) or over 111.6 * (Chloroform),
A mixture of 34.6 g of the above bromo derivative, 370 ml of dimethylformamide, 13.28 g of lithium carbonate and 13.28 g of lithium bromide is refluxed under a nitrogen atmosphere for approximately 1 1/2 hour.
We then remove
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approximately 200 ml of dimethylformamide by distillation and the residue is poured into 10 1 of water containing 2 kg, ice and 80 ml of concentrated hydrochloric acid. The precipitate is collected and washed thoroughly with water. We obtain a production of 27.6 gr (yield
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ment of 95 z;) of 21-acetate of 1.6-mthylp.régn-.bne-17a.2.-ci.ol- 3,11,20-trione, having a melting point of 225 - 230 C and a
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a-7D in addition 1678 (c: 0 5 dioxane).
A mixture of 39 gr of the previous mono-ene, 1950 ml
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of tertiary butcanol, 19e5 ml of acetic acid and 11.7 gr
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of selenium dioxide is refluxed for 3 x 10 hr under a nitrogen atmosphere, then an additional 11.7 g of selenium dioxide is added and reflux is continued for about 20 hours. After cooling, the mixture
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ge is filtered and evaporated to dryness. The residue is taken up in 2 l of ethyl acetate and washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, then with an aqueous solution of ammonium sulphide, and finally with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
The ethyl acetate layer is evaporated to dryness and the residue is dissolved in hot acetone.
After adding water and cooling, 16ss-methylprednisone 21-acetate precipitates and is collected and dried. A production of 29.5 g is obtained (yield of 76%). this product having a
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melting point 218-220 ° C and a Z-a 7D of over 207.1 (c 1 0.5; CHC13).
The overall yield starting from 16ss- 21-acetate
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methyl-5a-pregnane-17a, 21-diol-3, 11, 20-trlone is thus about 68%.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.