BE586959A - - Google Patents

Description

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  "   PROCEDA   DE   PREPARATION   D'AMIDES ". 

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   La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'amides. 



   En général, on obtient des amides organiques en traitant directement les esters organiques correspondants par l'ammoniac ou une amine. Mais dans le cas de certains esters organiques, tels que les esters qui sont sujets à altération ou décomposition en milieu alcalin ou en présence d'ammoniac ou d'amines, ce procédé particulier de synthèse des amides ne peut pas être appliqué facilement. 



   On a découvert maintenant un procédé perfectionné de conversion d'esters en amides qui n'est pas sujet aux limitations des procédés antérieurement décrits.Autre- ment dit, ce procédé perfectionné peut facilement s'appli- quer aux esters organiques qui se décomposeraient dans les conditions usuelles de transformation. 



   Suivant l'invention, on propose un procédé de préparation d'amides répondant à la formule: 
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 dans laquelle R1 est un radical organique, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle:; le procédé consiste à faire réagir un ester répondant à la formule: 
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 sur un sel formiate d'amine primaire ou secondaire répon- dant à la formule : 

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 EMI3.1 
 Y étant un radical organique estérifiant. 



   Les conditions de la réaction ne sont pas spécia- lement déterminantes. On mélange l'ester organique à du formiate d'ammonium ou à un sel formiate   dtune   amine primaire ou secondaire, et on chauffe le mélange à une tèmpérature d'environ 10-1690 C suivant la nature et les propriétés physiques de l'ester. Le temps nécessaire peut varier d'environ 10 minutes à 15 heures. On isole le produit final du mélange réactionnel de façon usuelle et on peut le purifier en le recristallisant par l'alcool de façon usuelle. 



   Pour constituer l'un des réactifs, on peut utili- ser non seulement le formiate d'ammonium mais les sels formiates d'amines primaires ou secondaires comme le formia- te de méthylammonium ou le formiate de   diméthylammonium.   



   Dans les exemples qui suivent, on décrira parti- culièrement l'invention à propos de la préparation d'une nouvelle amide tétracyclique , la dédiméthylamino-6-démé- thyl-12o(-désoxy-anhydrochlorotétracycline, qui possède une activité antimicrobienne utile sur divers microorganis- mes d'essais représentatifs.   Mais   l'invention n'est aucune- ment limitée à la préparation des amides tétracylcines, citées seulement à titre d'eexemple, car on peut facile- ment appliquer l'invention lorsqu'il s'agit de convertir en amide correspondante d'autres esters représentés par la formule générale ci-dessus . 



   On décrira l'invention plus en détail à propos des exemples-précis qui suivent. 

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   EXEMPLE 1.- Préparation de la dédiméthylamino-6-déméthyl-12-désoxy-   anhydrochlorotétracycline.-   
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On convertit le   2-chloro-5-méthoxytoluène   en bromure de benzyle correspondant par réaction sur la N-bromosuccinimide. On fait réagir le bromure de 2-chlo-   ro-5-méthoxy-benzyle   ainsi formé sur le sodiomalonate de diéthyle pour former l'ester benzylmalonique correspondant que l'on réduit par   lthydruroaluminate   de lithium de façon usuelle pour obtenir le diol-1,3 correspondant. 



  On fait réagir le   2-(2'-chloro-5'-méthoxybenzyl)-propane-   diol-1,3 ainsi obtenu sur le chlorure de méthanesulfonyle pour former le bis-méthanesulfonate correspondant que 1'on convertit en dinitrile correspondant parréaction sur le cyanure de potassium. On hydrolyse le dinitrile ainsi 
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 formé pour obtenir l'acide-bgta-(2-ehloro-5-méthoxy-benzyl)- glutarique correspondant en traitant avec une base. On fait alors réagir l'acide glutarique ainsi formé sur l'acide po- lyphosphorique pour former l'acide 8-chlor-1,2,3,4-tétra-   5-méthoxy-4-oxonaphtyl-2-acétique.   On convertit l'acide naphtylacétique ainsi formé en chlorure d'acyle correspon- dant- en le traitant par le chlorure d'oxalyle, et on con- vertit le chlorure d'acyle'en naphtyl-acétaldéhyde corres- pondant en le réduisant par l'hydrogène.

   On traite le 
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 $-chloro-1,2,3,4-tétxahydro-5-méthoxy-t.-oxonaphtyl-2-acPta3:- 

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 déhyde ainsi obtenu par la cyanoacétamide pour former la 
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 2,2t-dicyano-3-(8-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-5-méthoxy-4- oxonaphtyl-2-méthyl)-glutaramide. Hydrolysé en milieu acide, ce produit subit une déméthylation et forme l'acide 
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 3-(8-chloro-1,2,3,1-tétrahydro-5-hydroxy-%-oxonaphtyl-2- méthyl)-glutarique. Quand on fait réagir ce produit sur le chlorure de benzyle et qu'on estérifie ensuite, on 
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 obtient le 3-(5-benzyloxy-8-chloro-1,2,3,4-tétra-hydro-4-   oxonaphtyl-2-méthyl)-glutarate   de diméthyle.

   On cyclise ce produit par l'hydrure de sodium dans le toluène pour' former l'ester   triçylique   qui est le 5-benzyloxy-8-chloro- 
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 1,z,3,4,4 a, 9, 9 , 10-octahydro-4,10-dioxoanthcényl-2- acétate de méthyle. Par   bromation   suivie'dtune débromhydra- tation dans la collidine, ce produit se convertit en   5-ben-   
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 zyloxy-10-hydroxy-$-chloro-12,31-tétrahydro-l+-oxoanthra- cényl-2-acétate de méthyle qui, par l'action du sulfate de diméthyle et du carbonate depostassiu, est encore trans- formé en éther méthylique qui est le 5-beznly-10-méthoxy- 
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 $-chloro-1,2,3,i-tétrahydro-k-oxo-anthracényl-2-acétate de méthyle, et ensuite en acide tricyclique qui est lucide 5-benzyloxy-10-méthoxy-8-chloro-le23,4-tétrahydro-4-oxo- anthracényl-2-acétique.

   On convertit alors ce produit en acylmalonate que l'on cyclise par l'hydrure de sodium dans le toluène pour obtenir l'ester tétracyclique qui est le 
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 10.ben zyloxy-'7..ch.I oro-11 -m éthoxy-l, 3 12-trioxo-I 2, 3 +.4 ! , 5 12,12 i(-octahdronaphtacène-2-carboxylate d'éthyle. 



   On mélange dans un tube 90 mg de l'ester de tétracycline préparé comme ci-dessus et 2,0 g de formiate d'ammonium et on suspend le tube'dans un bain de xylène bouillant. Le mélange fond lentement en formant deux cou- ches, et on le chauffe ensuite pendant 3 heures au total. 



  On verse le mélange dans de l'eau et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle. On concentre la solution jusqu'à 

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 siccité et il reste un résidu. On traite immédiatement ce produit par un mélange bouillant d'acide acétique et d'acide chlorydrique concentré en proportion de 1:1, pour former la dédiméthylamino-6-déméthyl-12a-désoxy-anhydro-   chlorotétracycline   qui cristallise dans la diméthylformani- de sous forme d'aiguilles orangées qui se décomposent à 250 C environ. 



   EXEMPLE 2.- 
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 Préparation de la'-chloro-1,2t3sl,,Jf.a,,9a, 10-octahydro- 8-h droxy-1.3,9-trioxoanthracène-2-carboxamide.- 
On déméthyle l'acide 8-choor-1,2,3:-tétrahdro-   5-méthoXY-4-oxonaphtyl-2-acétique   décrit à l'exemple 1 en      le traitant par l'acide bromhydriqudans ltacide acétique, et on opère la benzylation du phénol obtenu par l'action du chlorure de benzyle dans un alcali pour obtenir l'acide 
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 8-chloro-1,2,3,1-tétrahydro-5-benzyloxy-@-oxcnaphtyl-2- acétique. On traite ce produit par le chloro-formiate   d'éthy-   le et la triéthylamine et on fait réagir l'anhydre mixte ainsi formé sur le magnésioéthoxymalonate de diéthyle. 



  On obtient un acylmalonate que l'on chauffe au reflux pen- dant 1,5 heure avec de lthydrivre de sodium dans le toluène, et on acidifie prudemment le mélange réactionnel pour 
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 obtenir le 5-chloro-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydro-8-benzylo-   xy-1,3,9Ttrioxoanthracène-2-carboxylate   d'éthyle. 



   Dans un petit tube à essais, on met 90 mg de 
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 5-chloro-1,2,3,Y,4a,9,9a,10-octahydro-8-benzyloxy-1,3,9- trioxoanthrabène-2- carboxylate d'éthyle et on   recouvrle   tout avec 1,0 g de formiate d'amomonium. On plonge partiel- lement le tube à essais dans un bain de xylène et on chaug- fe le système sous atmosphère d'azote jusqu'à ce que le   dxylène   commence à buoilliOn chauffe axnzi le tube à es- sais pendant 20-30 minutes et oh laisse refroidir. On re- prend le contenu du tube dans l'eau et l'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau puison 

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 évéporé jusqu'à siccité sous vide.

   On obtient Un acide brun que l'on chauffe peu de temps au bain de vapeur avec quelques centimètres cubes d'un mélange 1:1 d'acide chlor- hydrique concentré et d'acide acétique contenant plusieurs gouttes   d' eau.   Au refroidissement, on obtient-par filtra- tion la carboxamide brun clair, point de fusion   228 C.   



   REVENDICATIONS.- l.- Procédé de préparation d'amides répondant à la formule générale : 
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 dans laquelle IL est un radical organique et R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, carac- térisé en ce qu'on fait réagir un ester de formule : 
 EMI7.2 
 sur un formiate d'amine primaire ou secondaire de formule : 
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 Y étant un radical organique estérifiant.

Claims (1)

1. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce qu'on travaille à une température de 100-160 C 3. - Procédé de préparation d'amides de formule I, en substance, tel que décrit plus haut notamment dans les exemples.

   @ 4.- Amides, lorsqu'elles sont obtenues par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications pré- cédentes.

   5.- Dédiméthylamino-6-déméthyl-12a-déoxy- anhydrochlortétracycline.