BE501203A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX POLYESTERS SULFURIQUES ET DE 
LEURS SELS. 



   L'invention présente a trait à la préparation de nouveaux polyes- ters sulfuriques et de leurs sels, qui possèdent une action inhibitrice sur la coagulation du sango 
Le procédé suivant l'invention est caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'acide chlorosulfonique avec le méthylglucoside de l'acide polygalacturonique ou le méthylester de ce corps, et que, si on le désire, l'on transforme le composé obtenu en un de ses sels, en particulier le sel sodiqueo En choisissant des conditions réactionnelles appropriées, on peut faire en sorte que les esters sulfuriques formés contiennent au moins Il $ en poids, de préférence 14 - 16 % en poids, de soufre (calculé par rapport au sel sodique), car c'est avec cette teneur en soufre, où presque tous les groupes hydres du méthylglucoside d'acide   galacturonique   (ou de son métyl- ester)

   sont   sulfurés;,   que les nouveaux composés sont le plus actif.Il est recommandable d'effectuer la réaction avec   l'acide   chlorosulfonique en pré- sence d'une substance neutralisante d'acide. Comme telle,la pyridine est particulièrement   indiquéeo   Quand on utilise comme substance de départ le méthylester-méthylaglucoside de l'acide galacturonique, on obtient par sul- furation le   méthylester   de   l'exter     polysulfurique   obtenu ;

   de préférence après avoir transformé l'ester   polysulfurique   en son sel sodique, on peut hydrolyser le groupe méthylester complètement ou partiellement, par exemple .par action plus   ou     meins   forte d'hydroxyde de sodium, pour obtenir de cette manière des produits actifs, dont les groupes carboxyliques sont ou bien tous libres ou bien partiellement estérifiés. 



   Pour l'usage pratique il est bon de transformer les esters po- lysulfuriques nouveaux en leurs sels; on utilise de préférence le sel so- diqueo A partir de ce dernier, on peut préparer à volonté, et ce de manière 

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 connue en soi, d'autres sels, par exemple avec d'autres métaux alcalins (tel que le potassium ou le lithium), avec des métaux alcalins terreux (tel que le calcium ou le magnésium), ou avec de l'ammoniaque, ou aussi avec des ba- ses organiques, telles que des amines primaires, secondaires, ou tertiaires (p. ex. l'éthylamine, la diéthylamine, la diéthanolamine, la pyridine, la triéthylamine ou la 2-diméthylamino-méthyl-dibenzofuranne), des diamines a- liphatiques (par exemple la   décaméthylènediamine)   ou aromatiques.

   Un bon nom- bre de ces sels sont solubles dans l'eau, d'autres sont solubles dans une solution salée, d'autres sont insolubles et'peuvent être utilisés pour la préparation de substances injectables. 



   La méthylglucoside-méthylester de l'acide polygalacturonique, utilisé comme substance de départ, peut être obtenu à partir de pectine sui- vant les procédés décrits par Jansen et ses collaborateurs (Archives of Biochemistry, volume 21[1949], pages 149-157) et Morell et ses collabora- teurs (Journal of Biological Chemistry, volume 105 [1934], pages 1-13). Le méthylester est purifié de préférence suivant le procédé de Jansen et de ses collaborateurs, par exemple par dialyse contre l'eau. L'acide carboxylique libre correspondant peut être obtenu par saponification du méthylester. 



   Les nouveaux composés possèdent une action inhibitrice puissan- te sur la coagulation sanguine; par exemple celle du composé contenant 15,6 % de soufre correspond, dans l'ordre de grandeur, à celle de l'héparine. En même temps les nouvelles préparations s'avèrent pratiquement non toxiques aux doses entrant en ligne de compte pour des fins thérapeutiques; l'injec- tion en particulier ne provoque aucun symptôme d'irritation locale. Les nou-   veaux   composés peuvent être utilisés de ce fait aussi bien en thérapie que pour des travaux de laboratoire. 



   Exemple 1 
Un mélange d'acide chlorosulfonique et de pyridine est préparé en ajoutant 280 ccm d'acide chlorosulfonique, entre 0  et 5  C, à 1400 ccm de pyridine sèche. La solution est ensuite chauffée à   70-75    C., et on y ajoute rapidement 40 gr de méthylester-méthylglucoside de l'acide polygalac- turonique. Le mélange réactionnel est remué pendant 3 heures à 70 - 75  C., puis en agitant constamment, il est versé dans 6 litres de méthanol. Un sel de pyridine brut se sépare, on le lave deux fois par suspension et décanta- tion dans du méthanol, finalement il est centrifugé. Le sel est séché dans le vide sur du chlorure de calcium anhydre; on obtient environ 97 gr de sel de pyridine brut, blanc et hygroscopique.

   Ce sel est purifié par dissolu- tion dans 380 ccm d'eau à 25  C.; on élimine une petite quantité d'un rési- du résineux par centrifugation. Le sel de pyridine pur est ensuite isolé par l'adjonction de la solution aqueuse à 5 litres d'éthanol. Le sel de py- ridine purifié peut être transformé en le sel de sodium en le dissolvant dans l'eau,   en   amenantn le pH de la solution à une valeur correspondant à 9,5 - 10 % d'hydroxyde de sodium, et en le versant rapidement, en remuant, dans cinq fois son volume de méthanol. Le produit précipité est centrifugé et lavé plusieurs fois dans la cuvette de centrifugation avec du méthanol puis de l'acétone. Il est ensuite séché dans le vide sur du chlorure de calcium anhydre.

   Ce produit représente l'ester sulfurique du méthylester-méthylglu- coside de l'acide polygalacturonique sous forme du sel sodique. L'analyse de la substance sèche révèle une teneur d'environ 15,4 % de soufre et Il,3% de sodium. 



   Le sel de pyridine peut aussi être employé pour la préparation d'autres sels du méthylester-méthylglucoside de l'acide polygalacturonique sulfuré, tel que le sel de potassium ou de lithium, simplement en usant de la base appropriée et en utilisant le procédé   mentionné'pour   la préparation du sel de sodium. 



   Le sel de sodium est particulièrement approprié à la prépara- tion de ceux des sels du méthylester-méthylglucoside de l'acide polygalactu- ronique sulfuré, qui ne sont que peu ou difficilement solubles dans l'eau. 



  Le sel de décaméthylènediamine, par exemple, peut être obtenu par l'adjonc- tion d'une solution d'acétate de décaméthylène-diamine dans du méthanol 

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 aqueux à une solution méthanolique aqueuse du sel sodique du méthylester- méthylglucoside de l'acide polygalacturonique sulfuré; le sel de décaméthylè- nediamine obtenu ainsi ne se dissout que très difficilement dans l'eau, tan- dis qu'il est très aisément soluble dans une solution de sel physiologique ; le sel de 2-diméthylaminométhyl-dibenzofuranne peut être obtenu par mélange d'une solution sodique aqueuse du méthylester-méthylglucoside de l'acide polygalacturonique sulfuré avec une solution aqueuse de l'hydrochlorure de 2-diméthylaminométhyl-dibenzofuranne;

   ce sel se sépare immédiatement sous forme d'un précipité blanc qui n'est soluble ni dans l'eau, ni dans une so- lution de sel à 1   %.   



    Exemple 2,    
55 ccm d'hydroxyde de sodium 6 N sont ajoutés à une solution de 22,5 gr de méthylester-méthylglucoside de l'acide polygalacturonique dans 400 ccm d'eau, et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 1 1/2 heu- re à la température ambiante, en remuant occasionnellement. Le   pH   du mélan- ge est amenéà 1 à l'aide d'acide chlorhydrique en excès et la solution est diluée avec de l'eau dans une proportion de 1:4. Après avoir laissé repo- ser pendant 1 heure à la température ambiante, la solution est versée dans un volume égal d'éthanol, puis le précipité laiteux est centrifugé.

   Pour le purifier, le précipité obtenu est recristallisé dans 2400 ccm d'eau, 'filtré sur de la terre à infusoires et ajouté en remuant à un volume égal d'étha- nol (qui a été préalablement additionné d'une goutte d'acide chlorhydrique concentré). Le précipité blanc est réuni par centrifugation et séché dans le vide. Le produit,   c'est-à-dire   le méthylglucoside de l'acide polygalac- turonique, est obtenu sous forme d'une poudre fine, blanche et sèche. Le traitement de ce produit est poursuivi par la préparation à 0  C. d'un mé- lange composé de 105 ccm d'acide   chlorosulfonique   et de 525 ccm de pyridine sèche, qui est chauffé à 75  C., 13,5 gr du méthylglucoside de l'acide poly- galacturonique sont ensuite ajoutés à cette solution en remuant bien.

   La température du mélange réactionnel est maintenue à 70 - 75  C. pendant 3 heures, puis, pendant qu'il est encore chaud, on le verse dans 2,5 litres de méthanol. Le sel de pyridine du méthylglucoside de l'acide polygalacturo- nique sulfuré, qui s'est séparé, est centrifugé, lavé dans la cuvette de centrifugation deux fois avec du méthanol et une fois avec de l'acétone, et finalement séché dans le vide. On obtient de cette manière un sel de pyri- dine brut du méthylglucoside de l'acide polygalacturonique sulfuré, qui est purifié suivant le procédé décrit à l'exemple 1. Le sel de pyridine pu-   rifié   peut être transformé en le sel sodique, comme   à   l'exemple 1, par trai- tement avec de l'hydroxyde de sodium.

   Le sel sodique du méthylglucoside de l'acide polygalacturonique sulfuré est une poudre de couleur jaune-brune, qui contient 15,6 % de sodium et   14,1 %   de soufre. Les autres sels du mé- thylglucoside de l'acide polygalacturonique sulfuré peuvent être obtenus de manière semblable à celle décrite à l'exemple 1. 



   Exemple 3 
10 gr du sel sodique du méthylester-méthylglucoside de l'acide polygalacturonique sulfuré sont dissous dans 250 ccm d'eau et additionnés de 25 ccm d'hydroxyde de sodium 5 N. Ensuite, on laisse reposer la solution pendant 3 heures à la température ambiante, puis elle est versée dans cinq fois son volume de méthanol. Le sel qui s'est séparé est centrifugé, lavé deux fois avec du méthanol et finalement séché dans le vide sur du chlorure   de calcium anhydre ; obtient 10 gr du composé hydrolysé. Le sel hydrolysé   contient 14% de soufre et   15,5 %   de sodium. Ce produit correspond à celui de l'exemple 2. 



   Exemple 
10 gr du sel sodique du   méthylester-méthylglucoside   de l'acide polygalacturonique sulfuré sont dissous dans 250 ccm d'hydroxyde de sodium 0,5 N ; on laisse reposer la solution pendant 30 minutes à la température ambiante (25  C), puis'on la verse ensuite en remuant dans cinq fois son volume de méthanol. Lé sel qui s'est séparé est centrifugé, lavé deux fois 

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 avec du méthanol et une fois avec de l'acétone, et finalement séché sur du chlorure de calcium anhydre; on obtient ainsi environ 10 gr d'un produit hydrolysé. Le sel obtenu contient   12,5 %   de sodium et 14,1 % de soufre et consiste en un sulfate mixte de méthylglucoside d'acide polygalacturonique et de méthylester-méthylglucoside d'acide polygalacturonique.

   On peut ob- tenir divers mélanges de méthylglucoside d'acide polygalacturonique sulfuré et de méthylester-méthylglucoside d'acide polygalacturonique sulfuré, en mo- difiant le pH, la température de la réaction, et la durée du traitement al- calin. 



   REVENDICATIONS. 



   1) Procédé pour la préparation de nouveaux polyesters sulfuri- ques et de leurs sels, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le mé- thylglucoside de l'acide polygalacturonique ou son méthylester avec l'aci- de chlorosulfonique, et que le composé obtenu est transformé en un sel, de préférence en le sel sodique.

Claims (1)

1. 2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la sulfuration est effectuée de telle fagon que les polyesters sulfuri- ques formés contiennent au moins Il % en poids, de préférence 14 - 16 % en poids, de soufre (calculé par rapport au sel sodique).

   3) Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction avec l'acide chlorosulfonique en pré- sence d'une substance neutralisante d'acide, par exemple la pyridine.

   4) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le groupe méthylester du sel sodique du méthylester-méthylglucoside de l'acide polygalacturonique sulfuré obtenu est hydrolysé totalement ou par- tiellement, par exemple en le faisant réagir avec de l'hydroxyde de sodium.

   5) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on transforme d'abord le polyester sulfurique,en son sel sodique, et ensuite en un autre sel, par exemple avec un autre métal alcalin terreux, une base organique ou de l'ammoniaque.