<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à un nouveau procédé amélioré pour la préparation d'un composé chimique qui possède de précieuses pro- priétés thérapeutiques.
EMI1.1
Ce composé chimique ? qui est la d-.chlorcdcé.d::E7.ya oywN méhy.m anilide possède des propriétés précieuses en tant qu'agent ai.oeûia.deo On connaît un procédé pour la préparation de ce composé qui consiste à faire réagir de la 4-hydroxy-N-méthylaniline avec du chlorure de dichloroaoétyle en présence d'un agent liant les acides. On a constaté à présent, que la dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide peut être préparée avec un excellent rendement en appliquant un nouveau procédé, qui possède des avantages marqués par rapport au procédé connu évoqué ci-dessus.
La présente invention concerne un procédé pour la préparation
EMI1.2
de dich.oroacé-4hydro,yN o.éhy.aniL.de dans lequel on fait réagir de la 4"hydroxy-N-méthylaniline ou un sel hydrosoluble de ce composé avec de la cyanhydrine de chlorate en présence d'un agent liant les acides. La cyan- hydrine de chloral peut être ajoutée comme telle ou préparée in¯siju. #-* #*-.
Le mécanisme précis de la réaction suivant l'invention n'est pas clair, mais il est possible que le stade initial de la réaction consiste
EMI1.3
dans la conversion de la cyanhydrine de chloral de dichloropyruvonitrile, en présence de l'agent liant les acides, cette conversion étant suivie d'une condensation du nitrile avec de la 4'-hydx'oxy-B-mêthylaniline selon le sché- ma suivant µ
EMI1.4
Le procédé suivant l'invention peut être exécuté à température ordinaire, en utilisant une variété de solvants. Ainsi, le procédé peut être mis en oeuvre dans des solvants organiques, tels que la pyridine ou la dioxane, dans lesquels les réactifs sont solubles, auquel cas on emploie
EMI1.5
de la 4...hydro:xy-N-méthylaniline sous forme de base libre.
La réaction peut aussi être exécutée dans un milieu aqueux, auquel cas il est préférable d'utiliser un sel hydrosoluble, par exemple le sulfate (qui est disponible
EMI1.6
dans le commerce sous le nom de Ite o.qp de l'aniline # L'emploi d'ufr mi- lieu aqueux est préférée car, dans ces conditions, la dich.ooacé4.hz,dem x î3 .éthyla..l.de formée se sépare rapidement sous forme solide et est isolée, dans un état pratiquement pur, du mélange réactionnel, par simple filtration Lorsqu'on utilise des solvants organiques dans la réactix'i9 il est nécessaire de diluer le mélange réactionnel final avec un volume 0onsi= érable d'eau, en vue d'isoler le produit requis et une telle façon de pro- céder est incommode, lorsqu'on opère à grande échelle.
La cyanhydrine de calerai, qui est utilisée dans le procédé sui- vant l'invention, peut être préformée et ajoutée comme telle au mélange ré-
EMI1.7
actionnel ou bien elle peut être formée in situ à partir d'hydrate de chl-- ral par des procédés 'bien connus, tels que la réaction d'hydrate de calerai avec du bisulfite de sodium et du cyanure de sodium. Lorsque la cyanl1;y'd:r'i= ne de chloral est préparée in sita, la formation de la cyanhydrine peat pré- céder l'addition de la 4=hydro:x:y-N-méthylaniline ou, dans une variante tinté-
<Desc/Clms Page number 2>
cessante d'exécution du procédé suivant l'invention, la formation de la cy- ianhydrine peut avoir lieu en présence de l'aniline.
Lorsque ce dernier mo- de opératoire est adopté, on constate qu'il n'est pas nécessaire d'employer une quantité suffisante de cyanure de métal alcalin pour convertir la tota- lité de l'hydrate de chloral en cyanhydrine. Ainsi, lorsqu'on utilise des quantités de cyanure de métal alcalin aussi faibles que 0,1 mole par mole d'hydrate de chloral dans un tel procédé, on peut obtenir un rendement en produit désiré, qui dépasse le rendement attendu, sur la base de la quantité de cyanhydrine de chloral qui devrait se former au départ de la quantité de cyanure de métal alcalin employée.
Dans ces conditions, il se produit vrai- semblablement une réaction continue, dans laquelle le.cyanure d'hydrogène libéré pendant la réaction initiale selon le schéma donné plus haut est uti- lisé dans la préparation de quantités additionnelles de cyanhydrine de chlo- ral, un cycle complet de réactions étant ainsi établi.
Toutefois, pour ob- tenir des rendements élevés du produit requis, le rapport des proportions moléculaires de cyanhydrine de chloral (préformée ou préparée in situ) et de 4-hydroxy-N-méthylaniline doit, de préférence, être d'au moins 1 :1 et on a constaté qu'en milieux aqueux des rendements en produit final de plus de 90 % (sur la base de la 4-hydroxy-N-méthylaniline) peuvent être obtenus, lorsqu'on utilise un rapport moléculaire de cyanhydrine de chloral à la 4- hydroxy-N-méthylaniline de l'ordre de 1,6:1 ou davantage.
L'agent liant les acides, qui est utilisé dans le procédé suivant l'invention, peut être une base organique forte, par exemple une alcoylamine tertiaire, ou une base inorganique, par exemple un acétate, carbonate ou hydroxyde de métal alcalin. Lorsque le procédé suivant l'invention est exé- cuté, en utilisant de la 4-hydroxy-N-méthylaniline sous forme de base libre, la quantité d'agent liant les acides, qu'il est nécessaire d'utiliser, est de préférence de l'ordre de 2 équivalents moléculaires par équivalent molé- culaire de cyanhydrine de chloral présent dans le mélange réactionnel.
Lors- que la 4-hydroxy-N-méthylaniline est présente dans le mélange réactionnel sous la forme d'un sel, il est nécessaire que soit présente une quantité sup- plémentaire d'agent liant les acides, cette quantité étant suffisante pour libérer l'aniline libre de son sel.
Le procédé suivant l'invention peut, en fait, être exécuté en l'absence d'un agent liant les acides ajouté, si on fait usage de 4-hydroxy- N-méthylaniline libre. Dans ce cas, l'aniline elle-même agit comme agent liant les acides, ce qui signifie qu'une fraction seulement de l'aniline ajoutée sera disponible dans le mélange réactionnel et que le rendement est, de manière correspondante, faible.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
Pour la préparation de dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide, 14,6 gr de cyanhydrine de chloral sont ajoutés, en-agitant, à une solution de 8,2 gr de 4-hydroxy-N-méthylaniline dans 50 ce de pyridine. Le mélange ainsi obtenu est maintenu à une température d'environ 15 C en refroidissant, si ceci est nécessaire, tandis que 15 gr de triéthylamine sont ajoutés, en agitant, en l'espace de 15 minutes, Le mélange est agité pendant encore 30 minutes après la fin de l'addition, avant d'être versé sur 200 gr de glace. La suspension ainsi obtenue est acidifiée par addition d'acide chlor- hydrique concentré et le solide, qui s'est séparé, est isolé par filtration et lavé à l'eau, avant d'être séché sous vide.
On obtient ainsi avec un rendement de 92 % (sur la base 'de la 4-hydroxy-N-méthylaniline mise en oeu- vre) du dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide sous forme d'un solide fon- dant à 173-17400.
<Desc/Clms Page number 3>
EXEMPLE 2.
En opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, mais en uti- lisant du dioxane comme solvant au lieu de pyridine, on obtient de la dichlo-
EMI3.1
roacét-4¯liydrosy-ir-mêthylanilide avec un rendement de 62 % (sur la base de la 4-hydrosy-N-méthylaniline) et ayant un point de fusion de 172 - 1739-500.
EXEMPLE 3 Pour la préparation de dio.loroacét°hydrN méthrla:zilide9 ..ý6 gr de cyanhydrine de chloral sont ajoutés, en agitant, à une solution de 8,2 gr de 4-hydro]çY'=Nfméthylaniline dans 50 oc de pyridine. Le mélange ainsi obtenu est maintenu à une température d'environ 15 C, en refroidis- sant, si ceci est nécessaire, tandis que 8 ce d'hydroxyde de sodium 12 2 N sont ajoutés en agitant, en l'espace de 15 minutes. Le mélange est agité 'pendant 30 minutes supplémentaires après la fin de l'addition et de la
EMI3.2
diohloroaoét-4-hydro2y-N-méthylanilide fondant à 172,5 # 173,5 C est isolée avec un rendement de 73 % (basé sur la 4-hyd:ro::q-N-méthylaniline) par le procédé décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 4.
EMI3.3
Pour la préparation de d.ch,oroacét°vhydro:y N mêthy:an...3e z295 gr de cyanhydriiae de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6 gr de sulfate de 4-hydro3y-F'¯méthylanilne dans une solution ccnt2''tla.nt 0,2 gr de sulfite de sodium heptahydraté dans 75 cc d'eau. Le mélange est agité et maintenu à une température inférieure à 8 C, par refroidissement exté- rieur, si ceci est nécessaire, tandis que 15 gr de triéthylamine sont ajou- tés lentement, en l'espace de 15 minutes. Lorsque l'addition est terminée., le mélange est agité pendant 1 heure supplémentaire.
Pendant ce temps, la température est admise à revenir à celle du laboratoire. Le produit de ré- action est acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré et le pro- duite qui s'est séparée est isolé par filtration et séché sous vide. On
EMI3.4
obtient ainsi avec -un rendement de 75 % (basé sur la 4-hydro:;r-N-methylani- line) de la diohloroaoét-4"hydro3y-N-méthylanilide sous forme d'un solide fondant à 169-172 C.
EXEMPLE 5.
EMI3.5
Pour la préparation de dichloroacétm4hyd:omN mêtr.anilidee 12,5 gr de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6 gr de sulfate de 4-hydrc:x:y-N-méthylan.iline dans une solution contenant z 2 gr de sulfite de sodium hept'hyd.raté dans 75 cc d'eau.. Le mélange ainsi cbtenu est agité et traité à une température ne dépassant pas 25 C avec 57 ce d'une .solution 3948 N d h ïd c:r-de de sodium, en l'espace de 15 minutes. Lorsque l'addition est termir.--fe, le mélange réactionnel est agité à température am- biante pendant 1 heure supplémentaire, après quoi on en isole de la dichlo- roacét-4-hydroxy=Nméthylanilide fondant à 172 - 17300 avec -on rendement de 78 %, par le procédé décrit dans l'exemple 4.
EXEMPLE 6.
EMI3.6
Pour la préparation de dichloroacét=4=hydroxy=N-ITrethylanilid, z.2=5 gr de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 896 gr de sulfate de 4-hydro-N=méthylani1.ine dans uns solution cor..i;f)tl'3,'.Q,t 0s2 gr de sulfite de sodium heptahydraté dans 73 ce d'eau-. Le mélarge &:l.a;?I obtenu est agité et traité à une température n'excédant pas 25C*C à l'aide d'une solution de 11 gr de carbonate de sodium dans 50 ce d'eau., en l'espa- ce de 15 minutes.
Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant encore une heure, après quoi de la
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
diohloroacét-4#hydroxy#N-méthylanilide fondant à 73-17° C en est isolée avec un rendement de -80 % (base sur la °-hydror N méth.anil3.r¯ey par le mode opératoire décrit dans l'exemple 4.
EXEMPLE 7,
En opérant comme dans l'exemple 5, mais en ajoutant, au surplus , 15 gr de sulfite de sodium heptahydraté au mélange réactionnel, immédiate- ment avec l'addition d'hydroxyde de sodium, on obtient -de la dichloroacét-
EMI4.2
4-hydroxy-N-méthylanilide fondant à 173-17°C avec un rendement de 84 % (basé sur la 4 hydroxr lméthylanîlin.e, EXEMPLE 8.
Pour la préparation de diehloroacét-4-hydroxy# F-méthylanilide, 55 cc d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium sont ajoutés à une solution de 41'5 gr d'hydrate de chloral dans 100 cc d'.eau. La so- lution résultante est refroidie à environ 5 C et est traitée, en agitant, avec une solution de 14 gr de cyanure de sodium dans 50 oc d'eau, la tempé- rature étant maintenue constamment en dessous de 10 C par refroidissement externe.
Le mélange ainsi obtenu est admis à revenir à la température am- biante et est agité, tandis qu'on y ajoute successivement 26,85 gr de sul-
EMI4.3
fate de 4¯&ydroxy-IÏ->méthylaniline et 55 cc d'une solution 12,2 N d'hydro- xyde de sodium, en l'espace de 25 minutes, la température étant maintenue en dessous de 30 C par refroidissement externe si ceci est nécessaire, pen- dant la dernière additionLorsque l'addition est terminée, le produit est agité pendant encore une heure à température ambiante, tandis que 75 ce d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés en refroidissant. Le solide, qui s'est séparé, est isolé par filtration et lavé successivement à l'aide d'acide chlorhydrique et d'eau, puis séché sous vide.
On obtient ainsi de
EMI4.4
la dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide fondant à 172,5 - 174 C avec un rendement de 95 % (basé sur la 4-kydroxy-]J-méthylaniline) .
EXEMPLE 9.
Pour la préparation de dichloroacét-4-hydroxy-N-méthy1anilide, 110 ce d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium sont ajoutés à une solution de 83 gr d'hydrate de chloral dans 100 cc d'eau. La solution résultante est refroidie à environ 5 C et est traitée, en agitant, avec une solution de 28 gr de cyanure de sodium dans 100 ce d'eau, la température étant constamment maintenue en dessous de 10 C par refroidissement extérieur.
Le mélange ainsi obtenu est admis à revenir à la température ambiante et est agité, tandis qu'on ajoute successivement 47,7 gr de sulfate de 4-hydroxy-
EMI4.5
N-m6thylaniline, puis une solution de 74 gr de carbonate de sodium dans 300 ce d'eau, en l'espace de 23 minutes, la température étant maintenue en dessous de 30 C par refroidissement extérieur pendant la dernière addition.
Lorsque l'addition est terminée, le produit est agité pendant 2 heures sup-
EMI4.6
plémentaires à température ambiante, après quoi de la dichloroacét-4-hydI-o- -V-1-méthylanilide fondant à 173 - 17400 en est isolée avec un rendement de 70 % (basé sur la 4 .'rydrox IV-métlaylc,n.Iin.e par le mode opératoire dé- crit dans l'exemple 8, EXEMPLE 10.
EMI4.7
Pour la préparation de dîohloroacét-4-hydro3V---N-méthylanilide, une suspension contenant 4;1 gr de 4'bycLroxy-N-méthylaniline, 2,2 gr de cyr nure de potassium et 0,1 gr de sulfite de sodium heptahydraté dans 50 cc d'eau est chauffée à 40 C et traitée en agitant, en l'espace de 5 minutes, avec une solution de 7 gr d'hydrate de chloral dans 10 cc d'eau. Le mélan- ge réactionnel est agité pendant 30 minutes supplémentaires et on en isole
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
de la rlichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide fondant à 172,5 - L.74 C avec un rendement de 51,5 %, en opérant de la manière décrite dans l'exemple 8.
EXEMPLE 11.
Pa.r un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 10, si ce n'est que 4,5 gr d'acétate de sodium trihydraté sont présents dans le mé-
EMI5.2
lange réactionnel initial, on prépare de la dichloroacét-4-hydro:xy-lif-mé,- thylanilide fondant à 173,3 - 174,7 C avec un rendement de 69 % (basé sur la 4¯ky -¯méthylaniline) EXEMPLE 12.
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 10, si ce n'est que 3,3 gr de carbonate de calcium sont présents dans le mélange ré- actionnel initial et qu'on n'emploie que 0,22 gr de cyanure de potassium,
EMI5.3
on prépare de la dichloroaoét#4#hydroxy#B#méthylanilide fondant à 172,5 m il74 C avec un rendement de 15 % ('basé sur la 4-kydroxy¯N'¯méthylaniline) EXEMPLE 13.
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 10, si ce n'est que 3,3 gr de carbonate de calcium sont présents dans le mélange réac- tionnel initial et qu'on n'emploie que 0,66 gr de cyanure de potassium, on
EMI5.4
prépare de la dichloroacét-4-hydro:xy-N-méthylanilide fondant à 172,5 - 174 C avec un rendement de 34 % (basé sur la 4-b.ydroxy-N-méthylanilineo EXEMPLE 14.
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 10, si ce n'est que 1,8 gr de carbonate de sodium sont présents dans le mélange réac-
EMI5.5
tionnel initial, on prépare de la dichloroacét-4 "bydroxy-'N-méthylanilide fondant à 172,5-174 C avec un rendement de 71 % (basé sur la 4-hydroxy-N- méthylaniline).
EXEMPLE 15.
EMI5.6
Pour la préparation de dichloroaoét-4-hydroxy-N-méthylanilide, un mélange de 5,73 gr de sulfate de 4-hydroxy-N-méthylaniline, de 9 gr d'acé- tate de sodium trihydraté, de 0,1 gr de sulfite de sodium heptahydraté et de 2,2 gr de cyanure de potassium dans 50 ce d'eau est agité et chauffé à 40 C.
Une solution de 7 gr d'hydrate de chloral dans 10 cc d'eau est ajoutée gra- duellement en l'espace de 10 minutes. Après agitation du mélange réaction- nel pendant 30 minutes supplémentaires à 40 C, la matière solide, qui s'est séparée, est isolée par filtration, lavée à l'acide chlorhydrique dilué et
EMI5.7
ensuite lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi de la dichloroacét-4# hydroxy-N-méthylanilide fondant à 173 - 174,5 C avec un rendement de 33 % (basé sur la 4-hydro:x:y-N-méthyla.niline)" EXEMPLE 16.
En opérant comme dans l'exemple 15, si ce n'est qu'on utilise 3,6 gr de carbonate de sodium dans le mélange réactionnel initial au lieu
EMI5.8
d'acétate de sodium trihydraté, on obtient de la dichlor0acét-4hydroxy=N= méthylanilide fondant à 173 - 17Ç,5 C avec un rendement de 71 fi (basé sur la 4"'hydroxy-N--méthylaniline).
EXEMPLE 17 Pour la préparation de dichloroacét-4hydroxy-N=méthylanilide, 110 oc d'eau chaude sont ajoutés à Il,5 gaz de sulfate de 4-hydroxy-I-
<Desc/Clms Page number 6>
\méthylaniline. Le mélange est additionné, en agitant, de 0,2 gr de sulfite 'de sodium heptahydraté, de 25 cc d'une solution 7,2 N d'hydroxyde de so- jdium et de 5,7 gr de cyanure de sodium, après quoi on ajoute une solution
EMI6.1
,de 198 gr d'hydrate de chloral dans 35 ce d'eau, la température étant por- tée de 40 C à environ 47 C . Le mélange obtenu est agité pendant 2 heures à température ambiante avant d'être acidifié, en refroidissant, par l'ad- dition de 35 cc d'acide chlorhydrique 5N.
La matière solide, qui se sépa- re, est isolée par filtration, lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi
EMI6.2
de la dichloroacét-4-kydroxy# ET-méthylanilide fondant à 173 - 174 C avec un rendement de 53 % (basé sur la 4¯kydroxy-îT-méthylanilide) .
EXEMPLE 18.
Pour la préparation de dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide, une solution de 19,8 gr d'hydrate de choral dans 35 cc d'eau, 0,2 gr de sul- fite de sodium heptahydraté et 5,7 gr de cyanure de sodium sont ajoutés à
EMI6.3
une suspension de Il,5 gr de sulfate de °-hydroxy-N méthylaniline dans 110 cc d'eau froide. Le mélange obtenu est agité et traité avec 25 cc d'une solution 7,2 N d'hydroxyde de sodium. La température de réaction s'élève jusqu'à approximativement 52 C et le mélange est agité pendant encore 2 heures avant d'être refroidi à 10 C. La matière solide qui se sépare est isolée par filtration, lavée à l'aide d'acide chlorhydrique normal et à
EMI6.4
l'aide d'eau et enfin séchée.
On obtient ainsi de la dichloroaoét-4-hydroxy- N-méthylanilide fondant à 173-1740 C avec un rendement de 92 % (basé sur la 4-hydroxy#N-méthylaniline) .
REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de diohloroaoét-4-hydroxy-N-mé- thylanilide, dans lequel on fait réagir de la 4-hydroxy-N'-méthylaniline ou un sel hydrosoluble de ce composé avec de la cyanhydrine de chloral, en pré- sence d'un agent fixant ou liant les acides.