BE489399A

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Publication number: BE489399A
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Description

"Oestrogène hydrosoluble ".

La présente invention est relative à la préparation de nouveaux--produits hormonaux hydrosolubles. Elle concerne plus spécifiquement la préparation de sulfate d'équilénine et de ses sels.

La demanderesse a découvert que lorsque le stérol équi- lénine insoluble dans l'eau est traité par un agent de sulfatation, on obtient un composé inconnu jusqu'à ce jour, à savoir le 3-monosulfate d'équilénine, qui, tout en étant soluble dans l'eau, possède une grande activité oestrogénique par voie buccale.

Le sulfate d'équilénine peut être employé sous forme de ses sels organiques et inorganiques.

La synthèse est, de préférence, exécutée en faisant réagir de l'équilénine en solution dans un solvant organi- que anhydre et notamment dans de la pyridine et du chloroforme anhydres avec un agent de sulfatation, tel que l'acide chlorosulfoique. Lorsque la réaction est terminée, les solvants sont éliminés par concentration sous vide . Le produit résultant contient du sulfate d'équilénine, probablement sous forme de son sel pyridini- que . Pour préparer le sel sodique, le produit obtenu ci- dessus est dissous dans un alcool, tel que l'alcool méthyli que, et neutralisé à l'aide d'hydroxyde sodique alcoolique.

Après centrifugation, un excès d'éther est ajouté au liqui- de surnageant clair et cette addition donne lieu à la précipitation de sulfate d'équilénine sodique . Ce dernier composé peut être purifié par traitement de sa solution alcoolique à l'aide d'un peu de charbon activé, filtration et repréc'ipitation par addition d'un excès d'éther au filtrat clair.

Le 3-monosulfate d'équilénine sodique précipité est séparé par filtration et séché . Il se présente sous forme

d'une poudre blanche, qui, contrairement à l'équilénine de départ, est aisément soluble dans l'eau.

Le sel sodique du nouveau composé a la composition centésimale suivante C18H17O5NaS et peut être représenté par la formule de structure suivante :
EMI3.1

Une réponse oestrogénique est obtenue, lorsque le sulfate d'équilénine sodique est administré par voie buc- cale, à une dose totale de 1 à 2 mgr, à des rats adultes ayant subi l'ovariotomie .

Des sels inorganiques autres que le sel sodique peuvent être préparés en employant l'hydroxyde d'ion métallique approprié, notamment l'hydroxyde de potassium, de calcium, de baryum, de lithium ou d'ammonium. En plus du sel pyridinique, d'autres sels organiques peuvent être préparés en employant des bases organiques (par exemple, de la quinoline, de la picoline , de la pipéri- dine) comme agents de neutralisation. Des sels d'alca- loides peuvent aussi être préparés* C'est ainsi que le sel de quinidine peut être obtenu sous forme d'un précipité, à partir de solutions aqueuses de sulfate d'équi lénine sodique, par addition à ces solutions d'une solu- tion d'un sel de quinidine hydrosoluble, tel que le sulfate de quinidine.

Il va de soi que, pour la synthèse du nouveau dérivé, on peut employer d'autres agents de sulfatation que celui mentionné ci-dessus et notamment du sulfite de pyridine , sans que l'on s'écarte de l'esprit de l'invention.

Les exemples suivants serviront à illustrer l'inven- tion dans ses détails . Il est évident que ces exemples ne sont qu'illustratifs et ne doivent pas être considérés comme limitatifs, pas plus en ce qui concerne les réactifs particuliers employés que les conditions particulières mises en oeuvre . Comme il sera évident pour les spécia- listes, des substances équivalentes à celles mentionnées peuvent être utilisées, tandis que des modifications apprc ciables peuvent être apportées aux conditions opératoires décrites.

Exemple I
570 mgrs. d'équilénine sont dissous dans lOcc de pyridine anhydre . La solution obtenue diluée au moyen de 20cc de chloroforme anhydre est ajoutée lentement à un mélange de 0,16cc d'acide chlorosulfonique dans 10cc de chloroforme anhydre et 5cc de pyridine anhydre.

Le mélange des réactifs se fait dans un flacon immer- gé dans un bain d'eau glacée, en prenant des précautions pour exclure toute humidité du flacon . Le mélange est alors laissé, à l'obscurité et à température ambian- te pendant 24 heures, dans un flacon bouché, pour permet- tre à la réaetion de se développer complètement.

Les solvants sont ensuite chassés sous vide . 50cc d'éther sont ajoutés en agitant. Après décantation de l'éther, on répète le traitement à l'aide d'une nouvelle fractiop d'éther.

La matière insoluble dans l'éther est reprise dans 20 cc de méthanol absolu et la solution obtenue est neutralisée au moyen de 5,1 cc de NaOH méthanolique IN.

Le pH final est de 8-8,3.

Le mélange est centrifugé et le liquide surnageant clair est additionné d'un excès d'éther. Le précipité ainsi obtenu est séparé par centrifugation et redissous dans 20cc de méthanol absolu . La solution méthanolique

est agitée avec un peu de charbon activé. Après filtration, la solution est additionnée d'un excès d'éther, qui provo- que la précipitation de sulfate d'équilénine sodique .

Ce composé se présente sous forme d'une poudre blanche aisément soluble dans l'eau, contenait la quantité atten- due d'équilénine, déterminée par l'essai Marrian-Kober.

Le composé de formule C18H17O5S.Na.H2O doit contenir 55,9 % de carbone, 4,92 % d'hydrogène et 8,3 % de soufre.

Un échantillon du nouveau composé dbtenu ci-dessus contient, à l'analyse, 55,59 % et 55,54 % de carbone, 4,67 % et 4,86 % d'hydrogène et 8,31 % de soufre.

Exemple II
A une solution aqueuse de sulfate d'équilénine sodi- que, on ajoute une solution aqueuse de sulfate de quinidine.

Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide . On obtient ainsi du sulfate d'équiléni- ne et de quinidine, qui se présente sous forme d'une poudre blanche, présentant la teneur attendue en équilénine, déter- minée par la méthode colorimétrique de Marrian-Kober.

Exemple III
A une solution aqueuse de sulfate d'équilénine sodique, on ajoute une solution aqueuse de BaCl2. Le précipité qui s'est formé est séparé par filtration et séché sous vide.

Le sulfate d'équilénine et de batyum obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche, contenant la quantité attendue d'équilénine, ainsi que le montre l'essai colorimétrique de Marrian-Kober, pour la détermination de la teneur en oestrogène.

Exemple IV
A une solution aqueuse concentrée de sulfate d'équi- lénine sodique, on ajoute une solution aqueuse de CaC12. Le

précipité est séparé par filtration, lavé à l'aide d'un peu d'eau chaude et séché sous vide .

Le sulfate d'équilénine es de calcium obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche, contenant la quantité atten- due d'équilénine, ainsi que le montre l'essai calorimétrique de Marrian-Kober, pour la détermination de la teneur en oestrogène .

Exemple V.

0,5 gr. de sulfate d'équilénine et de quinidine est mis en suspension dans 40cc d'éther et la suspension obtenue est agitée avec 0,04 gr. d'acide sulfurique. Après filtra- tion et évaporation prudente du filtrat, l'ester libre instable de sulfate d'équilénine obtenu se présente sous form d'une poudre de couleur crème.

Exemple VI
50 mgrs. d'équilénine sont traités par de l'acide chlorosulfonique, comme décrit dans l'exemple I et le produit résultant est neutralisé au moyen d'une solution méthanoli- que IN de KOH, au lieu d'hydroxyde sodique .

Après filtration, le filtrat clair est additionné d'un excès d'éther. Le précipité ainsi formé est redissous dans du méthanol et agité avec un peu de norite . Après filtration, on ajoute un excès d'éther au filtrat. Le précipité de sul- fate d'équilénine potassique obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau et contenant environ 60 % d'équilénine, ainsi que le montre l'essai colorimétri- que de Marrian-Kober, pour la détermination de la teneur en oestrogène.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

Revendications 1. Procédé de préparation de sulfate d'équilénine ou de ses sels, dans lequel on soumet de l'équilénine à l'ac- tion d'un agent de sulfatation, en présence d'un solvant iner <Desc/Clms Page number 7> te, de manière à transformer le groupe hydroxyle libre de l'équilénine en 3-monosulfate correspondant.

2. Procédé suivant la revendication l,dans lequel le 3-monosulfate d'équilénine est subséquemment neutralisé, de manière à obtenir le sulfate d'équilénine sousforme d'un sel.

3. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel le 3-monosulfate d'équilénine est neutralisé au moyen d'une base choisie dans le groupe comprenant les hydroxydes métalliques et les bases organiques.

4. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel le 3-monosulfate d'équilénine est neutralisé au moyen de quinidine.

5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4, dans lequel l'agent de sulfatation est de l'acide chlorosulfonique .

6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le solvant inerte précité est un mélange de pyridine et de chloroforme anhydres.

7. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel l'hydroxyde métallique est de l'hydroxyde potassique en solu tion alcoolique .

8. Procédé, en substance, tel que décrit dans le pré- sent mémoire .

9. Dérivés d'équilénine , préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.