BE455587A - - Google Patents

Description

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  Procédé pour la préparation de l'acide pantothénique et de ses sels. 



   On a reconnu que l'acide pantothénique est un corps biologiquement important. On le prépare en faisant réagir 
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 l'acide ,y-dioxy-a,s-diméthyl-butyrique ou ses dérivés, tels      

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 que des éthers-sels, des lactones ou des chlorhydrates acides acétylés, avec la ss-alanine, ses sels ou/ses   éthers-sels.   



     On.   a maintenant trouvé qu'on peut aussi obtenir l'acide pantothénique ou ses sels en faisant réagir des oxydants 
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 sur la (3',4'-dioxybutyl)-amide de l'acide ,Y-dior-p,-dimé- thyl-butyrique ou ses dérivés diacylés dans le radical d'acide butyrique. On obtient l'acide d(+)-pantothéhique naturel si l'on prend comme substance de départ la combinaison-d(+). 



  On réalise l'oxydation par tous les oxydants qu'on utilise pour la transformation d'un glycol en un acide carbonique contenant un atome de carbone en moins. L'acide permanganique et ses sels s'est révélé comme un oxydant particulièrement approprié. Il est surprenant de constater qu'on puisse oxyder les groupes glycoliques dans le radical N-alcoylé sans influencer le reste de la molécule. 



   Si l'on choisit des oxydants à l'action modérée, on peut conduire la réaction de telle sorte qu'on obtienne l'aldéhyde correspondante, la (3'-oxopropyl)-amide de l'acide 
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 d(+),y-dioxy-R,G-diméth3Tl-but3rrique. L'utilisation de l'acide periodique et de ses sels est particulièrement appropriée dans ce cas. On peut aussi obtenir un résultat satisfaisant avec du tétraacétate de plomb. 



   La continuation de l'oxydation de la (3'-oxo-propyl)- 
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 amide de l'acide. c(,Y-dioxy-p,j3-dimethyl-butyrique s'effectue particulièrement bien si l'on fait réagir sur celle-ci de l'oxyde d'argent en présence d'hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux. Les sels alcalins ou alcalino-terreux de l'acide pantothénique peuvent être obtenus avec un rendement presque 

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 théorique et immédiatement à l'état très pur, ce qui permet d'éviter une nouvelle purification avec des bases coûteuses. 



   Le présent brevet doit protéger également la (3'-oxo- 
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 propyl)-amide de l'acide d(+).. y-dioxy-,-diméthyl-butyrique qu'on obtient comme corps intermédiaire par une oxydation modérée du produit de départ. Ce corps qui était inconnu jusqu' ici se présente sous forme d'un liquide sirupeux épais, incolore, réduisant à la température ordinaire des solutions alcalines de diamine argentique et qu'on peut distiller sous une pression de 0,05 mm et à la température du bain de 130  C. 



  Les essais biologiques montrent   qu'il   possède les propriétés de l'acide pantothénique. 



   Exemple 1. 



   117 parties en poids de (3'4'-dioxybutyl)-amide de 
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 l'acide d(+)-cY-dioxy-p,j3-diméthyl-butyrique sont agitées dans 2000 parties en poids d'acide sulfurique aqueux à 6% à 15-200 0. On fait couler dans cette solution dans l'espace d'environ une heure, en agitant, une solution de 150 parties en poids de permanganate de barium dans 5000 parties d'eau. 



  Le permanganate est utilisé graduellement. On maintient la température entre   15-20  0.   par un refroidissement externe. Lorsque la réaction est terminée, on sépare le précipité de la solution et on le libère complètement de l'acide sulfurique par une solution d'hydroxyde de barium. 



  La solution d'acide pantothénique filtrée, exempte de barium et d'ions-SO4, est séparée dans le vide jusqu'à l'obtention d'environ 1000 parties en poids, puis agitée pendant deux heures avec 55 parties en poids de carbonate de calcium à 

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 25-30  C. Il se forme le sel calcique hydrosoluble de l'acide pantothénique avec un dégagement d'acide carbonique. La solution filtrée est évaporée dans le vide jusqu'à siccité et le résidu est dissous dans 200 parties en volume d'alcool absolu. Le sel de calcium est précipité par adjonction d'éthersel acétique. On peut obtenir une purification complète, par exemple, en préparant le sel de cinchonidine.

   Dans ce but, la solution aqueuse du sel de calcium est précipitée par l'acide oxalique, la solution d'acide pantothénique évaporée dans le vide jusqu'à siccité, reprise par de l'alcool   méthyli-   que et additionnée de la quantité calculée de cinchonidine basique. Le sel de cinchonidine peut être redissous dans la   méthyléthylcétone   et présente les caractéristiques décrites dans la littérature (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft vol. 74 [1941] p.218), par exemple [Ó] 20 = -69  C. pour c = 1,2 dans l'eau. 



   On peut obtenir à l'état pur par les méthodes habituelles les différents sels de l'acide pantothénique   à   partir du sel pur de cinchonidine. Pour la purification, on peut aussi utiliser le sel difficilement soluble du benzylthiuronium à la place de celui de cinchonidine. 



   Exemple 2. 



   23,5 parties en poids de (3',4'-dioxybutyl)-amide 
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 de l'acide d(+)-oc,Y-dioxy-,-dimétbyl-butyriue sont dissoutes dans 50 parties en volume d'eau et additionnées de 5 parties en poids de carbonate de barium précipité. On fait ensuite couler une solution de 50 parties en poids de permanganate de barium dans 4000 parties en volume d'eau 

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 dans l'espace de deux heures et en agitant. On laisse reposer le tout jusqu'à décoloration, on introduit alors du dioxyde de oarbone et on chauffe enfin rapidement jusqu'à 40-45  0. 



  On filtre et évapore le filtrat dans le vide. On dissout le résidu dans environ 4 parties d'alcool absolu et on ajoute à la solution de nouveau filtrée, 10 fois son poids d'acétone. 



  Le précipité obtenu est filtré sur amiante, lavé   à   l'acétone et séché. Le d-pantothénate de barium brut ainsi obtenu peut être transformé en d'autres sels par les méthodes connues. 



  On obtient par exemple des sels d'alcaloïdes bien cristallisés avec le sulfate de quinine ou de cinchonidine. 



   Si l'on utilise au lieu du permanganate de barium 37 parties en poids de permanganate de calcium en présence d'un peu de carbonate de calcium, on obtient de la même façon le d-pantothénate de calcium. 



   Exemple 3. 



   23 parties en poids de (3',4'-dioxybutyl)-amide 
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 de l'acide d(+)-oC,Y-dio:xy-j3,j3-dimëtbyl-butyrique sont dissoutes dans 230 parties d'eau et agitées vivement dans un récipient clos pendant 16 heures après adjonction de 40 parties en poids de periodate de potassium. On évapore ensuite dans le vide sur un bain dont la température n'excède pas 30  C. Le résidu de l'évaporation qui est imprégné de sels, est ensuite repris par de l'acétone. 



  Le periodate de potassium en excès ainsi que le iodate de potassium qui se forme restent insolubles. La solution acétonique filtrée laisse après évaporation dans le vide environ 22 parties en poids de (3'-oxopropyl)-amide de 

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 l'acide <x,Y-dioxy-j3,p-dimethyl-butyrique sous forme d'un liquide sirupeux incolore, distillant sous une pression de 0,05 mm et   à   une température du bain de 1300 C. Ce corps se présente sous forme   d'une   liquide sirupeux incolore et épais, réduisant une solution alcaline de diamine argentique à la température ordinaire. 



   10 parties en poids de la 3-oxopropylamide de l'acide Ó,y-dioxy-ss,ss-diméthyl-butyrique fraîchement distillées dans le vide très poussé sont vivement agitées dans 200 parties en poids d'eau et d'oxyde d'argent convenablement lavé, obtenu par précipitation récente de nitrate d'argent ; puis on ajoute goutte   à   goutte graduellement une solution aqueuse saturée d'hydroxyde de barium jusqu'à ce qu'une légère réaction de la solution sur le papier de phénolphthaléine persiste encore 10 minutes après la dernière adjonction de baryte. La suspension de brune, qu'elle est au début, devient par conséquent noire. On continue la préparation en filtrant le produit de la réaction, on neutralise en faisant passer un courant d'acide carbonique dans la solution et on évapore complètement dans le vide.

   Le résidu est repris dans de l'alcool absolu et la solution filtrée précipitée par de l'acétone. Le d(+)-pantothénate de barium ainsi obtenu presqu'avec un rendement quantitatif est lavé avec de l'acétone et de l'éther et séché dans le vide. La pureté du sel amorphe est mise en évidence par le fait qu'on obtient immédiatement le sel connu de benzylthiuronium cristallisé de l'acide d(+)-pantothénique par réaction avec du sulfate de benzylthiuronium. Ce sel fond à 149-150 C. (corr. ) et 

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20 possède la rotation spécifique [Ó] 20   = +28    (dans le méthanol). 



   Si on utilise pour l'oxydation de la 3-oxopropylamide de l'acide Ó,y-dioxy-ss,ss-diméthyl-butyrique de   l'hydroxy-   de de calcium (par exemple du lait de chaux) à la place d'hydroxyde de barium (solution saturée aqueuse de baryte), on obtient par le même procédé du d(+)-pantothénate de calcium. 



  La cristallisation de ce sel calcique par les méthodes connues donne un sel absolument pur. La transformation intermédiaire en sels de bases organiques coûteuses n'est également pas nécessaire dans ce cas. 



   Exemple 4. 



   23 parties en poids de (3'4'-dioxybutyl)-amide 
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 de l'acide à-oe,y-àio%-µ,fi-àiméthylbut3rrique sont additionnées de 300 parties en poids d'une solution aqueuse à 10% d'acide périodique (qui peut contenir de petites quantités d'acide sulfurique libre provenant de la préparation) et laissées reposer une heure à 15-20  C. Puis on neutralise en agitant avec du carbonate de barium précipité, on filtre et on évapore le filtrat dans le vide. Le résidu sec est traité par de l'acétone, séparé par filtration des petites impuretés, la solution limpide évaporée dans le vide et convenablement séchée. La (3'-oxopropyl)-amide de l'acide d(+)-Ó,y-dioxy-ss,ss-diméthylbutyrique formée peut être transformée selon les indications de l'exemple 3 en acide pantothénique, respectivement en ses sels.

Claims (1)

1. Revendications.

   1. Procédé pour la préparation de l'acide pantothénique et de ses sels, consistant à traiter avec des oxydants EMI8.1 la (3')4'-dioxybutyl)-amide de l'acide d(+)-oe,y-diox3r-fi,fi- diméthyl-butyrique ou ses dérivés diacylés dans le radical acide.

   2. Procédé selon la revendication 1, consistant à utiliser l'acide permanganique ou ses sels comme oxydants.

   3. Procédé selon la revendication 1, consistant à utiliser des oxydants agissant modérément, en particulier l'acide periodique, ses sels ou les tétraacétates de plomb et à oxyder la (3'-oxo-propyl)-amide de l'acide Ó,y-dioxy- ss,ss-diméthyl-butyrique obtenue avec de l'oxyde d'argent en présence de corps fixateurs d'acides. Fait à Bruxelles, le 2 mai 1944