AT360985B

AT360985B - Verfahren zur herstellung von neuen thiazoli- dinderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT360985B
Application number: AT781577A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-07-27
Filing date: 1977-11-02
Publication date: 1981-02-10
Also published as: ATA781577A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der
R'Alkyl-oder Alkenylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemein- sam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden kön- nen,
R2 einen Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis
8 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im
Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sind,
Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen, die durch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen oder
5- oder 6gliedrige gesättigte oder ungesättigte 0-,

N- oder S-haltige heterocyclische
Reste substituiert sind, oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocycli- schen Ring bilden können, bedeuten, und worin R'und R'auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen stehen können,
R3.

Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen,
R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis
6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind,
Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis
3 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen, niede- res Alkyl, Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann, Alkylgruppen mit 1 bis
2 C-Atomen, die durch 5-oder 6gliedrige ungesättigte 0-, N- oder S-haltige heterocycli- sche Reste substituiert sind, bedeuten, wobei
R4 und Rs auch gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten, gegebenenfalls methylsubstituier- ten, 5-bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können,

in welchem Ring gegebenen- falls eine CH-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann und
Y Wasserstoff, Halogen, Methyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie deren Salzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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mit Verbindungen der Formeln
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Wasserstoff und Phenyl hat und/oder die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Salze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Verbindungen der Formel (I) überführt.

Als anorganische Säuren für die Salzbildung kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren für die Salzbildung seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

Die Verbindungen (I) und (VI) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Die Alkyl- bzw. Alkenylreste in den Substituenten RI bis RI können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Ober die offenkettige tautomere Form (Ia) stehen die cyclischen Verbindungen der Formel (I) bei unterschiedlichem R'und R2 mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel (Ic) und deren Säureadditionssalzen
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im Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomeren (I) oder (Ic) bzw. deren Salze bevorzugt vorliegen, hängt in besonderem Masse von der unterschiedlichen Raumerfüllung der Substituenten Rl bzw. Ra in der Weise ab, dass sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des thiazolidin-Ringsystems befindet. Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird der Einfachheit halber nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jewei-

ligen Substanz angegeben.

Bei der praktischen Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens bringt man zweckmässigerweise Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in einem Lösungsmittel mit den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) zur Reaktion. Als Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie niedere Alkylester der Essigsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie beispielsweise Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester besonders geeignet.

Die Umsetzungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise zwischen 15 und 35 C, durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer zwischen 5 und 60 h liegt. Als besonders geeignet für diese Reaktion erweisen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), die an der Sulfamoylgruppe neben R''= Wasserstoff einen voluminösen organischen Rest Rs, wie beispielsweise Cyclooctyl oder tert. Butyl, tragen oder solche Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), in denen R4 und Rs jeweils einen organischen Rest als Substituenten haben.

Bei Umsetzungen mit den entsprechenden Carbodiimiden der allgemeinen Formel (X) bringt man zweckmässig die Mercaptoketone der allgemeinen Formel (VIII) in einem wasserfreien, polaren, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, mit den Carbodiimiden der allgemeinen Formel (X) im Molverhältnis 1 : 1 zur Reaktion. Man kann die Reaktionen in einem Temperaturbereich von 0 bis 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 30 C, durchführen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 bis 20 h betragen soll.

Die verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können auf verschiedene Weise zugänglich gemacht werden. Beispielsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel (XVII), bevorzugt mit Thioessigsäure (R'=CH,), in Gegenwart eines Äquivalents Base, z. B. von KOH, im wässerigen oder alkoholischen Medium in die Thioester der allgemeinen Formel (XVIII) überführbar, die im schwach alkalischen Medium zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) hydrolysiert werden.
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Eine andere Möglichkeit besteht in der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Alkalimetallhydrogensulfiden in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Na- trium-oder Kaliumhydrogensulfid in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) führenden Verfahren sind literaturbekannt.

Die Verbindungen der Formel (I) können in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure, z. B. der Formel H-Z, reversibel umgesetzt werden. Man kann dabei die Verbindungen (I) in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 40. C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als 40' C besitzen und sofern sie keine Nebenreaktionen veranlassen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyläthylketon usw., wobei sich niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als besonders geeignet erwiesen.

Dabei werden pro Mol der Verbindungen (I) 1 bis 1. 5 Mol der Säuren H-Z angewendet, man kann aber auch grössere Mengen an Säure verwenden. Zweckmässigerweise

arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 25 C. Die Reaktion ist mässig exotherm.

Beim Arbeiten in wässeriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen (I) und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindungen. Zweckmässigerweise isoliert man die erfindungsgemäss hergestellten Salze beim Erhalten einer Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vor- zugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die
Säureadditionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z schwerlöslich ab. Wird eine
Lösung erhalten, so bringt man die Säureadditionsverbindungen gegebenenfalls nach vorangehender
Konzentrierung mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fällungsmittel eignen sich die zum gleichen Zweck im Zusammenhang mit der Isolierung der Verbindungen der For- mel (I) beschriebenen Solvenzien.

Die Säureadditionsprodukte fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese amorphen Produkte lassen sich vielfach gegebe- nenfalls durch Erwärmen auf 40 bis 80 C unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation bringen. Als kristallisationsfördernde Solvenzien eignen sich insbesondere Essig- säure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäuremethylester, Essig- säureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkylketone, wie Aceton oder Methyläthyl- keton, niedere Dialkyläther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Di-n-butyläther, sowie
Acetonitril, Nitromethan und auch in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol,
Isopropanol oder n-Butanol.

Die Säureadditionsprodukte können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxyde, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Bariumhydroxyd, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium-oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyldicyclohexylamin in Frage.

Beim Arbeiten im wässerigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen (I) schwerlöslich ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol-dimethyläther, Dimethylformamid u. a. m. verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen (I) findet spontan statt. Die Reaktion wird zwischen-35 und 100 C, bevorzugt zwischen 0 und 25 C, durchgeführt.

Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man, gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches, die freien Basen der Formel (I) durch Zugabe von Wasser aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, dass man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel gegebenenfalls nach vorhergehender Trocknung verdampft.

Lässt man auf Verbindungen der Formel (I), worin R'* und/oder R Wasserstoff bedeuten, mindestens 1 Mol einer hinreichend starken Base einwirken, so erhält man unter Deprotonierung der Sulfonamidgruppe Salze der allgemeinen Formel
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worin A das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls ist und RI bis 9 sowie Y die angegebene
Bedeutung haben.

Als Basen können Hydroxyde der Alkali- und Erdalkalimetalle, vorzugsweise NaOH und KOH,
Alkali- und Erdalkalialkoholate, vorzugsweise NOCH, und NaOC2 H 5'NaH, Natriummethylsulfinyli methid usw. verwendet werden.

Als Lösungsmittel verwendet man Wasser oder polare organische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylenglykol-dimethyläther,
Acetonitril.

Insbesondere die Kaliumsalze der Formel (XXIV) zeichnen sich durch ihre gute Wasserlös- lichkeit aus. Durch Zugabe eines Mols einer geeigneten Säure erhält man die Verbindungen (I) zurück, wobei sich als Säuren insbesondere Ammoniumsalze als vorteilhaft erwiesen.

Diese reversible Säure-Base-Reaktion kann man zur Reinigung der Verbindungen (I) heran- ziehen. Ausserdem kann man die Salze (XXIV) verwenden, um über Alkylierungsreaktionen an der
Sulfonamidgruppe entsprechend abgewandelte Verbindungen der Formel (I) herzustellen.

Bei Alkylierungsreaktionen arbeitet man in Wasser, vorzugsweise jedoch in den aufgeführten polaren organischen Lösungsmitteln, wobei man bei Temperaturen zwischen-20 und +50 C, vorzugs- weise zwischen +15 und +35 C, über einen Zeitraum von 5 bis 72 h reagieren lässt. Für die Alky-
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dieRI : Methyl, Äthyl, Allyl R2 : Methyl, Äthyl, Allyl, Methoxypropyl, sowie R'und R'gemeinsam Alkylen R'. R", R : Wasserstoff
Y : Chlor, Brom.

Weiterhin kommen als bevorzugte Verbindungen in Betracht : Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten die nachstehende Bedeutung haben : R' : Propyl, Isopropyl
R2 : Propyl, Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl
R', R 4 : Wasserstoff Rus : Wasserstoff, nied. Alkyl, Benzyl
Y : Chlor, Brom.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.

In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische Wirkung von 4-Aryl-1, 3-thiazolidin-4-ol-Derivaten berichtet (vgl. DE-OS 1938674, US-PS Nr. 3, 671, 534), wobei es sich um Verbindungen ohne Sulfonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt.

Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet,

wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg pro Tablette.

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den üblichen Full- un Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanethidin, a-Methyldopa oder Clonidin, enthalten.

Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen,
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beispiele nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden in KBr aufgenommen, die angegebenen IR-spektroskopischen Daten sind Routinespektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert.

Beispiel 1 : 4- (4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2-cyclohexyl-imino-l, 3-thiazoli- din-4-ol a) 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol
1, 34 g Thioessigsäure werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 15 ml Äthanol gelöst und durch Zutropfen einer 40%igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung genau neutralisiert. Sodann versetzt man die Lösung mit 4, 8 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsu1famoylacetophenon und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und das kristalline 2-Acetylthio-4'-chlor-3'-dimethylsu1famoylacetophenon abfiltriert.

Fp. = 71 C, Ausbeute 60%.

Die so erhaltene Verbindung trägt man in 35 ml einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung ein und rührt unter Stickstoffschutz 45 min bei Raumtemperatur. Sodann bringt man die Lösung mit 2 n HCI auf PH 1 und filtriert das Endprodukt ab.
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Zu einer Lösung von 2, 9 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoyl-phenylacetophenon-2-thiol in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit eine Lösung von 2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 10 bis 150C gehalten wird. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur, destilliert sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt den Rückstand unter 40 ml Wasser zur Kristallisation.
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Ausbeute 57%.

Beispiel 2 : 3- (4-Chlor-3-dimethylsu1famoylphenYl) -3-hydroxy-2, 3, 5, 6-tetrahydro-imidazo- [2, 1-b]-thiazol-hydrobromid
Zu 3 g 2-Brom-l-imidazolin in 50 ml Isopropanol gibt man 5, 9 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol und rührt 10 h bei Raumtemperatur und weitere 2 h bei 35 C. Nach dem Abkühlen fällt man das Endprodukt mit 100 ml Diäthyläther und dekantiert das Lösungsmittel ab.

Der Rückstand wird 4 h in 30 ml Aceton bei Raumtemperatur gerührt und der kristalline Niederschlag abfiltriert.

Fp. = 155 C (Zers.).

Analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift wurden die in der Tabelle angeführten neuen Verbindungen der Formel (I) erhalten :

Tabelle
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> C
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Y <SEP> mit <SEP> (Zers.)
<tb> 3 <SEP> - <SEP> (CH,), <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> HBr <SEP> 98 <SEP> - <SEP> 99
<tb> 4- <SEP> (CHja- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> ci <SEP> HBr <SEP> 321-329
<tb> 5- <SEP> (CHJa- <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> HBr <SEP> 198
<tb> 6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> HCI <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 203 <SEP>
<tb> 7 <SEP> CH3 <SEP> CH,

Die für die Beispiele von dieser Tabelle erforderlichen Mercaptoketone, 4'-Chlor-3'-suIfamoyl- - acetophenon-2-thiol (Fp. = 139 C) bzw. 2-Acetylithio-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon (Fp. = 137 C), wurden entsprechend der folgenden Vorschrift erhalten : 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol
1, 34 g Thioessigsäure werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 15 ml Äthanol gelöst und durch Zutropfen einer 40%igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung genau neutralisiert.

Sodann versetzt man die Lösung mit 4, 6 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und das kristalline 2-Acetylthio-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon abfiltriert.

Fp. = 71 C.

Die so erhaltene Verbindung trägt man in 35 ml einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung ein und rührt unter Stickstoffschutz 45 min bei Raumtemperatur. Sodann bringt man die Lösung mit 2 n HCI auf PH 1 und filtriert das Endprodukt ab.

Hellgelbe Kristalle aus Äthanol, Fp. = 93 bis 95 C.

Beispiel 3: 4-(4-Chlor-3-cyclopentylmethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol 6, 7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden unter Rühren in ein Gemisch aus 10 ml absolutem Dimethylsulfoxyd und 1, 2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd unter Stickstoffschutz eingetragen, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung zwischen +8 und +12 C gehalten wird. Sodann tropft man unter Beibehaltung der Kühlung und Rühren 3, 3 g Cyclopentylmethylbromid zu, rührt sodann 10 h bei Raumtemperatur und fällt mit 100 ml Wasser.

Vom öligen Niederschlag wird abdekantiert, das amorphe Produkt unter 100 ml frischem Wasser
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= 1620 cm"'.4-ol 6, 7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden unter Rühren in 67 ml absolutem Methanol aufgeschlämmt und mit einer frisch hergestellten Lösung aus 0, 5 g Natrium in 15 ml absolutem Methanol versetzt. Unter Rühren werden nun 4, 1 g o-Chlorbenzylbromid bei +10 C zugetropft und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur und 2 weitere Stunden bei 38 C gerührt. Man engt auf die Hälfte unter vermindertem Druck ein, giesst in 100 ml gerührtes Wasser ein, filtriert ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach.

Farblose Substanz, Fp. = 1610C (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 bzw. ihrer tautomeren Form EMI8.2 EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 zur Reaktion bringt, wobei R', R2, R3 und Y die angegebene Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R'und/oder R5 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls durch entsprechende Alkylierung in Verbindungen überführt, in denen R"und/oder R eine der weiteren oben angegebenen Einzelbedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff und Phenyl hat und/oder die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Salze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Verbindungen der Formel (I)

überführt.