<Desc/Clms Page number 1>
Für die perorale Applikation von Griseofulvin ist es aus Gründen der Resorption günstig, wenn die Wirksubstanz in Form feiner Teilchen, d. h. mit grosser spezifischer Oberfläche vorliegt.
Die spezifische Oberfläche sollte vorzugsweise mindestens 1, 2 m2/g, insbesondere 1, 3 bis 1, 7 m2/g sein. Zur Erreichung dieser Oberfläche gibt es eine Reihe von Verfahren, nach denen entweder ein ursprünglich grobkristallines Produkt nachträglich zerkleinert wird oder die gleich zu entspre- chend kleinen Teilchen führen.
Zu den Verfahren, nach denen ein ursprünglich grobkristallines Produkt nachträglich zerklei- nert wird, gehören a) Vermahlen, z. B. mit einer Kolloid- oder Vibrationsmühle (DE-PS Nr. 1220556, Glaxo) b) Desolvatisierung von Solvaten des Griseofulvins z. B. mit Benzol oder Dioxan (K. Segikuchi et al. : Chem. Pharm. Bull. 24/1621-1630) c) Umkristallisation in Methylenchloriddämpfen (SU-PS Nr. 503871, Riga Med. Prepas.)
Verfahren, die direkt zu entsprechend kleinen Teilchen führen, sind a) Sprühtrocknen b) Lyophilisation in nicht wässeriger Lösung (JP 6922516, Yamanouchi) c) Fällen aus einer Lösung mit einem Nichtlösungsmittel (DE-PS Nr. 1184900, Glaxo).
Beide Verfahrensarten bringen gewisse Schwierigkeiten mit sich :
Bei der mechanischen Zerkleinerung tritt ungleichmässige Streuung von Form und Grösse der
Teilchen auf. Besonders unangenehm ist, dass bei der Zerkleinerung mit dem Mikronizer (Luftzer- reibung) diese oft mehrmals wiederholt werden muss und dass sich in den Austragsleitungen so viel
Produkt anlagern kann, dass die Leitungen allmählich verstopft werden.
Die Verwendung von Benzol oder Dioxan bzw. die Umkristallisation in Lösungsmitteldämpfen ist im industriellen Massstab nicht einfach durchzuführen.
Sprühtrocknen und insbesondere Lyophilisation sind teure Verfahren.
Nach dem bisherigen Fällverfahren muss innerhalb eines sehr kurzen Zeitintervalls, vorzugs- weise nach maximal 4, 5 s, die Abtrennung der Kristalle erfolgen. Ausserdem werden Nichtlösungsmittel verwendet, bei denen ein erhöhtes Sicherheitsrisiko besteht : z. B. Äther und Petroläther.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Erzielung einer grossen spezifischen Oberfläche ist ein Fällverfahren und besteht im wesentlichen darin, dass eine nahezu gesättigte Lösung von Griseofulvin in Methylenchlorid rasch dem 3- bis 5fachen Volumen Tetrachloräthen (Perchloräthylen) unter mässigem Rühren zugesetzt wird, wobei die Temperatur im Bereich von unter 0 C bis Raumtemperatur liegen kann. Die Fällung kann anschliessend längere Zeit, allerdings nur bei Temperaturen unter 10OC, stehen bleiben. Der Niederschlag wird abfiltriert und bei Temperaturen um 70 C im Vakuum getrocknet.
Es hat sich gezeigt, dass bei dieser Vorgangsweise die Manipulationszeit beim Trocknen unter Umständen noch einen bedeutenden Einfluss ausüben kann, da ein teilweises Umkristallisieren beim Stehen in feuchtem Zustand auftreten kann. Um diesen Effekt auszuschalten, wird das gefällte Griseofulvin nachgewaschen, u. zw. zuerst mit Perchloräthylen und anschliessend mit Trichlorfluor- äthan (= Kaltron). Grundsätzlich wäre eine direkte Nachwäsche mit Kaltron möglich, allerdings wäre dann die Trennung des Mutterlaugen-Methylenchlorids von Kaltron praktisch nicht möglich.
Durch die Verdrängung der Methylenchlorid-Perchloräthylenmutterlauge mit frischem Perchloräthylen und die anschliessende Verdrängung des frischen Perchloräthylen mit Kaltron wird das leicht flüchtige Methylenchlorid vom leicht flüchtigen Kaltron getrennt, sofern die beiden Mischungen (Methylenchlorid + Per und Per + Kaltron) getrennt aufgefangen werden. Die leichter flüchtigen Komponenten sind vom Perchloräthylen destillativ leicht zu trennen.
Die Vorteile des neuen Verfahrens gegenüber den bisher bekannten Fällverfahren sind :
Der Niederschlag muss nicht sofort abgetrennt werden.
Lösungs-und Nichtlösungsmittel können destillativ leicht getrennt werden (Siedepunkt : Methylenchlorid 40 C, Tetrachloräthan 121oC).
Das Nichtlösungsmittel besitzt geringe Toxizität (MAK-100 TpM), beispielsweise wird es für die Extraktion tierischer und pflanzlicher Fette verwendet, und ist nicht entflammbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
<Desc/Clms Page number 2>
Beispiel 1 : 100 ml einer 15% g/v Lösung von reinem Griseofulvin in Methylenchlorid mit einer Temperatur von 25 werden unter mässigem Rühren in 300 ml Perchloräthylen von 20 einlaufen gelassen, die Fällung nach 10 min Stehen abgesaugt und bei 700 im Vakuum getrocknet.
Spezifische Oberfläche = 1, 46 m Z/g.
EMI2.1
einem Gehalt von 100 g Griseofulvin werden auf etwa 700 ml aufkonzentriert. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird unter mässigem Rühren in 2100 ml Perchloräthylen von 4 einlaufen gelassen. Nach 18 h bei 40 wird die Fällung über ein Nylontuch filtriert und bei 70 im Vakuum getrocknet.
Spezifische Oberfläche = 1, 30 m'/g.
Beispiel 3 : 100 ml einer 15% g/v Lösung von reinem Griseofulvin in Methylenchlorid werden im 3fachen Volumen Perchloräthylen von -50 unter Rühren gefällt, der Niederschlag abgenutscht und sofort mit 100 ml-5 Perchloräthylen nachgewaschen. Das Perchloräthylen wird mit 100 ml Trichlorfluoräthan (Kaltron) nachgewaschen und das feuchte Produkt bei 70 im Vakuum getrocknet.
Spezifische Oberfläche = 2, 14 m'/g.
Beispiel 4 : 100 ml einer 15% g/v Lösung von reinem Griseofulvin in Methylenchlorid werden im 3fachen Volumen Perchloräthylen von Raumtemperatur unter Rühren gefällt, der Niederschlag abgenutscht und sofort mit 100 ml-5 Perchloräthylen nachgewaschen. Das Perchloräthylen wird mit 100 ml Trichlorfluoräthan nachgewaschen und das feuchte Produkt bei 70 im Vakuum getrocknet.
Spezifische Oberfläche = 1, 68 m'/g.