AT346329B - Verfahren zur herstellung von derivaten des 2- methyl-pyridin-3-ols - Google Patents

Verfahren zur herstellung von derivaten des 2- methyl-pyridin-3-ols

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AT346329B AT717276A AT717276A AT346329B AT 346329 B AT346329 B AT 346329B AT 717276 A AT717276 A AT 717276A AT 717276 A AT717276 A AT 717276A AT 346329 B AT346329 B AT 346329B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

    Cridin-3-ol,   erhalten durch Kondensation von 3-Methyl-sulfonyl-2, 5-dihydrofuran mit 4-Methyloxazol, angeführt. Infolge der bekannten Schwierigkeiten bei der Überführung von 2-Methyl-4,   5-epoxydimethyl-pyridin-   
 EMI2.1 
    3-ol Inspaltungsanfalllgen Zwischenverbindungen,   wie z. B.   2- Methyl- 4, 5 -bismethoxymethyl-4, 5-0- (isopropyl-   -methylen)-4,5-bis-9hydroxymethyl)-pyridin sind nicht angeführt. 



   Es wurde nun gefunden, dass die Derivate des 3-Pyridinols der allgemeinen Formel (I) einfacher und ohne Verwendung eines Wasserstoffakzeptors durch die Reaktion von 4-Methyloxazol   mit 2-Halogen-1, 4-   disubstituierten Derivaten des Butens-2 der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 
 EMI2.9 
 und Rsungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chinolin und Dimethylformamide erwärmt wird. Das 4-Methyloxazol wird vorzugsweise im Überschuss verwendet. Nach beendeter Reaktion wird das unumgesetzte 4-Methyloxazol abdestilliert und das Produkt aus dem organischen Lösungsmittel mit Wasser oder verdünnter Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, extrahiert. 



   Einige Dienophile der allgemeinen Formel (II) sind beschrieben und nach bekannten Verfahren herstellbar, während einige bisher noch nicht beschrieben worden sind ; deren Herstellung ist in einigen der folgen- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 den Beispiele dargestellt. 



   Beispiel 1 : 69 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin werden in 90 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird während 1 h bei einer Temperatur von 8 bis   100C   mit einer Lösung von 27 ml Brom in 30 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei derselben Temperatur weitergerührt und in 300 ml Wasser geschüttet. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit 2 x 30 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt und mit 2 x 150 ml Wasser gewaschen, über Na2S04   getrocknet   und destilliert. Bei 128 bis 1300C/15 x 133 Pa werden 104 g 2-Isopropyl- -5,6-dibrom-1, 3-dioxepan überdestilliert. 



   Analyse :   Cg H Br 0   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 54 <SEP> % <SEP> Br
<tb> Gef.: <SEP> 56,1% <SEP> Br
<tb> 
 
106 g 2-Isopropyl-5,6-dibrom-1,3-dioxepan werden unter   Rückflusskühlung in   einer Lösung von 29 g KOH in 180 ml Methanol 3 h gekocht. Das ausgeschiedene Salz wird abgesaugt, das Methanol unter Normaldruck abgedampft und der Rückstand in Vakuum destilliert. Bei 95 C/15 x 133 Pa werden 62 g 2-Isopropyl- 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 5-brom-4, <SEP> 7-dihydro-l,Ber. <SEP> : <SEP> 36, <SEP> 2% <SEP> Br
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 33, <SEP> 05% <SEP> Br
<tb> 
   IR : 1650 cm-1 (#C = C#)  
4, 25 g 2-Isopropyl-5-brom-4,7-dihydro-1, 3-dioxepin,   3, 3   g 4-Methyloxazol und 5 ml Xylol werden 6 h bei 1250C in einer zugeschmolzenen Glasampulle erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit methanolischer KOH neutralisiert, das überschüssige 4-Methyloxazol wird bei Normaldruck und das Xylol in Vakuum abdestilliert. Das 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-O-(isopropylmethylen)-4,5-bis-(hydroxymethyl)- - pyridin wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule und Eluieren mit einem Äthylacetat-AcetonGemisch   (l : l)   isoliert. Schmp. : 1600C (Lit.   164 C ;   YU-PS Nr.   28292), Ausbeute : 20%.   



   Beispiel2 :2-methyl-3-hydroxy-4,5-bis-(hydroxymethyl)-pyridin:
Wie im Beispiel 1 werden das 2-isopropyl-5-brom-4,7-dihydro-1,3-dioxepin und das 4-Methyloxazol 6 h in Xylol auf   1250C   erhitzt. Nach Befreiung von überschüssigem 4-Methyloxazol wird das 2-Methyl-3- -hydroxy-4,5-O-(isopropylmethylen)-4,5-bis-(hydroxymethyl)-pyridin mit 8%iger Salzsäure extrahiert. Die rote saure Lösung wird bis zum Sieden erhitzt (wobei die Hydrolyse unter Abscheidung von Isobutyraldehyd stattfindet), mit Aktivkohle behandelt und bis zur Trockne eingedampft. Das gewonnene rohe 2-Methyl-3- -hydroxy-4,5-bis-(hydroxymethyl)-pyridin-Hydrochlorid wird zur Reinigung in die Base übergeführt, welche durch Methanolextraktion von den anorganischen Salzen befreit wird und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure erneut in das Hydrochlorid überführt wird.

   Schmp. 2000C (Lit. 208 C, US-PS Nr. 2,   399, 347).   



     Beispiel 3 : m   eine Lösung von 64 g   2-Isopropyl-4, 7-dihydro-l, 3-dioxepin in   150 ml Methylenchlorid wird   bei -25oC im   Stickstoffstrom NO2 Cl, erhalten gemäss der Vorschrift von Schechter (J. Am. Chem. 



  Soc. 74 [1952] 3052) aus 75 ml Chlorsulfonsäure, im Laufe von 3 h eingeleitet. Das Methylenchlorid wird bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand in Vakuum destilliert. Bei einer Temperatur von 108 bis   1l0oC/15   x 133 Pa werden 65,6 g 2-Isopropyl-5,6-dichlor-1,3-dioxepan überdestilliert. 



   Analyse :C8H14Cl2O2 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 33 <SEP> % <SEP> Cl
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 32, <SEP> 5% <SEP> Cl <SEP> 
<tb> 
 
31 g 2-Isopropyl-5,6-dichlor-1,3-dioxepan werden unter   Rückflusskühlung   In einer Lösung von 12, 2 g KOH in 75 ml Methanol im Laufe von 24 h gekocht. Das ausgeschiedene Salz wird abgesaugt, das Methanol unter Normaldruck abdestilliert und der Rückstand in Vakuum destilliert. Bei einer Temperatur von 90 bis 1000C werden 13,6 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-5-chlor-1, 3-dioxepin überdestilliert. 



   Analyse :C8H13ClO2 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 20,3 <SEP> % <SEP> Cl
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 22,05% <SEP> Cl
<tb> 
 IR :   1660 cm-1 (#C = C#)   3,39 g   2-Isopropyl-4,   7-dihydro-5-chlor-1, 3-dioxepin, 3, 3g 4-Methyloxazol und 5 ml Xylol werden 9 h 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 in einer zugeschmolzenen Glasampulle bei 1250C erhitzt. Das 2-Methyl-3-hydroxy-4,   5-0- (isopropylmethy-   len)-4,5-bis-(hydroxymethyl)-pyridin wird wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert,   Ausbeute : 20%.   
 EMI4.1 
 Xylol werden in einer zugeschmolzenen Glasampulle 8 h bei einer Temperatur von 1500C erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit methanolischer KOH neutralisiert, während das überschüssige 4-Methyloxazol, Xylol und das unausreagierte 2-Brom-1,4-dimethoxybuten-2 bei vermindertem Druck abdestilliert werden. Das   2-Methyl-3-hydroxy-4,   5-bis-(methoxymethyl)-pyridin wird durch Chromatographie auf einer   Silicagelsäule   und durch Eluieren mit einem Äthylacetat-Aceton-Gemisch (1 : 1) isoliert, Schmp. 



  142 bis   1450C,   Hydrochlorid (Lit. 145 bis 148 C, E.E. Harris et al, Tetrahedron 23 [1967] 943), Ausbeute : 35%. 



   Beispiel5 :2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis-(methoxymethyl)-pyridin:
15 g   1, 2, 4-Trichlorbuten-2   (DE-PS Nr. 1074567) werden unter Rückflusskühlung in einer Lösung von 11,7 g KOH in 52 ml Methanol 1 h gekocht. Das ausgeschiedene Salz wird abgetrennt und das Methanol über eine Säule (Hohe 0,5 m, Durchmesser 3 cm, Füllung mit Raschigringen) abdestilliert. Der Rückstand wird mit 17 ml Wasser versetzt und mit 3 x 10 ml Diäthyläther extrahiert. Das 2-Chlor-1,4-dimethoxybuten-2wird bei   70 C/   101080 Pa überdestilliert. 



    IR : 1660 cm-1 () C = c () 1110 cm-1 (CHs - 0 - CH2-)   
3,1 g 2-Chlor-l, 4-dimethoxybuten-2, 3,5 g 4-Methyloxazol und 5 ml Xylol werden in einer zugeschmolzenen Glasampulle 10 h bei 1500C erhitzt. Das 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis-(methoxymethyl)-pyridin wird wie im Beispiel 4 beschrieben isoliert,   Ausbeute : 22%.   
 EMI4.2 
 liert, Ausbeute : 59%. 



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des   2-Methylpyridin-3-0Is   der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. EMI4.7 EMI4.8 <Desc/Clms Page number 5> 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Methyloxazol im Überschuss verwendet.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als inerte Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Chinolin oder Dimethylformamid verwendet werden.
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