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Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens gemäss Stammpatent Nr. 333277 zur Herstellung von neuen Oxazolpyridinen.
Gegenstand des Stammpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolpyridinen der allgemeinen Formel
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in der
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nen, und X (1) Halogen (2) niedrig-Alkoxy (3) niedrig-Alkyl (4) Nitro (5) Phenyl (6) niedrig-Alkylsulfonyl (7) Trihalogen-niedrig-alkyl (8) Cyano (9) niedrig-Alkylthio (10) Carbamyl (11) Di- (niedrig-alkyl)-amino (12) niedrig-Alkylamino (13) niedrig-Alkylsulfinyl (14) Mercapto (15) Trifluormethoxy (16) niedrig-Alkanoyloxy (17) Hydroxy (18) niedrig-Alkanoylamino (19) Amino oder (20) Benzoylamino ist, bzw.
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A (1) niedrig-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom, oder (2) Carbonyl ist, (c) niedrig-Cycloalkyl, (d) ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, der bis zu 2 Heteroatome, nämlich 0, N oder S, enthält, (e) Naphthyl, (f) Adamantyl ist ; R1 (a) Halogen (b) niedrig Alkyl (c) Nitro
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(d) Trihalogen-niedrig-alkyl (e) Amino (f) Benzoylamino (g) niedrig-Alkoxy (h) Di- (niedrig-alkyl)-amino (i) niedrig-Alkylamino (j) Phenyl (k) niedrig-Alkoxycarbonylamino, und m 0 bis 2 ist ; mit der Massgabe, dass, falls m = 0 ist, n eine von 0 verschiedene Bedeutung hat und R eine von 4-nieder-Alkylphenyl verschiedene Bedeutung aufweist, und von deren N-Oxyden und quaternären Pyridiniumsalzen.
Diese neuen Oxazolpyridine werden nach dem Verfahren gemäss dem Stammpatent hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
N in der a-oder 6-Stellung vorliegt,
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zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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unter Cyclisieren kondensiert, wobei in diesen Formeln
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X (1) Halogen (2) niedrig-Alkoxy (3) niedrig-Alkyl (4) Nitro (5) Phenyl (6) niedrig-Alkylsulfonyl (7) Trihalogen-niedrig-alkyl (8) Cyano (9) niedrig-Alkylthio
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(10) Di- (niedrig-alkyl)-amino (11) niedrig-Alkylamino (12) Mercapto (13) Trifluormethoxy oder (14) Hydroxy ist bzw.
(15) zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung von Methylendioxy mitein-
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;(c) niedrig-Cycloalkyl (d) Naphthyl (e) Adamantyl oder (f) ein 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen, nämlich 0, N oder S, ist ;
R4 (a) Halogen (b) niedrig-Alkyl (c) Nitro (d) Trihalogen-niedrig-alkyl oder (e) niedrig-Alkoxy ist ; und m 0 bis 2 bedeutet ; und in erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls :
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nführt.
Es wurde nun gefunden, dass neue Oxazolpyridine der allgemeinen Formel
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worin
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Isopropoxy, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl,X3 Wasserstoff symbolisiert, oder, falls Xi Methyl bedeutet, auch für Methyl stehen kann, und R'für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit besonderem Vorteil als topische, entzündungshemmende Mittel verwendbar sind.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Oxazolpyridine der allgemeinen Formel (III), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-Amino-3-hydroxypyridin der allgemeinen Formel
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und eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel
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worin
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r diekondensiert.
Zweckmässigerweise bewirkt man die Kondensation unter Erhitzen auf 130 bis 2300C während 5 min bis etwa 1 h.
Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Kondensation des 2-Amino-3-hydroxy- pyridins der allgemeinen Formel (I) und der substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel (dol) unter dem Einfluss von Polyphosphorsäure. Zweckmässig wird dabei eine Mischung des Pyridins und ein geringer
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Überschuss einer Carbonsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure etwa 5 min bei etwa 2 h bei einer Temperatur von 100 bis etwa 300 C, vorzugsweise zwischen etwa 130 und 230 C, erhitzt, die Polyphosphorsäure wird mit Wasser zersetzt und das gewünschte Produkt gewonnen, indem die Lösung alkalisch gestellt wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Oxazolpyridine sind insbesondere als topische, entzündungshemmende Mittel bei der Behandlung von Hauterkrankungen nützlich, wie Sonnenbrand, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Ekzem der Hände und Fusse, einschliesslich Dyshidrosis und Pompho1yx, Nummu1ar-Ekzem, Neu-
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Postanal-Chirurgie, Pruritus mit Lichenifikation, anogenitaler Pruritus, Intertrigo, Miliaria und WindelHautausschlag. Die Oxazolpyridine sind dadurch charakterisiert, dass sie beim üblichen Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödemtest nach systemischer Verabreichung eine Aktivität eher niedriger Grössenordnung aufweisen, während sie als Hemmstoffe der Prostaglandinsynthetase eine ungewöhnlich hohe Grössenordnung an Aktivität zeigen.
Prostaglandinsynthetasehemmung.
A. Methode
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Pulsatorfrequenzvon7300Perioden/swährend30shomogenisiert. Das Homogenisierungsprodukt wird 10 min bei 1200 x g zentrifugiert und die überstehende Phase wird durch Käsetuch dekantiert. Dieses grobe Filtrat ist das Ausgangsmaterial für das Prostaglandinsynthetase-Enzymsystem. Das Enzympräparat wird in aliquote Teile zu 1, 0ml aufgeteilt und bei-2000 gelagert. Erfolgt die Lagerung in dieser Weise und wird nur jeweils ein Röhrchen für jeden Versuch aufgetaut, so behält das gefrorene Material die volle enzymatische Aktivität während wenigstens 3 Monaten bei. Zu Versuchszwecken werden die aliquoten Anteile von 1, 0 ml im Verhältnis 1 : 10 mit 0, 125 m-Na-EDTA-Puffer (Pr ! = 8, 3) verdünnt.
Die Reaktionsmischung, modifiziert nach Wallach und Daniels (1971), besteht aus 500 jug Rinderserum-
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x 10-4-m-Hydrochinon, 2 x 10-3-m-reduziertem Glutathion, 3 x 10-5-m-(1, 2 mg Protein) des Enzympräparats in einem Endvolumen von 1, 0ml Na-EDTA-Puffer (PH = 8,3). Die Bebrütungen werden während 30 min bei 370C in einer Dubnoff-Schüttelvorrichtung vorgenommen. Gewöhnlich werden 40% der markierten Arachidonsäure in PGE umgewandelt.
Jede Reaktion wird durch Zusatz von 0, 4 ml Citronensäure (0, 3-molar) beendet und es werden 5 jug PGE, 20 ! und Arachidonsäure zugesetzt. Dann schliesst eine Extraktion mit 2 x2 ml Äthylaeetat an. Die vereinigte organische Phase wird dann mit 1 ml Wasser zurückgewaschen und das Äthylacetat wird unter Stickstoff zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in Benzol auf, bringt ihn auf eine 1 x 20 cmRinne auf einer Silicagel-G-Platte (Analtech) und führt eine Chromatographie in Andersen's (1969) FVI-Lö- sungsmittelsystem : Äthylacetat/Aceton/Essigsäure (90 : 10 : 1) durch.
Nach Behandlung mit Joddampf zum Sichtbarmachen der Prostaglandine wird die PGFn -Zone (Rf = 0, 40) von der Dünnschichtchromatographie- platte abgekratzt und einer Toluol/Äthanol- (70 : 30)-Szintillationslösung zugegeben, die 3 g 2, 5-Diphenyl-
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fende Verdrängung 1 h vor Injektion von 0, 1 ml einer l% igen Carrageeninsuspension in die Plantaroberflä- che der rechten Hinterpfote verabreicht. Unmittelbar nachher und dann wieder 3 h später wurde das Pfotenvolumen durch Verdrängung von Quecksilber gemessen und automatisch aufgezeichnet. Der Unterschied zwi- schen Eintauch- und Endvolumen ist ein Mass für das produzierte Ödem.
Die geprüften Verbindungen wurden in 0, 5% Methocel suspendiert oder gelöst, wohingegen Kontrolltiere nur das Methocel verabreicht erhielten.
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Pharmakologische Daten :
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<tb>
<tb> R <SEP> Ödem <SEP> PGE-Synthetasehemmung <SEP> : <SEP> (in <SEP> ml)
<tb> 30 <SEP> mg/kg
<tb> a) <SEP> 10b) <SEP> 1c0 <SEP> 0,5d) <SEP> 0,2e)
<tb> 2-Chlor-3-methylphenyl <SEP> 97
<tb> 3,5-Dimethylphenyl <SEP> 15 <SEP> 46
<tb> 3-t. <SEP> Butyl-5-methylphenyl <SEP> 95
<tb> 3,5-di-(t,Butyl)-phenyl <SEP> 96
<tb> 2-Methyl-3-methoxyphenyl <SEP> 95
<tb> 6-Methyl-2-methyl-3-chlorphenyl <SEP> 94
<tb> 3-Jodphenyl <SEP> 84
<tb> 2-Chlor-3-methoxyphenyl <SEP> 88 <SEP>
<tb> 3-Fluor-2-methylphenyl <SEP> 40
<tb> 3-Chlor-5-methylphenyl <SEP> 86 <SEP>
<tb> 3-t.
<SEP> Butylphenyl <SEP> 98 <SEP> 95
<tb> 2-Methyl-3-chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 92 <SEP> 83
<tb> 3-Chlor-2, <SEP> 5-dimethylphenyl <SEP> 95 <SEP> 83 <SEP> 75
<tb> 2-Chlor-5-t. <SEP> butylphenyl <SEP> 99
<tb> 3-t. <SEP> Butyl-5-methoxyphenyl <SEP> 95 <SEP>
<tb>
Die niedrige systemische Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist das Ergebnis eines raschen Metabolismus, wodurch sich der klare Vorteil der Eliminierung der Gefahr üblicher Nebeneffekte von entzündungshemmenden Mitteln ergibt, die nach Absorption dieser Verbindungen im Anschluss an eine topische Verabreichung auftreten.
Zur topischen Verwendung werden Cremen, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, welche die Aktivkomponente enthalten, verwendet. Die Zusammensetzungen enthalten etwa 0, 01 bis 0, 25% des Aktivbestandteiles, vorzugsweise etwa 0,1 Gew.-% im Gemisch mit einem geeigneten topischen Träger.
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unter einer Stickstoffatmosphäre langsam während 75 min unter Rühren auf 1780C erhitzt. Die entstehende Lösung giesst man langsam in 300ml Eis/Wasser unter Rühren ein. Nach 1 h wird die Fällung abgetrennt und unter Rühren zu verdünnter Natronlauge gegeben. Nach 15 min wird die Fällung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2, 1 g Rohprodukt erhalten werden.
Dieses wird umkristallisiert, indem man es in 75 ml Cyclohexan löst, filtriert, auf etwa 50 ml einengt und abkühlt, wobei 1, 76 g 2- (2-Methyl-3-chlor- phenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin, Fp. = 118, 5 bis 1200C, erhalten werden.
Wendet man die Verfahrensweise des Beispiels 1 an, ersetzt aber die 2-Methyl-3-chlorbenzoesäure und das 2-Amino-3-hydroxypyridin, das gemäss diesem Beispiel verwendet wird, durch äquimolare Mengen der substituierten Benzoesäuren bzw. der Aminohydroxypyridine, die in Tabelle 1 angegeben sind, so erhält man die ebenfalls in Tabelle 1 Identifizierten 2-(subst.
Phenyl0-oxazol[4,5-b]pyridine nach dem folgenden Reaktionsschema :
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<tb>
<tb> HOOC-R <SEP> R <SEP> R'Fp. <SEP> (0C) <SEP>
<tb> 2-Chlor-3-methylphenyl <SEP> H <SEP> 75 <SEP> - <SEP> 77 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 5-Dimethylphenyl <SEP> H <SEP> 155 <SEP> -157 <SEP>
<tb> 3-Isopropoxyphenyl <SEP> H <SEP> 68, <SEP> 5- <SEP> 70, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3-t. <SEP> Butyl-5-methylphenyl <SEP> H <SEP> 131-132
<tb> 2-Methyl-3-methoxyphenyl <SEP> H <SEP> 138-141
<tb> 2-Methyl-3-chlorphenyl <SEP> 6-CH-139-143 <SEP>
<tb> 3-Jodphenyl <SEP> H <SEP> 172-176
<tb> 2- <SEP> Chlor-3-methoxyphenyl <SEP> H <SEP> 165, <SEP> 5-167 <SEP>
<tb> 3-Fluor-2-methylphenyl <SEP> H <SEP> 98 <SEP> -100 <SEP>
<tb> 3- <SEP> Chlor-5-methylphenyl <SEP> H <SEP> 121-123
<tb> 3-t. <SEP> Butylphenyl <SEP> H <SEP> 124-126
<tb> 3, <SEP> 5-di- <SEP> (t.
<SEP> Butyl)-phenyl <SEP> 6-CH-161-163 <SEP>
<tb>
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le-Katalysator hydriert. Den Katalysator entfernt man auf einem Filter und engt das Filtrat zur Trockne ein, wobei man 5, 0 g 2-Amino-5-t. butylbenzoesäure, Fp. = 142 bis 145 C erhält, die nach Wiederverfestigung neuerlich bei 1510C schmilzt.
Stufe C : Herstellung von 2- Chlor-5-t. butylbenzoesäure.
3, 86 g der Aminoverbindung aus Stufe B werden in 25 ml 6 n Salzsäure gerührt und bei -20C gibt man eine Lösung von 1, 6 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser innerhalb von 0, 5 h zu. Nach weiteren 0, 5 h bei QOC giesst man die Mischung in 2, 7g Kupfer (I)-chlorid, die in 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure bei 0 C vorliegen. Nach 0, 5h bei 0 C und 0, 5 h bei Zimmertemperatur wird die gebildete Fällung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei ein Produkt A in einer Menge von 0, 17 g vom Fp. = 88 bis 940C erhalten wird. Das Filtrat und ein wenig Kupferpulver werden 0, 5 h auf 1000C erhitzt und dann abgekühlt.
Man trennt die Fällung ab, löst sie in Natriumhydroxyd auf und führt eine erneute Fällung unter Zusatz von Chlorwasserstoffsäure durch. Dieses gefällte Material wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man ein ProduktB in einer Menge von 3, 15 g und einem Fp. = 99 bis 1030C erhält. Die Produkte A und B werden vereinigt und aus 20 ml n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1, 6 g 2-Chlor-5-t. butylbenzoesäure, Fp. = 106 bis 108, 50C, erhält.
Stufe D : Herstellung von 2- (2-Chlor-5-t. butylphenyl) -oxazoH4, 5-b]pyridin.
Wendet man im wesentlichen die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise an, ersetzt aber die dort verwendete 2-Methyl-3-chlorbenzoesäure durch 1 Moläquivalent von 2-Chlor-5-t. butylbenzoesäure, so erhält man 2- (2-Chlor-5-t. butylphenyl) -oxazoI[4, 5-b]pyridin, Fp. = 111 bis 1120C.
Beispiel 4 : 2- (3-t. Butyl-5-methoxyphenyl)-oxazol [4, 5-b]pyridin.
Stufe A : Herstellung von 3-t. Butyl-5-methoxybenzoesäure.
Eine Mis chung aus 2, 8 g Kaliumhydroxyd in 9 ml Wasser, 17, 1 g Pyridin und 5, 0 g 3-t. Butyl-5-methoxytoluol wird in einem Ölbad auf 950C erhitzt. Unter raschem Rühren gibt man 11, 1 g Kaliumpermanganat innerhalb von 2 h zu und setzt das Erhitzen auf 950C weitere 1, 5 h fort. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur gibt man 5 ml Alkohol hinzu. Man filtriert die Mischung und schüttelt das Filtrat mit 100 ml Äther, wobei 3 Schichten entstehen. Die untere Schicht (50 ml) und die Mittelschicht (25 ml) werden gesondert abgetrennt, jede wird auf etwa das halbe Volumen eingeengt und mit 4 n Schwefelsäure auf PH 2 angesäuert.
Die Fällungen werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 0, 6 bzw. 1, 1 g Rohprodukt, Fp. = 75 bis 85 C, erhält, das nach Vereinigung und Umkristallisation aus 10 ml Essigsäure und 5 ml Wasser 0, 85 g 3-t. Butyl-5-methoxybenzoesäure, Fp. = 84 bis 870C, liefert.
Stufe B : Herstellung von 2- (3-t. Butyl-5-methoxyphenyl) -oxazoI[4, 5-b]pyridin.
Eine Mischung aus 6, Og Polyphosphorsäure, 0, 8 g 3-t. Butyl-5-methoxybenzoesäure und 0, 46 g 2-Amino-3-hydroxypyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre in ein vorerhitztes Ölbad von 1500C gebracht.
Nach etwal2 min Rühren wird die Schmelze in 100 ml einer Eisaufschlämmung gegossen. Der gefällte Gummi wird in Methylenehlorid aufgenommen, mit 1 x 20 ml 2, 5 n Natronlauge und 1 x 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das unter Bildung von 0, 8 g Produkt kristallisiert ; dieses liefert nach Umkristallisation aus n-Hexan 0, 5 g 2- (3-tert. Butyl-5-methoxyphenyl)-
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Filter abgetrennt, mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt löst man in 200 ml n-Hexan, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und engt auf ein Volumen von etwa 75 ml ein.
Nach Abkühlung kristallisiert das Produkt, wobei man 3, 5 g 2-[3,5-di-9tert.Butyl)-phenyl]-oxazol[4,5-b]pyrinid, Fp. = 154 bis 1560C, erhält.
Beispiel6 :2-(3,5-Dibutylphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin.
Stufe A : 5-Brom-m-phthaldialdehyd.
7,8 g Pyridiniumchlorchromat werden in 30 ml trockenem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst und mit 2, 5 g 3,5-Dihydromethylbrombenzol, die in 20 ml Methylenchlorid suspendiert sind, versetzt. Man rührt die Mischung 15 h. Die unlöslichen Materialien werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit Äther.
Die Ätherextrakte werden mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, wobei man 1,5 g 5-Brom-m-phthaldialdehyd, Fp. = 126 bis 1280C, erhält.
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aldehyd in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb eines Zeitraumes von 25 min zugesetzt. ManrührtdieMischung2 Tage, trennt den Äther durch Destillation ab und ersetzt ihn durch Tetrahydrofuran, worauf4hunterRückflusserhitztwird. Nach Zugabe von 200 ml Eis/Wasser wird die Mischung mit 2 xlOO ml Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit 2,5 n Salzsäure, 10%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, worauf man über Magnesiumsulfat trocknet.
Das Lösungsmittel entfernt man im Vakuum und den Rückstand chromatographiert man über 160 g Silicagel unter Verwendung von n-Hexan als Eluierungsmittel ; dabei erhält man 1,3 g des epimeren Gemisches.
2. 1, 3-Dibuten-1-yl-5-cyanobenzol.
15, 2 g 1, 3-Dibuten-1-yl-5-brombenzol werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 85 ml trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon gerührt und mit 16, 6 g Kupfer (I) -cyanid versetzt. Man erhitzt die Mischung 10h auf 190OC, worauf das Gemisch in 400 ml konz. Ammoniumhydroxyd und 200 ml Wasser gegossen wird und eine Extraktion mit Methylenchlorid erfolgt. Die Extrakte werden mit Magnesiumchlorid getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines Öls eingeengt. Schliesslich erfolgt Reinigung durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel. Auf diese Weise werden 11, 1 g des epimeren Gemisches erhalten.
3.3, 5-Dibuten-1-yl-benzoesäure.
11, 1 g 1, 3-Dibuten-1-yl-5-cyanobenzol und 60g Kaliumhydroxyd in 300ml Wasser sowie 100 ml Äthanol werden gerührt und 15 hunter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Ansäuern mit konz. Salzsäure wird die MischungmitMethylenchlorid extrahiert. Die Methylenehloridextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu 10,58 g rohem, epimerem Gemisch eingedampft.
4. 3, 5-Dibutylbenzoesäure.
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halten werden.
Stufe C : 2-(3,5-Dibutylphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin.
1,0 g 3,5-Dibutylbenzoesäure, 0,47 g 2-Amino-3-hydroxypyridin und 6, 0 g Phosphorsäure werden unter Stickstoff 30 min auf 1800C erhitzt. Dann wird das Gemisch in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man 1, 44 g eines rohen Öls, das durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt wird. Dabei erhält man 0,88 g 2- (3, 5-Dibutylphenyl)-
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Stufe A : 3, 5-Diisobutylbenzoesäure.
Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, Stufe B und ersetzt dabei das Propyltriphenylphosphoniumbromid der Stufe B l) durch Isopropyltriphenylphosphoniumjodid ; auf diese Weise wird 5-Brom- - m-phthaldialdehyd in 3, 5-Diisobutylbenzoesäure, Fp. = 101 bis 1040C, umgewandelt.
Stufe B : 2- (3, 5-Diisobutylphenyl)-oxazol [4, 5-b] pyridin.
Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, Stufe C und setzt statt der 3, 5-Dibutylbenzoe- säure die 3,5-Diisobutylbenzoesäure ein ; dabei erhält man 1, 0 g 2-(3,5-Diisobutylphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin, Fp. = 100, 5 bis 102 C.
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eines Zeitraumes von 15 min zugesetzt werden. Nach Rühren während 1, 5 h werden weitere 9, 1 g Propylbromid innerhalb eines Zeitraumes von 10min zugetropft. Nach Kochen unter Rückfluss während 1 h wirddas Reaktionsgemisch unter Verwendung von 2, 5 n Salzsäure auf einen p-Wert von 2,0 gebracht und mit Äther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte werden aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, worauf (mittels Magnesiumsulfat) getrocknet und im Vakuum ein-
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hydroxyd, 6 ml Äthanol und 6 ml Wasser gekocht. Nach Ansäuern mittels Salzsäure erhält man 2, 4 g 2-Butyl-3-methylbenzoesäure vom Fp. = 45 bis 480C.
Stufe B : 2- (2-Butyl-3-methylphenyl)-oxazol [4, 5-blpyridin.
Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, Stufe C, setzt jedoch an Stelle der 3, 5-Dibu- tylbenzoesäure 2-Butyl-3-benzoesäure ein ; auf diese Weise erhält man 2- (2-Butyl-3-methylphenyl)-oxazol-
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35PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolpyridinen der allgemeinen Formel
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worin Xi Isopropoxy, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Jod oder Methyl bedeutet ;
X2 für n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Chlor, Fluor oder Methoxy steht und, falls Xi Methyl, Isopropoxy,
Isobutyl, tert.
Butyl oder Jod bedeutet, auch Wasserstoff sein kann ;
X3 Wasserstoff symbolisiert, oder, falls Xi Methyl bedeutet, auch für Methyl stehen kann, und R' für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
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gemeinen Formel
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und eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel
EMI10.6
worin Xi, X2, X3 und R I die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert.