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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(Alkanoyl-halogenphenoxy)-2-hydroxy- 1-alkylaminopropanen der allgemeinen Formel
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net ist, dass man ein aromatisches Hydroxyketon der allgemeinen Formel
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in der R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Epihalogenhydrin in Gegenwart von Alkali umsetzt und das erhaltene -Phenoxy-2,3-epoxypropan der allgemeinen Formel :
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in dem R,R,R und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2NR1 (IV) worin R1 die obige Bedeutung hat, weiter umsetzt sowie gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen umfassen a) die Racemate und optischen Isomeren und entsprechen der allgemeinen Formel
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b) die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die beiden durch die vorstehende Bedingung ausgenommenen Produkte, nämlich das 3- (2)-Propionyl-
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und das (2'-Acetyl-41-chlor) -2-hydroxy-isopropylaminopropan sind an anderer Stelle als Zwischenprodukte für die Herstellung von Iminen beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie generell die Verbindungen gemäss der Formel
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Wasserstoffche Aktivität im Vergleich zu Propanolol [Isopropylamino-3- (a-naphthyloxy) -1-propanol-2J aufweisen, welches eine bekannte Bezugsverbindung ist, sowie zu den Phenoxyhomologen des Propanolols, wie sie in der FR-PS Nr. 4061-M sowie Nr. 1. 394. 771 beschrieben sind.
Die niedrigen Alkylgruppen gemäss R1, R2 und R stellen geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwas-
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Die Synthese erfolgt ausgehend von einem aromatischen Hydroxyketon der allgemeinen Formel (II) in zwei Stufen : a) durch Einwirkung eines Halogeno-l-epoxy-2, 3-propans in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Na2 COg oder K2CO3 in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol oder einem Polyalkohol wie Di- äthylenglykol oder auch einem Polyoläther,wie Äthylenglykolmonomethyläther, wobei man Äther der allgemeinen Formel (III) erhält ;
b) durch Umsetzung eines primären Amins RtNH mit den Äthern der Formel (III) in einem Lösungs- mittel, wie in wasserfreiem Äthanol, wobei man die Verbindungen der Formel (I) erhält, die mit Hil- fe einer Mineral- oder organischen Säure in die entsprechenden Salze übergeführt werden können.
Das in der Stufe a) verwendete halogenierte Epoxyd kann insbesondere ein fluoriertes, chloriertes oder bromiertes Derivat sein. In den nachfolgend gegebenen Beispielen wurde das Chlor-l-epoxy-2, 3-propan verwendet.
Die Reaktion gemäss Stufe a) wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 780C (Rückflusstemperatur des Äthanols) und etwa 130 C während 15 min bis 5 h durchgeführt.
Die Umsetzung gemäss Stufe b) wird in Gegenwart eines Überschusses an dem Amin RNH, (20% berechnet auf stöchiometrische Bedingungen) während etwa 2 h bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt.
Reaktionsschema :
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wobei R,R,RundR die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Hydroxyketone der Formel (11) sind bekannt und werden in einer Fries-Reaktionaus den entsprechenden halognierten Phenolestern gebildet. Daher sind in der Praxis die Äther der Formel (III) häufig von wechselnden Mengen an dem Chlorhydrin (lila) begleitet :
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auf dem siedenden Wasserbad 5h lang, dann, nach dem Abkühlen extrahiert man mit Äther, Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bis zur Trockne verdampft, Das rückständige Öl wird im hohen Vakuum destilliert. Ausbeute 7, 6 g Kp (0, 3 mm Hg) : 134 bis 1380C. b) 3, 8 g des gemäss a) erhaltenen Öls werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst und es werden 1, 4 g tert.
Butylamin zugesetzt, Es wird 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in verdünnter Essigsäure aufgenommen. Die wässerige Phase wird mit Äther gewaschen und dann mit Kaliumcarbonat alkalisiert, Das sich abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert, dann wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird durch Abkühlen kristallisiert und aus einem kleinen Volumen Methanol umkristallisiert. Ausbeute 3, 6g, Fp. 98 bis 990C.
Beispiel3 :SauresFumaratdesBrom-5-(hydroxy-2-isopropylamino-3-propoxy)-2-propiophenon: (Verbindung 3 der Tabelle 1)
Man verfährt wie beim Beispiel 1, wobei man statt des Fluor-5-hydroxy-2-propiophenons das Brom-5hydroxy-2-propiophenon verwendet. Ausgehend von 5, 5 g dieser Substanz erhält man so 3,4 g der freien Base. Diese Base und 1, 2 g Fumarsäure werden in 15 ml siedendem Äthanol gelöst und es wird durch Abkühlen auskristallisieren gelassen. Manfiltert die Kristalle ab und kristallisiert das Fumarat aus abs. Äthanol um.
Ausbeute 3,5 g, Fp. 165 bis 1660C.
Tabelle
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<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> Lösungsmittel <SEP> zum <SEP> Schmp. <SEP> C
<tb> Umkristallisieren
<tb> CH(CH3)2 <SEP> 2-C2H5 <SEP> C-Cl <SEP> 5-CH3 <SEP> Hexan <SEP> 75 <SEP> (a)
<tb> CH(CH302 <SEP> 2-C2H5 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Isopropyl-114-5 <SEP> (a)
<tb> äther
<tb> CH(CH3)2 <SEP> 2-C2H5 <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> Äthanol <SEP> 165 <SEP> (b)
<tb> C(CH3)3 <SEP> 2-C2H5 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Methanol <SEP> 98-9 <SEP> (a)
<tb> CH <SEP> (CH3)2 <SEP> 2-C2H5 <SEP> 4-Cl <SEP> 6-CH3 <SEP> Isopropyl- <SEP> 62-4 <SEP> (a)
<tb> äther
<tb> C(CH3)3 <SEP> 2-C2H5 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Äthanol <SEP> 101-2 <SEP> (a)
<tb> C(CH3)3 <SEP> 2-C3H7 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Äthanol <SEP> 87-8 <SEP> (a)
<tb> CH <SEP> (CHg <SEP> 2-CsH7 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Äthanol <SEP> 95-6 <SEP> (a)
<tb> C <SEP> (CH3)
<SEP> 3 <SEP> 2-C2 <SEP> H5 <SEP> 4-CI <SEP> 6-CH3 <SEP> Aceton <SEP> 158-9 <SEP> (b)
<tb> CH <SEP> (CH3 <SEP> h <SEP> 4-C2 <SEP> H5 <SEP> 2-CI <SEP> H <SEP> Isopropyl-98 <SEP> (a)
<tb> äther
<tb> C(CH303 <SEP> 2-C2H5 <SEP> 5-Cl <SEP> H <SEP> Äthanol <SEP> 124-5 <SEP> (a)
<tb> CH <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 2-C <SEP> H5 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> Äthanol <SEP> 132-3 <SEP> (a)
<tb> CH(CH3)2 <SEP> 2-C2H5 <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> Isopropyl- <SEP> 84-5 <SEP> (d)
<tb> äther
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> R <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> Lösungsmittel <SEP> zum <SEP> Schmp. <SEP> Oc
<tb> Umkristallisieren
<tb> C <SEP> (CH3) <SEP> 3 <SEP> 2-C2 <SEP> Hg <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> Isopropyl- <SEP> 89-90 <SEP> (a)
<tb> äther
<tb> C <SEP> (CH303 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> Äther <SEP> (d) <SEP> 192-3 <SEP> (c)
<tb>
a :
freie Base ; b : saures Fumarat ; c : Hydrochlorid ; d : Äthyläther PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(Alkanoyl-halogenphenoxy)-2-hydroxy-1-alkylaminopropanen der allgemeinen Formel
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R gin dem R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2NR1, (IV) worin, die obige Bedeutung hat, weiter umsetzt sowie gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.