AT334375B - Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen

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AT334375B
AT334375B AT560775A AT560775A AT334375B AT 334375 B AT334375 B AT 334375B AT 560775 A AT560775 A AT 560775A AT 560775 A AT560775 A AT 560775A AT 334375 B AT334375 B AT 334375B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Isochinolinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der Rt ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine   Methoxy-oder Methylmereaptogruppe,   R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe n die Zahl 2 oder 3 und A einen Rest der Formel 
 EMI1.2 
 oder der Formel 
 EMI1.3 
 bedeuten, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyridyl-Rest, einen unsubstituierten oder durch ein Chloratom, eine TrifLuormethylgruppe, eine oder zwei Methyl-,   Äthyl- oder   Methoxygruppen substituierten Phenylrest, Rs und   Rg,   die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten,

   und deren physiologisch verträglicher Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Die neuen Verbindungen der Formel (1) werden   erfindungsgemäss nach   folgendem Verfahren hergestellt :
Umsetzung eines   N-Alkyl-isochinolin-dions   der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der   B. t, R2   und n wie oben angegeben definiert sind und Z eine nueleophil leicht austauschbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom-oder Jodatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, z.b. Toluolsulfonyloxy, bedeutet, mit einem Amin der Formel   H-A, (m)    worin A die oben genannte Bedeutung besitzt, oder einem Säureadditionssalz davon. 



   Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel,   z. B.   in Methanol, Äther, Tetrahydrofuran, 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Blutdrucksenkung <SEP> Wirkungsdauer
<tb> i. <SEP> V. <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> in <SEP> Minuten
<tb> syst./diast.
<tb> 



  A <SEP> 0, <SEP> 05-27/-31 <SEP> 53
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 1-33/-34 <SEP> 47
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 32/-36 <SEP> 35
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 0-36/-40 <SEP> 40
<tb> 
 
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen   (Beobachtungszeit :   14 Tage) nach oraler Gabe bestimmt. Es wurde die   LDg,,   aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> PharmSubstanz <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  A <SEP> 850
<tb> B <SEP> 775
<tb> 
 
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   :Rückstand in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt. 



  Umkristallisiert aus Isopropanol : Schmelzpunkt 215 bis 2170C   
 EMI3.1 
 
2 : 1zin-1-yl]-äthan-dihydrohlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-(2-Chloräthyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion- (1, 3) und 1- (4-Methoxyphenyl) -piperazin ohne   Kalium-tert. butylat.   



   Umkristallisiert aus Isopropanol : Zersetzung ab   2280C  
B e i s p i e l 6: 1-[4,4-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H,   4H)-isochinolin-2-yl]-2- [4- (4-chlor-phenyl)-piperazin-     1-yl]- äthan-dihydrochlorid   
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-(2-Chloräthyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion- (1, 3) und   1-   (4-Chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlord. 



   Umkristallisiert aus Isopropanol : Zersetzung ab 1350C. 
 EMI3.2 
   s pi el 7 : 1- [4, 4 - Dimethyl-1, 3-dioxo-piperazin-1-ylj-äthan-hydrochlorid  
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (2-Chloräthyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion- (1,3) und 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert. butylat. 



   Umkristallisiert aus Isopropanol: Schmelzpunkt 230 C. 
 EMI3.3 
   eisp i el 8 : 1- [4, 4- Dimethyl-1, 3-dioxo-perazin-1-yl]-äthan-hydrochlorid  
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-(2-Chloräthyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion- (1, 3) und   1-   (2, 6-Dimethyl-phenyl)-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert. butylat. 



   Umkristallisiert aus Isopropanol/Äther : Zersetzung ab   2300C     Bei s pi el 9 : 1- [4, 4- Dimethyl-1, 3-dioxo- (2H, 4H) -isochinolin-2-yl]-2- [4- (2-chlor-phenyl) -piperazin- 1-yl]-äthan-hydrochtorid  
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-(2-Chloräthyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion- 
 EMI3.4 
 
3) unpiperazin-1-yl]-propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (3-Chlorpropyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dion- (1, 3) und   1-   (3-Trifluormethyl-phenyl) -piperazin mit 1 Äquivalent   Kalium-tert. butylat.   



   Kristallisiert aus   Methanol/ätherischer   Salzsäure :
Schmelzpunkt : 215 bis   2200C   
 EMI3.5 
 sp i piperazin-1-yl] -äthan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (2-Chloräthyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion- (1, 3) und   1- (3, 4-Dimethoxy-phenyl) -piperazin   mit 1 Äquivalent   Kalium-tert. butylat.   



   Kristallisiert aus   Methanol/ätherische   Salzsäure : Zersetzung ab 1580C
B e i s p i e l 12: 1-[4,4-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H,   4H)-isochinolin-2-yl]-2- [4- (2-methyl-phenyl)-piper-   azin-1-yl] -äthan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (2-Chloräthyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-   1, 3)   und 1-(2-Methylphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus Isopropanol/Äther : Zersetzung ab   2470C.   



   B e i s p i e l 13: 1-[4,4-Dimethyl-1,3-dioxo- (2H, 4H)-isochinolin-2-yl]-2-[4-(2-äthyl-phenyl)-piper- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

   azin-l-yl)-äthan-dihydroohlorid  
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-   (2- Chloräthyl) -4, 4-dimethyl-1,   2,3,   4-tetrahydro-isochinolin-dion-   (1,3) und 1-(2-Äthylphenyl)-piperazin mit 1 Äquivalent   Kalium-tert. butylat.   



   Umkristallisiert aus Methanol/Äther : Schmelzpunkt 188 bis 192 C 
 EMI4.1 
 
14 : oxyphenyl)-piperazin-1-yl]-propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-   (3-Chlorpropyl) -4,   4-dimethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro- 
 EMI4.2 
 
Umkristallisiert aus Methanol/Äther : Schmelzpunkt 198 bis 202 C (Zersetzung)
B e i s p i e l 15: 1-[4,4-Dimethyl-1, 3-dioxo- (2H, 4H)-isochinolin-2-yl]-3-[4-(2-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]-propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-(3-Chlorpropyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrosochinolin-dion- (1,3) und   1-     (2-Methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid.   



   Umkristallisiert aus Äthanol : Schmelzpunkt 235 bis 237 C 
 EMI4.3 
 sp i piperazin-1-yl] -propan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (3-Chlorpropyl)-4,4-dimethyl-7-methoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro-iso-   chinolln-dion- (l,   3) und 1-[Pyridyl-(2)]-piperazin mit 1 Äquivalent   Kalium-tert. butylat.   



   Gefällt mit ätherischer Salzsäure : Schmelzpunkt 193 bis   1960C   
 EMI4.4 
   sp i el 17 : 1- [4, 4- Dimethyl-7-methoxy-1,piperazin-l-yl]-propan-hydrochlorid  
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (3-Chlorpropyl)-4,4-dimethyl-1, 2, 3,4-tetrahydro-isochinolin-dion- (1,3) und 1-[6-Methyl-pyridyl-(2)]-piperazin mit 1 Äquivalent Kalium-tert. butylat. 



   Kristallisiert aus Methanol/ätherische Salzsäure : Zersetzung ab   880C   
 EMI4.5 
 
19 : 1- [4, 4-Dimethyl-7-methoxy-1,3, 4-Dimethoxyphenyläthylamin werden 4 h bei 1800C Badtemperatur gehalten. Anschliessend wird mit Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Säulenchromatographie (Kieselgelsäule, Chloroform/Methanol = 95 : 5) wird von den Verunreinigungen abgetrennt, die Hauptfraktion isoliert und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. 



   Umkristallisiert aus Äthanol : Schmelzpunkt 263 bis   2650C.   
 EMI4.6 
 (1,3) und 3, 4-Dimethoxy-phenyläthylamin als Ausgangsmaterialien. 



   Umkristallisiert aus Äthanol : Schmelzpunkt 148 bis   1510C.   
 EMI4.7 
 sp i dimethoxy-phenyl) -äthyl)-amino]-äthan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 19 mit   N-Methyl-2-   (3, 4-dimethoxyphenyl)-äthylamin und 2-   (2-Chloräthyl)-   
 EMI4.8 
 



  Isoliert als freie Base : zähes Öl. Analyse des   Hydrochlorid-semihydrates :   
 EMI4.9 
 
<tb> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 69 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 90 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 5, <SEP> 96 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.10 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
23 : 1- [4, 4-Dimethyl-7-methoxy-1, 3-dioxo- (2H, 4H)-isochinolin-2-yl]-3- [N-methyl-N- (2-chinolin-dion- (l, 3) und N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin als Ausgangsmaterialien. 



   Isoliert als freie Base : zähes Öl. 



   Schmelzpunkt des Fumarats : 141 bis   1430C   
 EMI5.1 
    s pie 1 24 : 1- [4, 4- Dimethyl-7'-methoxy-1,chinolin-dion- (l,   3) und   2- (4-Methoxyphenyl)-äthylamin.   



   Umkristallisiert aus Isopropanol : Schmelzpunkt 175 bis 176 C. 
 EMI5.2 
 



   26 : l-ss=, 4-Dimethyl-l, 3-dioxo-ssH, 4H)-isochinolin-2-yl]-3- [2- (3, 4-dlmethoxy-phenyl)-Schmelzpunkt : 191 bis 1930 C. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.3 in der R1 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Methoxy- oder Methyulmercaptogruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, n die Zahl 2 oder 3 und A einen Rest der Formel EMI5.4 oder der Formel EMI5.5 @edeuten, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 einen gegebenenfalls durch eine Methyl- <Desc/Clms Page number 6> gruppe substituierten Pyridyl-Rest, einen unsubstituierten oder durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- gruppe, eine oder zwei Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest, R 5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten,
    sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, d a- i durch gekennzeichnet, dass ein N-Alkyl-isochinolin-dion der allgemeinen Formel EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 in der Rt, R2 und n wie eingangs definiert sind und Z eine nucleophil leicht austauschbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem Amin der <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 in der R g und R.
    wie eingangs definiert sind, oder einem Säureadditionssalz davon, umgesetzt wird und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureaddi- tionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Isochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI7.3 in der R1 ein Wasserstoff-oder Chloratom, eine Methoxy- oder Methylmercaptogruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R g ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygrup- pe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit an- organischenoderorganischenSäuren, dadurchgekennzeichnet,dasseinN-Alkyl-isochinolin-dion der allgemeinen Formel EMI7.4 in der R1, R2 und n wie eingangs definiert sind und Z eine nucleophil leicht austauschbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI7.5 n der R g, R g und Eg wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergessihrt wird.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung <Desc/Clms Page number 8> vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen-50 und 2500C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
AT560775A 1973-09-08 1975-07-21 Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen AT334375B (de)

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