AT319484B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes von Polymannuronsäure und Dihydrochinidin oder Chinidin - Google Patents

Description

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   Chinidin ist ein bekanntes Alkaloid, ein Stereoisomeres von Chinin, an dessen Chinuclidinylkern eine Vinylgruppe gebunden ist. Durch katalytische Hydrierung kann daraus Dihydrochinidin erhalten werden : 
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Die cardiodynamischen und   antiarrhythmischen   Eigenschaften dieses Alkaloid sind bekannt, aber seine orale Verabreichung in der Form von konventionellen anorganischen Salzen der Chinidinbase bietet den Nachteil, gewisse Störungen hervorzurufen. Es ist allgemein anerkannt, dass die gastrointestinalen Störungen, die nach der
Anwendung von konventionellen Verbindungen von Chinidin auftreten, in den meisten Fällen eher auf eine lokale Irritierung zurückzuführen sind als auf eine systemische, toxische Manifestation.

   Es wird angenommen, dass diese Irritierung auf dem Ionenschock beruht, der in der gastrointestinalen Schleimhaut als eine Folge der durch rasche Dissoziation freigesetzten irritierenden Ionen der konventionellen anorganischen Salze der Chinidinbase produziert wird. 



   Die bis jetzt zur Linderung dieser Nachteile vorgeschlagenen Lösungen haben sich als ungenügend erwiesen. 



  Um diese unerwünschte Wirkung zu verhindern, hat man   u. a.   eine Verminderung der Dosis vorgeschlagen, was eine Verminderung des therapeutischen Effekts mit sich bringt ; weiters die Anwendung einer parenteralen Injektion, doch ist das bei längeren Behandlungen unbequem ; man hat auch die Anwendung besonderer enterischer Beläge von Tabletten vorgeschlagen, die den Magen schützen, aber nicht den Darm, oder die Zugabe von Substanzen, die die   Mangen- und Darmschleimhäute   schützen, wie Antisäuren oder Neutralisatoren. 



   Die Erfindung bezweckt die Vermeidung der unerwünschten, angeführten Wirkungen, ohne die therapeutische Wirkung zu vermindern oder unbequeme Verabreichungsformen wählen zu müssen. 



   Diese und andere Vorteile, die aus der folgenden Beschreibung hervorgehen, werden mit Hilfe eines erfindungsgemäss erhältlichen Chinidin- oder Dihydrochinidinsalzes mit Polymannuronsäure erzielt, welches Salz nicht sehr löslich ist und einen sehr niedrigen und konstanten Index der Dissoziation aufweist. 



   Es hat sich gezeigt, dass die antiarrhythmische Aktivität von Dihydrochinidin eine stärkere ist als die von Chinidin, so dass bei einer wesentlich geringeren Dosis,   d. h.   bei einer Dosis, die etwa 25% geringer ist, die selben Resultate erhalten werden. 



   Die Polymannuronsäure, die im Magen nicht gelöst oder absorbiert wird, wird langsam im Darmtrakt gelöst. Sie hat weichmachende Eigenschaften und vergrössert ihr Volumen um ein Vielfaches im Kontakt mit Feuchtigkeit, so dass sie einen Schutz für die Schleimhäute des Verdauungstraktes bewirkt, indem sie einen Belag über diese bildet und lokale Irritation vermeidet. 



   Die langsamere Dissoziation des Salzes in Polymannuronsäure und Dihydrochinidin oder Chinidin gewährleistet eine gleichmässigere Darmabsorption, mit beständigerem und länger anhaltendem hämatischen Spiegel von Dihydrochini din oder Chinidin. Das gibt ihn eine   Art"Depot"-Wirkung,   was unzweifelhaft die Verabreichung erleichtert und es Patienten, die gewohnheitsmässig verschiedene Dosen wärend des Tages und der Nacht einnehmen müssen, bequemer macht. 



   Polymannuronsäure wird durch lange Polymerketten von Mannuronsäure gebildet, die in pyranosider Form derart cyclisiert sind, dass die Carboxylgruppen frei bleiben. 
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   Sie ist eine relativ starke Polysäure, die Karbonate zersetzen kann, und die anorganische und organische
Salze ebenso wie Ester bilden kann. Die Länge der Kette hängt ab von den Prozessen, die bei ihrer Extraktion und Reinigung aus gewissen Algenklassen, die sie enthalten, verwendet werden, und von der folgenden
Hydrolyse, der sie unterworfen wird, wobei ihr Molekülgewicht im allgemeinen in der Grössenordnung von
240000 liegt, woraus sich ergibt, dass sie aus etwa 1360 Monomereinheiten der Mannuronsäure gebildet ist. 



   Sie ist nicht in Wasser löslich, aber wenn man sie mit Wasser in Kontakt bringt, schwillt sie an, indem sie ein 200- bis 300faches ihres Gewichtes an Wasser absorbiert und ein Gel bildet. Dieses Gel wird nicht durch den
Magensaft angegriffen, aber es löst sich langsam im dem alkalischen Medium des Darmes auf. 



   Bei der Reaktion von Polymannuronsäure mit Dihydrochinidin oder Chinidin erhält man ein gelbliches, geruchloses Pulver mit bitterem Geschmack, dass bei 180 C zerfällt und das sich in gewöhnlichen Lösungsmitteln als unlöslich erweist, ausser in wässerigem Methanol und Äthanol und in Propylenglycol. 



   Wie vorstehend erwähnt, wird die Grundeinheit der Kette der Polymannuronsäure von zwei Molekülen der Mannuronsäure gebildet, die jeweils zu einem Pyranring cyclisiert sind und zwei Moleküle Dihydrochinidin bzw. Chinidin binden. Es ergibt sich daher für das Dihydrochinidinpolymannuronat die empirische Formel   Cs2H6S016N 14   mit einem Molekulargewicht von 1004, 70 und einer Elementaranalyse von 62, 16% Kohlenstoff,
6, 82% Wasserstoff und 5, 57% Stickstoff, der Gehalt an Dihydrochinidin beträgt 64, 94%. Die empirische Formel für Chinidinpolymannuronat lautet   : CS2H64016N4,   sein Molekulargewicht beträgt 1000, 70, die Elementaranalyse ergibt   62, 40%   Kohlenstoff, 6, 44% Wasserstoff und   5, 60%   Stickstoff, es enthält 64, 44% Chinidin.

   Das UV-Spektrum von Dihydrochinidinpolymannuronat,   Fig. l,   Kurve   1,   enthält die Maxima und Minima von Dihydrochinidin, Fig. l, Kurve 2, weil dieses der einzige Teil des Moleküls ist, der in dieser Region absorbiert. Maxima der Absorption werden bei 280 und 333 nm und Minima bei 253 und 301 nm erhalten. 



   Das   IR-Spektrum   ist charakteristisch, und das von Dihydrochinidin alleine, Fig. 2, kann verglichen werden mit dem seiner stöchiometrischen Mischung mit Polymannuronsäure, Fig. 3, und mit dem des Salzes, Fig. 4, wobei die Existenz des letzteren demonstriert wird durch einen Peak, der bei 1615    cm-1   gefunden wird und den Carboxylaten entspricht, und das Verschwinden des Peaks, entsprechend den Carboxylen, welche sich als ein breiteres Band bis 1710    cm-1   zeigen, ebenso wie durch seine Löslichkeit. 



   Hydrochinidin und Chinidin sind in Methynol, in Äthanol, Chloroform, Propylenglycol, Aceton, etc. löslich, Polymannuronsäure ist unlöslich in diesen Lösungsmitteln, sie ist nur geringfügig löslich in Wasser und löslich in Lösungen von Alkalien und/oder Karbonaten. Das Salz ist unlöslich in Methanol, Äthanol, Chloroform, kaltem Propylenglycol, Aceton, usw., löslich in   50% gem   Methanol und/oder   50%) gem   Äthanol und in heissem Propylenglycol. Eine einfache mechanische Mischung von Polymannuronsäure und Hydrochinidin oder Chinidin wird daher in einem dieser Lösungsmittel teilweise löslich sein, während das Salz unlöslich bleibt. 



   Eine mechanische Mischung von Polymannuronsäure und Hydrochinidin zwischen 112 und 1170C und die mit Chinidin schmilzt bei   155 C.   Bei 1200C beginnt die Polymannuronsäure dunkel zu werden. Bei 1700C schmilzt das Hydrochinidin und das Chinidin. Bei 1800C hört die Säure auf dunkel zu werden und das Alkaloid, 
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Die Herstellung von Dihydrochinidin- oder Chinidinpolymannuronat sollte mit der zahlenmässigen Bestimmung des Äquivalentgewichtes der Polymannuronsäure begonnen werden, um den Anteil von Dihydrochinidin oder Chinidin zu bestimmen, mit dem sie umgesetzt werden soll. Der Verlauf der Umsetzung kann durch Beobachtung ver Veränderungen der Umsetzungsmischung und durch Messung des   prj-Wertes   verfolgt werden, der bei Beendigung der Umsetzung praktisch neutral wird.

   Die Verbindung wird durch Filtrieren isoliert und durch wiederholte extraktive Waschungen gereinigt. Zuletzt zeigt sich das Produkt als ein feines trockenes Pulver, das eine etwas gelbliche Farbe aufweist und in der Luft bei Raumtemperatur und bis zu etwa   150 C   stabil ist. 



   Die Umsetzung zwischen der Polymannuronsäure und dem Dihydrochinidin oder Chinidin kann erfolgen, wenn beide Verbindungen im freien Zustand sind, oder durch eine doppelte Umsetzung zwischen einem Metallsatz der Polymannuronsäure und einem geeigneten organischen oder anorganischen Salz des Dihydrochinidins oder Chinidins. 



   Wenn die Polymannuronsäure hindichtlich des stöchiometrischen Äquivalents von Dihydrochinidin oder Chinidin bewertet wurde, kann das Produkt auf folgende Weise erhalten werden : Polymannuronsäure wird in einem wässerig-alkoholischen Lösungsmittel suspendiert und zu dieser Suspension wird unter Rühren ein äquivalentes Volumen des gleichen Lösungsmittels zugegeben, das die benötigte Menge von Dihydrochinidin oder Chinidin enthält. Die Mischung wird bei einer mässigen Temperatur gehalten und gerührt, bis die Umsetzung beendet ist. Sie wird dann rasch gekühlt und filtriert. Indem man das Lösungsmittel im Vakuum bei der niedrigsten Temperatur, die möglich ist, abdampft, gewinnt man weitere Mengen der Verbindung. Der trockene Rückstand wird mit absolutem Äthanol gewaschen, filtriert und wieder getrocknet. 



   Sobald die Umsetzung beendet ist, kann das Produkt auch isoliert werden, indem man es im Vakuum bis zur Bildung einer Paste konzentriert. Dann wird ein doppeltes Volumen von Aceton zugegeben, die Mischung wird gekühlt, 24 h lang stehen gelassen, filtriert und zuletzt wird das Produkt getrocknet. 

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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 freien Säure, bzw. Base oder ihrer entsprechenden organischen oder anorganischen Salze in einem Temperaturbereich von 70 bis 750C und in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, bis der pH-Wert der Lösung etwa 7 beträgt, worauf man das gebildete Dihydrochinidin- oder Chinidinpolymannuronat isoliert. EMI4.2 aus Wasser und Alkohol verwendet wird und die Reaktanten in Form der freien Säure bzw.

   Base verwendet werden. EMI4.3 Wasser suspendiert und Dihydrochinidin oder Chinidin gelöst in einem niedrigmolekularen Alkohol zugegeben wird. EMI4.4 und sodann filtriert, getrocknet, mit absolutem Äthanol gewaschen, wieder filtriert und zuletzt nochmals getrocknet wird. EMI4.5 Produktes durchgeführt wird, indem man es unter Vakuum bis zur Bildung eines Paste konzentriert, worauf man ein doppeltes Volumen von Aceton hinzugibt, die Mischung kühlt, sie 24 h stehen lässt und anschliessend filtriert und das Produkt trocknet. EMI4.6 Produktes durch Verdampfen des Lösungsmittels in einem Vakuumzerstäuber durchgeführt wird, worauf der pulverfömrige Rückstand mit Aceton oder absolutem Äthanol gewaschen, filtriert und getrocknet wird.