AT272352B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen und deren Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen und deren SäureadditionssalzenInfo
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- AT272352B AT272352B AT579267A AT579267A AT272352B AT 272352 B AT272352 B AT 272352B AT 579267 A AT579267 A AT 579267A AT 579267 A AT579267 A AT 579267A AT 272352 B AT272352 B AT 272352B
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen und deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen, die insbesondere wegen ihrer physiologischen, in der Humanmedizin nutzbaren Eigenschaften bemerkenswert sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind an sich neue Verbindungen und können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden :
EMI1.1
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
gestellt, wobei für verschiedene Substituenten R, R, R , R die interessantesten pharmakodynamischen Eigenschaften angegeben sind.
In der Tabelle I sind die Angaben für 14 Verbindungen angegeben, und in der Tabelle Il sind die Resultate der folgenden pharmakodynamischen Untersuchungen aufgeführt :
A. Akute Toxizität - D.L. 50: Methode von B.Behrens @ C.Karber (Arch. f.exp.path.pharm. 177, 379 - [1935]) bei Mäusen und oraler Verabreichung, sie ist in mg/kg ausgedrückt.
B. Analgetische Aktivität : sie wurde nach zwei Methoden ermittelt : a) kalorischer Stimulus : Methode von Eddy N. B. und Leimbach D. (1. Pharmacol. Exp. Ther. 107, 385 bis 393 [1953]), b) chemischer Stimulus : Methode von Koster, modifiziert von Witkin (Koster R., Anderson M und De Beer E. J. Fed. Proc. 18, 412 [1959]) Witkin L. B., Heubner C. F., Galdi F., O'Keefe E., Spitaletta P. und Plummer A. y. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400 bis 408 [1961]).
C. Broncho-spasmolytische Wirkung : sie wurde nach dem Verfahren bestimmt, bei dem der Schutz gegen einen bei Meerschweinchen durch ein Histaminaerosol erzeugte Bronchialspasmus gemessen wird.
D. Allgemeine Sedation : sie wurde bestimmt durch Studium der Potentialisation von durch Barbiturpräprate hervorgerufener Narkose, durch Studium der krampflösenden Wirkung gegenüber Cardiazol und gegenüber Strychnin, durch Studium der spontanen Motilität, und durch Studium des Verhaltens
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
:
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI4.1
<tb>
<tb> Ver-Schmelzpunkt <SEP> des
<tb> bindung <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Dichlorhydrats <SEP>
<tb> Nr. <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> C
<tb> 8 <SEP> -CH3 <SEP> p.OCH3 <SEP> m.OCH3 <SEP> m.OCH <SEP> 173
<tb> 9 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 168
<tb> 10 <SEP> -C2H5 <SEP> p.OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 183
<tb> 11 <SEP> -C2H5 <SEP> p. <SEP> (n) <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> 175
<tb> 12 <SEP> -CH3 <SEP> p. <SEP> (n) <SEP> C4Hg <SEP> H <SEP> H <SEP> 173
<tb> 13 <SEP> -CH3 <SEP> p.OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 169
<tb> 14 <SEP> -CH3 <SEP> p.Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 183
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle II :
EMI5.1
<tb>
<tb> Analgesie <SEP> Broncho <SEP> - <SEP> Entztindungs- <SEP>
<tb> Ver- <SEP> - <SEP> spasmolytische <SEP> widrige
<tb> bindung <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Platte <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> Säure <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> Wirkung <SEP> Hustenwidrige <SEP> Wirkung <SEP> Allgemeine <SEP> Allgemeine
<tb> Nr. <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> Wirkung <SEP> (Kaolintest) <SEP> Wirkungen <SEP> Sedation/SNC
<tb> 1 <SEP> 438 <SEP> I. <SEP> 1. <SEP> 10 <SEP> I. <SEP> #A. <SEP> I.
<tb> 2 <SEP> 430 <SEP> S. <SEP> A. <SEP> 1. <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 22 <SEP> % <SEP> #A. <SEP> ++
<tb> 3 <SEP> 435 <SEP> S. <SEP> A. <SEP> S. <SEP> A. <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> R.A.S. <SEP> +
<tb> 4 <SEP> 1750 <SEP> 1. <SEP> 1. <SEP> #75 <SEP> ++++ <SEP> 24 <SEP> % <SEP> R. <SEP> A. <SEP> S. <SEP> + <SEP>
<tb> 5 <SEP> 709 <SEP> S. <SEP> A.
<SEP> 125 <SEP> 10 <SEP> 1. <SEP> R.A.S. <SEP> i.
<tb> 6 <SEP> #1500 <SEP> 60 <SEP> 100 <SEP> 15 <SEP> +++ <SEP> 66 <SEP> % <SEP> R. <SEP> A. <SEP> S. <SEP> ++ <SEP>
<tb> 7 <SEP> > 3000 <SEP> I. <SEP> I. <SEP> S.A. <SEP> +++ <SEP> 35 <SEP> % <SEP> #A-NA <SEP> +++
<tb> 8 <SEP> 709 <SEP> S.A. <SEP> S.A. <SEP> 8,5 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> % <SEP> R.A.S. <SEP> +
<tb> 9 <SEP> 500 <SEP> 1. <SEP> S. <SEP> A. <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> ++ <SEP> 1 <SEP> ZIST <SEP>
<tb> 10 <SEP> 552 <SEP> 1. <SEP> S. <SEP> A. <SEP> 10 <SEP> ++++ <SEP> #HIST#A <SEP> ++
<tb> 11-1000 <SEP> S. <SEP> A. <SEP> 150 <SEP> ¯8 <SEP> 40,5% <SEP> #HIST#A <SEP> 0
<tb> #NA#X
<tb> 12 <SEP> 1000 <SEP> S. <SEP> A. <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 34 <SEP> % <SEP> #HIST#X <SEP> ++
<tb> 13 <SEP> 656 <SEP> S. <SEP> A. <SEP> S. <SEP> A. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> TA. <SEP> NAA <SEP> +++ <SEP>
<tb> 14 <SEP> 718 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> I.
<SEP> R.A.S.
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
In der Tabelle II bezeichnen die Markierungen I und S. A. folgendes : 1. = inaktiv
S. A. = subaktiv.
Um den Unterschied zwischen diesen beiden Bezeichnungen zu verstehen, soll bemerkt werden, dass ein Produkt als inaktiv eingestuft wird, wenn man unabhängig von der Anzahl der behandelten Tiere keinen Unterschied zwischen den behandelten Tieren und den Bezugstieren feststellt, wobei auch die Dosis keine Rolle spielt ; dagegen wird ein Produkt als subaktiv betrachtet, wenn einige Tiere bei sehr erhöhtem ED 50 trotzdem eine gewisse Reaktion zeigen. So betrachtet man im Falle der Analgesie das Produkt als subaktiv, wenn das ED 50 grösser als 500 mg/kg ist, aber ein ED 25 existiert; in ähnlicher Weise betrachtet man das Produkt für den Bronchospasmus als subaktiv, wenn sein ED 50 zehnmal so gross wie sein LD 50 ist.
Die Herstellung der obigen Verbindungen wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
EMI6.1
l :piperazin-dichlorhydrat, Verbindung Nr. 9.
Stufe 1 : Herstellung von (2-Phenyl-2-methoxy)-äthylbromid.
Man fügt unter Rühren langsam 1, 3 Mol tert.-Butylhypobromit zu einem Gemisch von 107 g (1 Mol) Vinylbenzol und 250 ml Methanol (990/0), welches auf-100 C gehalten wird. Nachdem die Zugabe des Reagenzes zu Ende ist, lässt man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur steigen, wäscht mit Wasser und trocknet über wasserfreiem NaSO..
Man destilliert im Vakuum, wobei eine farblose Flüssigkeit erhalten wird.
EMI6.2
Stufe 2 : Herstellung von 1-(2-Phenyl-2-methoxy)-äthylpiperazin.
210 g (2-Phenyl-2-methoxy)-äthylbromid und 260 g wasserfreies Piperazin werden in 600 ml Äthanol 5 bis 6 h auf Rückfluss erhitzt. Hierauf destilliert man 500 ml Äthanol ab und treibt das restliche Lösungsmittel im Vakuum ab. Man nimmt in 250 ml Benzol auf und filtriert das Piperazinbromhydrat ab. Das Benzol wird im Vakuum abgetrieben. Der ölige Rückstand wird in 450 ml Wasser aufgenommen, man säuert mit konz. HCI bis zum pH-Wert 1 an. Nachdem die wässerige Lösung filtriert worden ist, wird sie durch 50%iges wässeriges NaOH alkalisch gemacht. Die in Freiheit gesetzte Base wird abdekantiert und die wässerige alkalische Lösung wird zweimal mit 150 ml Äther gewaschen. Nach Abdestillation des Äthers fügt man den vorher abdekantierten Ölrückstand hinzu und destilliert im Vakuum.
Man erhält auf diese Weise 135 g eines viskosen farblosen Öls, das sich an Luft carbonatisiert.
KP14 = 166 C nD = 1, 5321 A = 61%.
Stufe 3 : Herstellung von 1 (2-Phenyl-2-methoxy)-äthyl-4-(3-phenylpropan-3-on)-piperazin- - dichlorhydrat.
Man erhitzt unter Rühren 6 h lang auf Rückfluss :
EMI6.3
<tb>
<tb> 1- <SEP> (2-Phenyl-2-methoxy)-äthylpiperazin <SEP> 166 <SEP> g
<tb> 96% <SEP> igues <SEP> Äthanol <SEP> 400 <SEP> ml
<tb> absolutes <SEP> Äthanol <SEP> mit <SEP> 23% <SEP> HCI-Gas <SEP> 260 <SEP> ml
<tb> Acetophenon <SEP> 112 <SEP> g
<tb> Trioxymethylen <SEP> 32 <SEP> g
<tb> wässerige <SEP> konz. <SEP> Salzsäure <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> ml. <SEP>
<tb>
Nach dem Abkühlen kristallisiert das Produkt aus.
Man kristallisiert in 960/oigem Äthanol um (1,400 1 für die angegebene Menge).
Man erhält somit 246 g eines weissen kristallinen Pulvers, welches in Wasser und Alkohol schwach löslich ist.
Fp. = 1680 C unter Zersetzung
A = 77%.
<Desc/Clms Page number 7>
Stufe 4 : Herstellung von 1-(2-Phenyl-2-methoxy)-äthyl-4-(3-phenyl-3-hydroxy)-propylpiperazin- -dichlorhydrat.
In einem Zweihalskolben, der mit einem Thermometer und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, wird eine Suspension von 233gl- (2-Phenyl-2-methoxy)-äthyl-4- (3-phenylpropan-3-on)- -piperazindichlorhydrat (0,55 Mol) in 800 ml Methanol eingegeben.
Es wird auf ungefähr 50 C abgekühlt, worauf man 46 g NaOH-Plätzchen gelöst in 80 ml H O, hinzufügt.
Bei einer Temperatur in der Nähe von 50 C fügt man mit einem Mal 29, 2 g Natriumborhydrid in
EMI7.1
Man entnimmt aus dem Eisbad und rührt 6 h bei Raumtemperatur. Hierauf kühlt man wieder im Eisbad ab und fügt langsam, währenddessen die Temperatur in der Nähe von 5 C gehalten wird, konz.
Salzsäure zu, bis der pH-Wert einen Wert von 2 erreicht hat.
Dann filtriert man und fügt ein gleiches Volumen 1 : \0 zu. Wenn sich die Lösung trübt, wäscht man mit Äther. Hierauf wird mit 40% gem wässerigem NaOH alkalisch gemacht und das gebildete Öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser, das mit NaCl gesättigt ist, gewaschen und dann über wasserfreiem Na2 S04 getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man eine sehr dicke farblose Flüssigkeit. Diese Base wird in 200 ml absolutem Äthanol aufgenommen, worauf man eine zur Erzielung des Dichlorhydrats ausreichende Menge HCI zugibt. Hierauf stellt man einige Stunden in den Kühlschrank, trocknet und wäscht mit ungefähr 100 ml wasserfreiem Äther, wobei 190 bis 195 g 1- (2-Phenyl-2-methoxy) - - äthyl-4- (3-phenyl-3-hydroxy)-propyl-piperazin-dichlorhydrat nach dem Trocknen bei 600 C im Vakuum erhalten werden. A = 80%.
Abschliessend kristallisiert man aus absolutem Äther um.
Das Produkt ist ein kristallines weisses Pulver, das in Wasser löslich, in Alkohol schwach löslich und in Äthylacetat unlöslich ist.
Beispiel 2 : Herstellung von 1-(2-Phenyl-2-isobutoxy)-äthyl-4-[3-(4-fluor-3-hydroxy]-propyl- -piperazin-dichlorhydrat (Verbindung Nr. 6).
Man folgt der Verfahrensweise von Beispiel 1 :
Stufe 1 : Herstellung von (2-Phenyl-2-isobutoxy)-äthylbromid. Zu einem Gemisch von 130 g Vinylbenzol und 300 ml Isobutanol fügt man langsam, währenddessen man die Temperatur in der Nähe von - 100 C hält, 1, 6 Mol tert.-Butylhypobromit zu.
Man konzentriert im Vakuum bei 15 ml Hg. Der Rest wird mehrere Male mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na2 SO. getrocknet. Hierauf destilliert man im Vakuum, wobei eine farblose Flüssigkeit erhalten wird.
EMI7.2
EMI7.3
Stufe 3 und 4 : Man führt die Mannich-Reaktion und dann die Reduktion unter den gleichen Arbeitsbedingungen wie im Beispiel 1 durch und erhält die Verbindung Nr. 6 mit einem Fp. = 1680 C.
EMI7.4
3 :-propyl-piperazin-dichlorhydrat (Verbindung Nr. 2).
Stufe 1 : Man wiederholt die Stufe 1 von Beispiel 2, wobei man Methanol gegen Äthanol austauscht.
Stufe 2 : Man führt die Reaktion mit Piperazin wie im Beispiel 1 durch, wobei man 1- (2-Phenyl- - 2-äthoxy) -äthyl-piperazin erhält.
EMI7.5
Fp. = 1640 C.
Stufe 4 : Man reduziert 22, 87 g dieses Aminoketons mit 39 g Natriumborhydrid in wässerigem al- kalischem Methanol bei den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1. Man erhält dabei 19, 5 g Endprodukt in Form des Dichlorhydrats. (Fp. = 189 C).
Beispiel4 :Herstellungvon1-(2-Phenyl-2-äthoxy)-äthyl-4-[3-(4-methoxy)-phenyl-3-hydroxy]- -propyl-piperazin-dichlorhydrat (Verbindung Nr. 10).
<Desc/Clms Page number 8>
Stufen 1 und 2 : Diese sind identisch mit den Stufen 1 und 2 von Beispiel 3.
Stufe 3 : Man stellt wie vorher das entsprechende Keton her, indem man 23, 4 g des in Stufe 2 erhaltenen 1- (2-Phenyl-2-äthoxy)-äthyl-piperazins mit 16, 5 g -Methoxy-acetophenon und 3, 3 g Trimethoxymethylen umsetzt. Nach Umkristallisation erhält man 29, 5 der Aminoketons in Form des Dichlorhydrats (Fp. = 1620 C).
Stufe 4 : Man reduziert 23, 45 g des 1-(2-Phenyl-2-äthyl-4-[3-(4-methoxy)-phenyl- - propan-3-on] -piperazins, das auf diese Weise hergestellt worden war, mit Hilfe von 2, 9 g Natriumborhydrid unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1. Man erhält 18 g Endprodukt in Form des Dichlorhydrats (Fp. = 1830 C).
Wie es oben angegeben wurde und wie es aus den oben angegebenen pharmakodynamischen Daten hervorgeht, besitzen alle Produkte, die zur Familie der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gehören, bronchospasmolytische Eigenschaften und sind aus diesem Grund in der Humantherapie unter diversen Verabreichungsformen brauchbar, nämlich als Injektionsmittel, Tabletten, Suppositorien, Aerosole, bei deren Herstellung man die in der Pharmazie üblichen Exzipientien verwendet.
Die an den Menschen verabreichten Dosen sind stark variierbar. Die Toxizität dieser Verbindungen ist sehr gering, was es erlaubt, sie in Mengen zu verwenden, die dem Grad der gewünschten Wirkung entsprechen.
So kann man Injektionsampullen mit einem Gehalt von 5 oder 10 mg aktiver Verbindung, Tabletten mit 25,50 oder 100 mg aktiver Verbindung sowie Suppositorien mit 50 oder 100 mg aktiver Verbindung herstellen. In Form des Aerosols kann man eine Menge verwenden, die eine Inhalationsmenge von 4 bis 10 mg/Dosis sicherstellt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R ein niedriges Alkylradikal darstellt und ,R und R, gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkylradikal, ein Alkoxyradikal, ein Alkenyloxyradikal oder ein 2-Aminoalkoxyradikal darstellen, wobei unter Amino auch der Rest eines heterocyclischen Amins zu verstehen ist, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer ersten Stufe (2-Phenyl-2-alkoxy)-äthylbromid der allgemeinen Formel EMI8.2 in der R die obgenannte Bedeutung hat, durch Alkoxybromierung von Styrol mit Hilfe von tert.-Butylhypobromit in Gegenwart des dem Symbol R entsprechenden Alkanols herstellt, in einer zweiten Stufe das l- (2-Phenyl-2-alkoxy)-äthyl-piperazin der allgemeinen Formel EMI8.3 in der R, wie oben definiert ist, durch Einwirkung von Piperazin auf das Produkt von Stufe 1 herstellt, in einer dritten Stufe eine Mannich-Reaktion zwischen dem Produkt der zweiten Stufe, einem Formaldehyd und einem Acetophenon, welches die den Symbolen R,RundR entsprechenden Substituenten trägt, durchführt und in einer vierten Stufe schliesslich eine Reduktion des Produktes der Stufe 3 der <Desc/Clms Page number 9> allgemeinen Formel EMI9.1 worin R, R1, R2 und R3 obgenannte Bedeutung haben, mit Hilfe von Natriumborhydrid bewerkstelligt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt.
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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|---|---|---|---|
| AT579267A AT272352B (de) | 1966-06-27 | 1967-06-21 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen und deren Säureadditionssalzen |
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|---|---|
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-
1967
- 1967-06-21 AT AT579267A patent/AT272352B/de active
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