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Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2a-Methylen-19-nor-steroiden
Als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von l, 2 < x-Methylen-19-nor-steroiden wurden bisher gemäss eigenen, nicht zum Stand der Technik gehörenden Vorschlägen die entsprechenden, in den Ringen A und B gesättigten, 1, 2a-Methylen-19-nor-steroide verwendet, in die man die#4-bzw.#4,6-Dop- pelbindungen nach an sich bekannten Methoden einführt.
Demgegenüber wurde nun gefunden, dass man auch von Verbindungen ausgehen kann, die Doppelbindungen in 4, 5- bzw. 4, 5- und 6, 7-Position enthalten, und dass man in letzter Stufe die 1,2 -mye- thylengruppe einfuhren kann.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen #4- oder #4,5-1,2α-Me- thylen-19-nor-steroiden der Teilformel I
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wobei A-B eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man neue Verbindungen der Teilformel II
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worin X Chlor oder Brom bedeutet und A- B die obige Bedeutung besitzt, mit einem Alkoholat in alkoholicher Lösung behandelt und erhaltene neue Verbindungen der Teilformel I, in denen A- B eine Doppelbindung bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise hydriert.
Die Umwandlung von ss-Halogenmethylketonen in ex, ss- Methylenketone unter Halogenwasserstoff-
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se in der deutschen Patentschrift Nr. 1096902 ein Verfahren zur Herstellung von 16, 17-Methylen-20-ke- tosteroiden beschrieben, wonach man auf 16, Halogenmethyl-20-ketosteroide halogenwasserstoffab-
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spaltende Mittel einwirken lässt.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden anorganische Basen, wie Alkalihydroxyde bzw..
Alkalialkoholate in alkoholischer Lösung, oder organische Basen, wieCollidin, verwendet. Ihre Einwirkung erfolgt durch Erhitzung auf Siedetemperatur, wobei in einigen Fällen mehrere Stunden Reaktionszeit benötigt werden. Nach der deutschen Patentschrift Nr. 1158966 wird dercyclopropanring- schluss zu 6-Chlor-l, 2a-methylen-216-pregnadien-17cc-ol-3. 20-dion-17-acetatdadurchbewirkt, dass man 6-Chlor-1α-chlormethyl-#4,6-pregnadien-17α-ol-3, 20-dion-17-acetat 20 min in Collidin (Sie- depunkt 171 C) unter Rückfluss erhitzt.
Wie eigene Versuche zeigten, tritt dagegen bei in 1-Stellung durch Halogenmethyl substituierten 19-Norsteroiden der Androstan-und Pregnanreihe Ringerweiterung zu A-Homoverbindungen ein, wenn sie mit den genannten Basen in der oben angegebenen Weise behandelt werden. So erfolgte die unerwünschte A-Ringerweiterung schon nach kurzem Erwärmen einer entsprechenden 1-Halogenmethylverbindung in beispielsweise Collidin. Bei Verwendung von Natriumhydroxyd erfolgte diese Ringerweiterung
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hemmende Wirkungen auszeichnen.
Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten neuen la-Halogenmethyl-19-nor-3-keto- -. 6.' -steroide wird am Beispiel des 1α-Chlormethyl-19-nor-#4-pregnen-17α-ol-3,20-dion-17-acetats
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6.,, 6 -pregnadien-17a-ol-3, 20-dion-17-acetats.- Butanol 24 h unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Danach werden 6, 9 g Selendioxyd nachgegeben und es wird 24 h weiter erhitzt.
Anschliessend wird vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und nacheinander mit Kaliumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Ammoniumhydrogensulfidlösung, wässerigem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Essigester werden 14,6 gA
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Pregnatrien-17a, 19-diol-3,In eine Lösung von 215 ml Aceton und 5, 1 ml 70% tiger Perchlorsäure werden portionsweise unter Rühren 10,75 g #1'-Pyrazolino-[4',3':1,2α]-#4,6-pregnadien-17α,19-diol-3,20-dion-17,19-diacetat eingetragen. Danach wird in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert ; die Methylenchlo- ridphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock-
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F. = 187 bis 1910C erhalten, UV : e , = 14400.
10, 0 g 1,2α-Methylen-#4,6-pregnadien-17α,19-diol-3,20-dion-17,19-diacetat werden in 1.41 Dimethylformamid mit 6, 0 g Palladium auf Kalziumcarbonat zig bis zur Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Eiswasserfällung und Extraktion mit Methylenchlorid wird über Natriumsulfat getrocknet
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und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 7, 5 g 1, 2cx-Methylen-2-pregnen-17a, 19-diol-3, 20-dion-17, 19-diacetat.
UV : e , = 14200.
7, 5 g 1,2α-Methylen-#4-pregnen-17α,19-diol-3,20-dion-17,19-diacetat werden in 740 ml Methanol mit 7, 4 g Kaliumcarbonat in 148 ml Wasser 30 min in Gegenwart von Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum weitgehend eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridphase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren erhält man 4, 5 g 1,2α-Methylen-#4-pregnen-17α,19-diol-3,20-dion-17-acetat.
UV : e = 14000.
4,0 g 1, 2α-Methylen-#4-pregnen-17α,19-diol-3, 20-dion-17-acetat werden in 160 rn1 Methylen- chlorid mit 9 ml Chromschwefelsäurelösung - hergestellt aus 267 g Chrom (Vl) oxyd, 230 ml konz.Schwefelsäure und aufgefüllt mit Wasser zu 1000 ml - 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es
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lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wird der verbleibende Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 570 mg 1α-Chlormethyl-#4-pregnen-17α-ol-3,19,20-trion-27-acetat erhalten.
UV : E241 = 16200.
550 mg la-Chlormethyl-A-pregnen-17a-ol-3, 19, 20-trion-17-acetat werden in 40 ml Aceton (analytisch rein) mit 2, 7 ml Chromschwefelsäurelösung - hergestellt wie oben beschrieben - 2 h bei Eisbadtemperatur gerührt. Es wird dann eine Lösung von 27 g Natriumacetat in 45 ml Wasser zugegeben und 5 min gerührt.
Anschliessend wird mit Benzol extrahiert, die vereinigten Benzolphasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, das überschüssige Natriumhydrogencarbonat wird mit ver-
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Die rohe 10-Carbonsäure wird in 6 ml tert.-Butanol mit 0, 2 ml konz.-Salzsäure 20 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchlorid-
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mäss a) werden in 260 ml Methanol mit 2, 6 g Kaliumcarbonat in 52 ml Wasser 30 min in Gegenwart von Stickstoff unterRückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum weitgehend eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridphase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Essigester erhält man 8, 5 g 1,2α-Methylen-#4,6-pregnadien-17α,19-diol-3,20- - dion-17-acetat vom F. = 241 bis 2490C.
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Reaktionslösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und anschliessend aus Essigester umkristallisiert. Es werden 1, 4 gl,22a-Methylen-A' -pregnadien-17a- ol-3,19,20-trion-17-acetat vom F. = 248 bis 251 C erhalten.
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spiel 3 hergestellten Verbindung identisch ist.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen #4- doer #4,6-1,2α-Methylen-19-nor-steroiden der Teil- formel I
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wobei A-B eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, dass man neue Verbindungen der Teilformel II
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worin X Chlor oder Brom bedeutet und A-B die obige Bedeutung besitzt, mit einem Alkoholat in alko- holischer Lösung behandelt und erhaltene neue Verbindungen der Teilformel I, in denen A-B eine Doppelbindung bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise hydriert.
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methylat verwendet.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.