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Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Piperazine sowie deren Säureadditionssalze
Die vorliegende Erfindung betriffc ein Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Piperazine mit analgetischer, antihistaminischer, sedativer, hustenstillender und antispasmodischer Wirkung. Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmazeutisch zugelassenen Säuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Piperazine der allgemeinen Formel :
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
ein Alkenoxyphenylradikal und n 2 oder 3 ist und R'ein niedriges Alkylradikal darstellt, sowie deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch zugelassenen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1- (2-Phenyl-2-alkoxy) -äthyl-piperazin der allgemeinen Formel :
EMI1.5
mit einem Keton der allgemeinen Formel :
EMI1.6
worin n 0 oder l ist und Ar obgenannte Bedeutung hat, und Formaldehyd nach Mannichs Reaktion umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt.
Als Säureadditionssalze eignen sich besonders die Hydrochloride und die Hydrobromide sowie die entsprechenden Dihydrochloride bzw. -hydrobromide usw.
Gemäss der Bedeutung von R, R'und Ar werden in den Tabellen I a-I d einige erfindungsgemäss hergestellte substituierte Piperazine sowie einige Merkmale derselben angegeben.
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EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
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EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
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EMI4.1
EMI4.2
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EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
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EMI6.1
EMI6.2
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Im folgenden werden einige Beispiele zur Veranschaulichung verschiedener Ausführungsmöglichkeiten der Erfindung behandelt.
Zunächst soll die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden 1- (2-Phenyl-2-alkoxy) -äthyl-pipera- zine beschrieben werden.
Herstellung von 1-(2-Phenyl-2-methoxy)-äthyl-piperazin: 107, 5 g (0, 5 Mol) 2-Phenyl-2-methoxy-äthylbromid und 107 g (1, 25 Mol) wasserfreies Piperazin werden unter Rückfluss 6-7 h lang in 300 cm3 Äthanol erwärmt.
Nach anschliessender Abkühlung wird das so gewonnene Piperazin-dihydrobromid abfiltriert und das Äthanol unter Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird zunächst mit 200 cm3 Wasser, das mit konz. Salzsäure angesäuert wurde, darauf mit 50%iger Natronlauge und anschliessend mit Äther versetzt. Anschliessend wird die Ätherphase mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen des so gewonnenen Reaktionsproduktes auf wasserfreiem Natriumsulfat, wird das Produkt im Vakuum destilliert. Dabei werden 70 g 1-(2-Phenyl-2-methoxy)-äthyl-piperazin gewonnen, entsprechend einer Ausbeute von 63, 5%.
Die homologen Derivate, wie beispielsweise das 1- (2-Phenyl-äthoxy) -äthyl-piperazin werden unter ähnlichen Bedingungen hergestellt.
Die Eigenschaften der Homologe dieser Reihe werden in Tabelle II angegeben.
Tabelle II :
EMI7.1
<tb>
<tb> R <SEP> E <SEP> ( <SEP> C) <SEP> nD <SEP> Aussehen <SEP> N <SEP> % <SEP> berechnet <SEP> N <SEP> % <SEP> gefunden
<tb> (Siedepunkt
<tb> #CH3 <SEP> E14 <SEP> = <SEP> 166 <SEP> nD20 <SEP> = <SEP> 1,5321 <SEP> Zähflüssiges, <SEP> farb- <SEP> 12,72 <SEP> 12,68
<tb> loses <SEP> Öl, <SEP> das
<tb> Luftkohlensäure
<tb> aufsaugt
<tb> #C2H5 <SEP> E14 <SEP> = <SEP> 174 <SEP> nD20 <SEP> = <SEP> 1,5260 <SEP> Identisch <SEP> 11,97 <SEP> 11,95
<tb> #C3H7 <SEP> (n) <SEP> E13 <SEP> = <SEP> 172 <SEP> nD20,8 <SEP> = <SEP> 1,5205 <SEP> Identisch <SEP> 11,29 <SEP> 11,32
<tb> #C4H9 <SEP> (n) <SEP> E12 <SEP> = <SEP> 180 <SEP> nD20,8 <SEP> = <SEP> 1,5170 <SEP> Identisch <SEP> 10,68 <SEP> 10,68
<tb> #C5H11(i) <SEP> E12 <SEP> = <SEP> 182 <SEP> nD21 <SEP> = <SEP> 1,5095 <SEP> Identisch <SEP> 10,14 <SEP> 10,15
<tb> #C4H9 <SEP> (i)
<SEP> E12 <SEP> = <SEP> 170 <SEP> nD21 <SEP> = <SEP> 1,5150 <SEP> Idnetisch <SEP> 10,68 <SEP> 10,65
<tb>
EMI7.2
dihydrochlorid (Verbindung Nr. 35) :
EMI7.3
59, 6 g (0,2 Mol) 1-(2-Phenyl-2-methyl)-äthyl-piperazin-dihydrochlorid, 29 g (0,24 Mol) Acetophenon, 7, 5 g (0, 25 Mol) Trioxymethylen, 100 cm3 Äthanol und 0, 4 cm3 konz. Salzsäure werden unter Rückfluss 4-5 h lang auf einem Ölbad erhitzt. Nach anschliessender Abkühlung bilden sich Kristalle des so gewonnenen Produktes. Die Kristalle werden abgesaugt und darauf mit ein wenig Äthanol gewaschen.
Nach Umkristallisieren in Äthanol werden 62 g eines weissen, kristallinen, wasserlöslichen Pulvers erhalten.
Ausbeute : 73% ; Schmelzpunkt : 1720 C.
Berechnet : N 6, 58% Cl 16, 7%
Gefunden : N 6, 52% Cl 16, 6%
Die Reinheit der Substanz wurde mittels Chromatographie auf Kieselsäure-Dünnschicht ermittelt.
EMI7.4
EMI7.5
:61, 4 g (0, 2 Mol) 1-(2-Phenyl-2-äthoxy)-piperazin-dihydrochlorid, 33,5 g (0,25 Mol) Propionphenon, 75 g (0, 25 Mol) Trioxymethylen, 120 cm3 Äthanol und 0, 4 cm3 konz. Salzsäure werden unter Rückfluss 4-5 h lang erwärmt. Man lässt das gebildete Reaktionsprodukt auskristallisieren, anschliessend werden die Kristalle abfiltriert, mit Alkohol gewaschen, abgesaugt und in Methanol und 10% Wasser umkristallisiert.
Dabei werden 60 g eines weissen, kristallinen, wasserlöslichen Pulvers erhalten.
Ausbeute : 66% ; Schmelzpunkt : 1600 C.
Berechnet : N 6, 18% Cl 15, 45%
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Gefunden : N 6, 03% Cl 15, 45%
Reines Produkt nach Chromatographie auf Kieselsäure-Dünnschicht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen mehrere vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften u. zw. : analgetische Wirkung, antihistaminische Wirkung, Wirkung auf das vegetative Nervensystem, katatonische Wirkung, hypothermische Wirkung, Antistraubwirkung (Morphiumsyndrom oder Straubreaktion), Verhütung tödlicher Dosis von Adrenalin und Nor-adrenalin (intravenös).
Für gewisse erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen werden in Tabelle III die Zahlenwerte vorgenannter Eigenschaften, die nach den nachstehenden Verfahren ermittelt wurden, angegeben :
A) Raschwirkende Toxizität DL 50 :
Verfahren nach B. Behrens und C. Karber (Arch. F. Exp. Path, Pharm., 177,379, 1935), orale Verabreichung an Mäuse ; die Werte sind in mg/kg angegeben.
B) Die analgetische Wirkung wurde nach zwei Verfahren geprüft : a) nach dem Wärmestimulus : Verfahren nach N. B. Eddy und D. Leimbach (J. Pharmacol. Exp. Ther., 107, 385,393, 1953).
ED 50 = der Dosis, die die Exposition der behandelten Versuchstiere mit mehr als 5 sec im Vergleich zu den nichtbehandelten Tieren verlängert. b) nach dem chemischen Stimulus : nach dem von Witkin modifizierten Koster-Verfahren (R. Koster, M. Anderson und E. J. De Beer, Fed. Proc., 18,412, 1959) und (L. B. Witkin, C. F. Heubner, F. Galdi, E. O'Keefe, P. Spitaletta und A. J. Plummer, J. Pharmacol., Exp. Ther., 133,400, 408,1961).
ED 50 = 50% ige analgetische Wirkung, d. h. eine Verminderung um 50% der Anzahl der Schmerzanfälle bei den behandelten Versuchstieren im Vergleich zu den nichtbehandelten Tieren.
C) Die antihistaminische Wirkung wurde an Meerschweinchen nach dem Schutzverfahren gegen den von Histamin-Aerosolen verursachten Bronchospasmus festgestellt. Die verwendete Dosis betrug 1/20 der DL 50.
In der Tabelle III bedeuten : u = unwirksam uW = ungenügende Wirksamkeit an Versuchstieren
Die angegebene Dosis gibt den Versuchstieren einen vollständigen Schutz gegen Histamin-Aerosole.
(Der Schutz wird als vollständig betrachtet, wenn die Versuchsdauer um mehr als 10 min verlängert werden kann.)
D) Generelle sedative Wirkung :
EMI8.1
Stöpsel gelegt. Die Versuchstiere, die in dieser unangenehmen Stellung mehr als 2 min verbleiben, werden als katatonisch bezeichnet ; e) angewendete Bezeichnung : sehr wirksam *** : wirksam ** : mässige Wirkung * : leichte Wirkung 0 : unwirksam
E) Hustenstillende Wirkung :
Nach dem Verfahren von R. Domenjoz, Arch. Exp. Pathol. und Pharmakol., 215,19, 1952.
Angewendete Bezeichnung : 0 = unwirksam * = 15- bis 25%ige Minderung der Intensität des Hustenanfalles, der durch die Reizung des Ner- vus laryngieus verursacht wird.
EMI8.2
**- durch Eintragen des Arteriendruckes, des Atmungsrhythmus und der Darmbeweglichkeit ; - durch Untersuchung der durch Adrenalin und Nor-adrenalin verursachten Hypertension und der durch den Reiz des peripherischen Endes des Nervus vagus verursachten Cardiomoderation.
In Tabelle III bedeuten :
AD = Arteriendruck
A = durch Adrenalin verursachte Hypertension
NA = durch Nor-adrenalin verursachte Hypertension
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# = Senkung der Hypertension G) Die schwellungshemmende Wirkung Mittels Kaolinoedem bei der Ratte wurde nach dem Wil- helmi- und Domenjoz-Verfahren (Arzneimittel-Forsch., 1, 151,1951) ermittelt.
In Tabelle III werden die Resultate vorgenannter Versuche einer gewissen Anzahl der in den Tabel- 5 len I a#I c angegegebenen Verbindungen zusammengefasst.
Tabelle III :
EMI9.1
<tb>
<tb> Schwellungs
<tb> Ver- <SEP>
<tb> DL <SEP> 50bin- <SEP> Wirkung <SEP> Saure <SEP> sche <SEP> Wirkung <SEP> tive <SEP> Wirkung <SEP> stillende <SEP> Generelle <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung
<tb> dung <SEP> mg/kg
<tb> Nr. <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> Platte <SEP> Wirkung. <SEP> (Kaolin)
<tb> 27 <SEP> 584 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> * <SEP> *** <SEP> 0 <SEP>
<tb> 28 <SEP> 834 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> ** <SEP> * <SEP> 0 <SEP> 44% <SEP>
<tb> 0 <SEP> 7 <SEP> 730 <SEP> 150 <SEP> 150 <SEP> u. <SEP> * <SEP> ****
<tb> Codein
<tb> 29 <SEP> 1025 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> 12,5 <SEP> ** <SEP> ***
<tb> 30 <SEP> 501 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> **
<tb> 31 <SEP> 219 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> * <SEP> **
<tb> 32 <SEP> 542 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W.
<SEP> ** <SEP> *
<tb> 33 <SEP> 563 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> ** <SEP> <SEP> # <SEP> A <SEP> # <SEP> NA
<tb> 34 <SEP> 438 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> 10 <SEP> ** <SEP> <SEP> # <SEP> A <SEP> #NA <SEP> 36%
<tb> 35 <SEP> 883 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> * <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> Mepyramin
<tb> 36 <SEP> 313 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> * <SEP> *, <SEP> j. <SEP> A
<tb> 8 <SEP> 552 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> * <SEP> **
<tb> 9 <SEP> 921 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> 37 <SEP> * <SEP> ** <SEP> # <SEP> A <SEP> 36%
<tb> 12 <SEP> 1500 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 0 <SEP> ANA <SEP>
<tb> 13 <SEP> 2000 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 0 <SEP> *** <SEP> 62% <SEP>
<tb> 16 <SEP> 730 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W.
<SEP> 0 <SEP> ** <SEP> <SEP> 37%
<tb> 17 <SEP> 917 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 37
<tb> 18 <SEP> 875 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 37 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 37 <SEP> 500 <SEP> u. <SEP> 50 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 38 <SEP> 2017 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 200 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 55%
<tb> 40 <SEP> 750 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 0 <SEP> <SEP> # <SEP> A <SEP> 60%
<tb> 39 <SEP> 406 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP>
<tb>
19 <SEP> > <SEP> 3000 <SEP> 250 <SEP> 250 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 51%
<tb> 20 <SEP> > <SEP> 3000 <SEP> 150 <SEP> 100 <SEP> u. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 53%
<tb> 41 <SEP> 500 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> 42 <SEP> 500 <SEP> 500 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> <SEP> <SEP> # <SEP> A <SEP> # <SEP> NA <SEP> 38%
<tb> 43 <SEP> 1500 <SEP> 75, <SEP> 75 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 37%
<tb> 44 <SEP> 2000 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 45%
<tb> 45 <SEP> 1667 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 50%
<tb> 21 <SEP> 875 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W.
<SEP> 37 <SEP> <SEP> <SEP> # <SEP> Arteriendruck <SEP> 37%
<tb> 46 <SEP> 2005 <SEP> 250 <SEP> 250 <SEP> 125 <SEP> ** <SEP> ** <SEP> 56%
<tb> 22 <SEP> < <SEP> 3000 <SEP> u. <SEP> 250 <SEP> u.
<tb>
23 <SEP> 625 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> 0 <SEP> *** <SEP> 33% <SEP>
<tb> 24 <SEP> 3000 <SEP> 250 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W.
<tb>
25 <SEP> 1250 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 125 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 56%
<tb> 47 <SEP> 2000 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> z
<tb> 48 <SEP> 771 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 37 <SEP> # <SEP> A <SEP> NA <SEP> 32%
<tb> 49 <SEP> 500 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W.
<tb>
5 <SEP> 600 <SEP> 60 <SEP> 50 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> * <SEP> ANA
<tb> 6 <SEP> 2000 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> * <SEP> ** <SEP>
<tb> 10 <SEP> 1250 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> * <SEP> ** <SEP> # <SEP> undeutlich <SEP> 46%
<tb> 11 <SEP> 1354 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> * <SEP> ** <SEP> # <SEP> A <SEP> # <SEP> NA <SEP> 34%
<tb> 14 <SEP> > <SEP> 3000 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> * <SEP> *** <SEP> # <SEP> A <SEP> # <SEP> NA <SEP> 22%
<tb> 15 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> u. <SEP> 250 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> * <SEP> * <SEP> # <SEP> A <SEP> # <SEP> NA <SEP> 24%
<tb> 3 <SEP> 175 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> * <SEP> **** <SEP> # <SEP> A <SEP> # <SEP> NA
<tb> ! <SEP> 1 <SEP> 203 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> u. <SEP> 0 <SEP> **** <SEP> # <SEP> A <SEP> # <SEP> NA <SEP> 22%
<tb> 2 <SEP> 281 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W.
<SEP> * <SEP> ***, <SEP> j. <SEP> A <SEP> 18% <SEP>
<tb> 4 <SEP> 295 <SEP> u. <SEP> u. <SEP> 10 <SEP> 0 <SEP> *** <SEP> # <SEP> A <SEP> # <SEP> NA <SEP> 24%
<tb> 26 <SEP> 552 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> W. <SEP> 20 <SEP> * <SEP> ** <SEP>
<tb> 50 <SEP> 312 <SEP> u. <SEP> W. <SEP> u. <SEP> 15 <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> #
<tb>
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Die Verbindungen vorliegender Erfindung weisen eine antispasmodische Wirkung, insbesondere auf die Bronchienmuskulatur auf, wobei sie besonders die durch Acetylcholin, Bariumchlorid oder Histamin hervorgerufene Kontraktur aufheben, sowohl in vitro (einzelne Bronchienfasern) wie auch in vivo (Bronchienwiderstand bei Hunden nach dem Konzette-Verfahren, Schutz gegen Bronchospasmus bei Meerschweinchen). Eine entsprechende Wirkung der wirksamsten Verbindungen an Tieren wird mit weniger-als 10 mg/kg erreicht.
In der Therapeutik kommen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zum Entspannen der glatten Muskulatur und zum Vorbeugen der Kontraktur derselben zur Anwendung. Sie sind besonders für die Bronchienbehandlung geeignet.
Die substituierten Piperazine vorliegender Erfindung können in Form von Tabletten in Dosierungen von 25, 50 und 100 mg und von Suppositorien in Dosierungen von 50, 100 und 200 mg zur Anwendung kommen.