AT265249B - Verfahren zur Herstellung der neuen 1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2,3-dihydro-3-indolylessigsäure - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung der neuen   l-p-CMorbenzoyl-5-methoxy-2, 3-dihydro-3-indolylessigsäure    
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2, 3- -dihydro-3-indolylessigsäure der Formel 
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 der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Diese Säure und ihre Salze besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen   u. ähnl.   



  Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältliche Saure und ihre Salze nützliche antipyretische Wirksamkeit. Für diese Zwecke werden die genannte Säure oder ihre Salze normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Im allgemeinen sind Dosierungen im Bereich von 1, 0 bis 2000 mg Wirkverbindung je Tag bei der Behandlung arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Reaktionssensibilitat des Patienten brauchbar. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man den Methylester der 1-p-   - Chlorbenzoyl-5-methoxy-2, 3-dihydro-3-indolylessigsäure   der Formel 

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 mit überschüssigem verdünntem Alkali, insbesondere mit der etwa   100fachen   Gewichtsmenge einer 0, ln-Lösung von Natriumhydroxyd in   95 tiger   Äthanol, verseift. Der beim erfindungsgemässen Ver- 
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 bindung mit einem Halogenid, Anhydrid, Phenolester, Thiophenolester oder dem Azid der p-Chlorbenzoesäure acylieren. 



   Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise so vorgenommen, dass man    N 1- Alkalisalze   des   5-Me-   thoxy-3-indolylessigsäuremethylesters, die aus der N-unsubstituierten Indolylverbindung durch Umsetzung mit einem Alkalihydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid, erhalten werden können, mit dem pChlorbenzoylhalogenid in einem wasserfreien Lösungsmittelmedium in innigen Kontakt bringt. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet. Die Acylierung wird zweckmässig bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt, doch können auch niedrigere Temperaturen angewendet werden, wenn die besonderen Reaktionskomponenten sehr empfindlich gegen Zersetzung sind. 



   Eine andere Verfahrensweise zur Acylierung der 1-Stellung besteht in der Verwendung eines Phenolesters der acylierenden Säure, wie beispielsweise des p-Nitrophenylesters. Dieser letztere kann durch Vermischen der Säure und p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran hergestellt werden. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt und der Nitrophenylester aus dem Filtrat gewonnen. Alternativ kann auch das Anhydrid, Azid oder ein Thiophenolester der acylierenden Säure verwendet werden. 



   Der   5-Methoxy-2, 3-dihydro-3-indolylessigsäuremethylester   kann auf folgende Weise erhalten werden :   p-Methoxyphenylhydrazin,   beispielsweise in Form des Hydrochlorids, wird mit einem Aldehyd der Formel 
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 insbesondere in der Form eines Acetals, umgesetzt, wobei sich als Zwischenprodukt ein Phenylhydrazon bildet, das unter den Reaktionsbedingungen zu der Indolverbindung cyclisiert. Die Umsetzung wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, das eine Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essig- 
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 reaktionen, die zu 5-Methoxy-3-indolylessigsäuremethylester führt. 



   Die Bildung des 5-Methoxy-3-indolylessigsäuremethylesters wird bei erhöhten Temperaturen vorgenommen, wobei gute Ergebnisse durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss für zumindest etwa 15 min erzielt werden. Längere Reaktionszeiten sind nicht von Nachteil und können gewünschtenfalls angewendet werden. Die gewünschte Verbindung wird aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch Arbeitsweisen, wie beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Chromatographie   und/oder Destillation,   

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 zweckmässigerweise durch Destillation unter vermindertem Druck, gereinigt. 



   Das bei der Synthese als Ausgangsmaterial verwendete p-Methoxyphenylhydrazin wird nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Eine zweckmässige Methode besteht darin, das p-Methoxy-anilin unter Bildung der Diazoverbindung zu diazotieren, diese letztere mit Stannochlorid unter Bildung eines Zinnkomplexes zu behandeln und diesen Komplex mit Natriumhydroxyd zu dem Phenylhydrazin zu zersetzen. 



   Aus dem 5-Methoxy-3-indolylessigsäuremethylester kann die   entsprechende2, 3-Dihydroverbindung   durch katalytische Hydrierung erhalten werden. 



    Beis piel : l-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-Z, 3-dihydro-3-indolylessigsäure.    



   Methyl-   (1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2, 3 -dihydro-3-indolyl) -acetat   wird bei Zimmertemperatur mit der   100fachen   Gewichtsmenge einer   O.   ln-Lösung von Natriumhydroxyd in 95   % gem   Äthanol verrührt, wobei man die entsprechende freie Säure erhält. 
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 :Methyl-5-methoxy-3-indolylacetat wird bei einem Wasserstoffdruck von   280 at über einem Nickel-   katalysator bei Zimmertemperatur reduziert. 
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  Das Gemisch wird 1 h gerührt ; dann werden 9, 1 g (0, 052 Mol)   p-Chlorbenzoy1chlorid   in 50 ml Dime-   thylformamid   tropfenweise innerhalb von 30 min zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 min bei 0  C gerührt und dann 12 h in der Kälte stehen gelassen. 



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das feste Material mit Äther gewaschen. Der Äther wird dann zu dem Filtrat zugegeben, das anschliessend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats setzt man etwa 75 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd zu der   Ätherlösung   zu und engt das Gemisch zur Trockne ein. Das indolbeschichtete Aluminiumoxyd wird dann auf das obere Ende einer Säule von 400 g Aluminiumoxyd aufgebracht. Die Säule wird mit Petroläther, der steigende Mengen   Äthyläther   enthält, eluiert. Das   Methyl- (l-p-chlor-     benzoyl-5-methoxy-2, 3-dihydro-3-indolyl)-acetat   wird mit   15'%) Äther-Petroläther   eluiert. Diese letzteren Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingeengt.

   Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol-Petroläther erhält man praktisch reines   Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2, 3-dihydro-3-     - indolyl)-acetat.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zurherstellung derneuen 1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2, 3-dihydro-3-indolylessigsäure der Formel EMI3.3 EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 mit überschüssigem verdünntem Alkali, insbesondere mit der etwa 100fachen Gewichtsmenge einer 0, In-Lösung von Natriumhydroxyd in 95 %igem Äthanol, verseift.