<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-5- (nieder-alkoxy) -methyl-2- propylpyrimidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-5- (nieder- alkoxy) -methyl-2-propylpyrimidinen. Diese Pyrimidine sind Ausgangsstoffe zur Herstellung von 1-[2- Propyl-4-amino-pyrimidyl- (5) -methyl]-methylpyridinium-halogeniden, die zur Bekämpfung der Coccidiose beim Geflügel und zur Förderung des Wachstums des Geflügels verwendbar sind.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man Butyramidin-hydrochlorid mit einem Alkalimetallsalz, z. B. dem Natriumsalz eines niederen Alkylesters einer oc- (nieder-alkoxy)-methyl-ss-hydroxyacrylsäure umsetzt, das entstandene 4-Hydroxy-5- (nieder-alkoxy) -methyl-2-propylpyrimidin mit einem Halogenierungsmittel behandelt und schliesslich das auf diese Weise erhaltene 4-Halogen-5- (nieder-alkoxy) - methyl-2-propylpyrimidin aminiert. Als niedere Ameisensäurealkylester und niedere Acrylsäurealkylester
EMI1.1
verwenden.
Man kann beispielsweise 1-[2-Propyl-4-amino-pyrimidyl- (5) -methyl]-2-methyl- oder -4-methyl- pyridiniumchlorid-hydrochlorid wie folgt herstellen :
Zuerst wird Butyronitril (Propylcyanid) nach bekannten Methoden durch Behandlung mit Chlorwasserstoff und Ammoniak in Butyramidin-hydrochlorid[CH3CH2CH2(C:NH)NH2.HCl] übergeführt. Anderseits kondensiert man Acrylsäuremethylester und Ameisensäuremethylester mit Natriummethylat, um das Natriumsalz des α-Methoxymethyl-ss-hydroxyacrylsäuremethylesters der Formel :
EMI1.2
zu bilden, das dann mit dem Butyramidin-hydrochlorid umgesetzt wird, um 4-Hydroxy-5-methoxymethyl- 2-propylpyrimidin zu bilden.
Diese Verbindung wird durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid (POCIg) in das entsprechende 4-Chlor-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin übergeführt. Man behandelt das 4-Chlor-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin mit konz. wässerigem Ammoniak bei erhöhtem Druck, um 4-Amino-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin zu bilden.
Beispiel :
In eine vollständig aus Glas bestehende Reaktionsapparatur von 51 Inhalt werden zu 691 g trockenem, mit einem Salzwasserbad auf 50 C gekühltem Butyronitril 1000 g einer bei Raumtemperatur gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol gegeben. Die Zugabe erfolgt unter Rühren in Portionen von 100 g, wobei man die Temperatur auf 5 C hält und die Temperatur des Reaktionsgemisches 10 C nicht übersteigen lässt. Nachdem der gesamte äthanolische Chlorwasserstoff zugesetzt worden ist, wird während 3 h trockener Chlorwasserstoff mit einer Geschwindigkeit von 100 g pro Stunde in das Reaktionsgemisch eingeblasen, wobei die Temperatur auf 5 C gehalten wird. Hierauf lässt man die Temperatur auf 15-25 C steigen, worauf man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen lässt.
Am Morgen wird der überschüssige Chlorwasserstoff entfernt, indem man das Reaktionsgemisch bei 25 C einem Vakuum von 10 mm Hg absolutem Druck aussetzt und dieses Vakuum während mindestens 2 h aufrechterhält. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 00 C gekühlt.
Man stellt eine alkoholische Ammoniaklösung her, indem man bei 5 C Ammoniak in absolutes Äthanol einführt, bis der relative Druck schliesslich 0, 7 kg/cm beträgt. Dann wird die Ammoniaklösung auf 0 C gekühlt. Die alkoholische Ammoniaklösung wird dem Butyronitril-Chlorwasserstoff-Reaktionsprodukt, welches das Iminoäther-hydrochlorid C3H7C (NH) -OC H5-HCl ist, zugesetzt. Man gibt alkoholisches Ammoniak zu, bis der überschüssige Chlorwasserstoff neutralisiert ist und lässt die Temperatur auf etwa 600 C steigen. Nach einstündigem Stehen wird das Produkt durch ein auf 60-650 C gehaltenes Filter filtriert.
Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt, indem sie auf 60 C erwärmt und der Druck
<Desc/Clms Page number 2>
schliesslich auf 10 mm Hg gebracht wird, bis die Temperatur des Rückstandes 700 C erreicht hat. Der Rückstand wird auf 50 C gekühlt, worauf man unter Rühren 1800 g Heptan zusetzt und die Temperatur unter Rühren auf Raumtemperatur (25 C) sinken lässt. Das Produkt wird auf der Zentrifuge filtriert. Der feste Rückstand wird soweit als möglich durch Zentrifugieren und dann in einem Vakuumtrockner bei 60 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise Butyramidin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 90% des theoretischen Wertes.
Man dispergiert 100 g Natrium in 1000 g erhitztem, vorgetrockenetem Paraffmöl in einer Stickstoffatmosphäre, um bei etwa 140 C Natriumsand zu bilden. Hierauf werden, noch immer unter Stickstoff, 1000g Methanol zugesetzt, um Natriummethylat zu bilden. Nach Abkühlung des Natriummethylats auf 250 C wird ein Gemisch von 167 g Acrylsäuremethylester und 261 g Ameisensäuremethylester unter Kühlen in Stickstoffatmosphäre allmählich zugesetzt. Dem erhaltenen Gemisch werden unter Rühren 405g Butyramidin-hydrochlorid zugesetzt. Dem Gemisch werden unter sorgfältigem Rühren 1200ml Wasser (Eiswasser von 0 bis 5 C) und schliesslich 11 konz. Ammoniak zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 0 C gehalten. Man lässt die Schichten sich voneinander trennen und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen.
Man trennt die wässerige Schicht sorgfältig ab, wäscht die ölige Schicht mit Wasser und setzt das Waschwasser der wässerigen Schicht zu. Die wässerige Lösung wird zwecks Entfernung von öligen Partikeln filtriert.
Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, um ihr Volumen um 25% zu reduzieren und damit die flüchtigen Stoffe zu entfernen. Der Rücktsand wird mit Wasser auf das ursprüngliche Volumen verdünnt, worauf das pH mittels starker Salzsäure auf 5, 5 eingestellt und dann ein Überschuss von 200 m1 starker Salzsäure zugesetzt wird.
Man engt die Flüssigkeit im Vakuum auf 55% ihres ursprünglichen Volumens ein, worauf man die eingeengte Lösung auf 25 C abkühlt und kristallisieren lässt. Die Kristalle werden zentrifugiert und mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen, worauf das Produkt bei 70 C im Vakuum getrocknet wird.
Die Ausbeute an 4-Hydroxy-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin beträgt 210 g.
Zu 500 g 4-Hydroxy-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin in einem Kolben gibt man 1120 g Phosphoroxychlorid. Das Gemisch wird langsam auf 80 C erhitzt und während 1 h auf dieser Temperatur gehalten.
Hierauf wird es auf 30 C gekühlt und einem Vakuum von 50 mm Hg ausgesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h in diesem Vakuum gehalten worden ist, wird es unter Aufrechterhaltung des Vakuums langsam erwärmt, um überschüssiges Phosphoroxychlorid zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 C gekühlt und auf 1500 g zerkleinertes Eis gegeben. Das Gemisch wird mittels Ammoniakwasser auf ein pH von etwa 8, 5 eingestellt und dann viermal mit je 600 m1 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden unter einem verminderten Druck von etwa 200 mm Hg bei einer 70 C nicht übersteigenden Temperatur destilliert. Hierauf wird der Druck auf einem 10 mm Hg nicht übersteigenden Wert reduziert.
Das bis etwa 115 C übergehende Produkt wird als Vorlauf aufgefangen. Das Hauptprodukt destilliert bei 115 C übersteigenden Temperaturen über und wird aufgefangen, bis die Temperatur wieder sinkt.
Es werden auf diese Weise 510 g 4-Chlor-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin erhalten.
In einen Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit einem Inhalt von 5 1 werden 625 ml konz. Ammoniakwasser, 90 g 4-Chlor-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin und zuletzt 1800 ml zusätzliches konz. Ammoniakwasser eingeführt. Der Autoklav wird verschlossen und auf 90 C erhitzt. Die Wärmezufuhr wird dann unterbunden. Im Autoklaven steigt die Temperatur weiter auf etwa 125 C und der Druck innerhalb etwa einer halben Stunde auf 10, 5 kg/cm2. Der Inhalt des Autoklaven wird nach Abkühlung auf 30 C in ein anderes Gefäss übergeführt. Der Autoklav wird mit 500 ml Wasser gewaschen. Das Waschwasser wird zu der Hauptmenge des Reaktionsgemisches gegeben. Das wässerig-ammoniakalische Reaktionsgemisch wird sechsmal mit je 11 Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden unter einem verminderten Druck von etwa 200 mm Hg abs.
Druck unterhalb 400 C eingeengt, bis der Rückstand steif wird. Dann wird der Druck auf 100 mm abs. reduziert und die Temperatur auf 70 C erhöht. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wird der Rückstand auf 30 C gekühlt, worauf genügend Xylol zugesetzt wird, um eine filtrierfähige Suspension herzustellen. Die Suspension wird filtriert, worauf der feste Rückstand mit einer kleinen Menge Xylol gewaschen und schliesslich bei 50 C im Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute an 4-Amino-5-methoxymethyl-2-propylpyrimidin beträgt 77 g.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-5- (nieder-alkoxy) -methyl-2-propylpyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, dass man Butyramidin-hydrochlorid mit einem Alkalisalz eines niederen oc- (nieder- alkoxy)-methyl-ss-hydroxy-acrylsäurealkylesters umsetzt, das erhaltene 4-Hydroxy-5- (nieder-alkoxy) -