AT239455B

AT239455B - Verfahren zur Herstellung neuer 17α-Acyloxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dione

Info

Publication number: AT239455B
Application number: AT505060A
Authority: AT
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1959-08-28
Filing date: 1960-07-01
Publication date: 1965-04-12

Description


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   Verfahren zur Herstellung neuer   17&alpha;-Acyloxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dione   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   17a-Acyloxy-6-methyl-16-methylen-   pregna-4, 6-dien-3, 20-dione der allgemeinen Formel   I :   
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 worin R eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeutet. 



   Ziel der Erfindung ist es, neue Acyloxydien-dione der allgemeinen Formel I zu schaffen, die auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften und insbesondere wegen ihrer gestagenen Wirksamkeit von Bedeutung sind. So kann gemäss der Erfindung das Acetoxyderivat der allgemeinen Formel I, worin R Acetyl bedeutet, erhalten werden, das ein ausserordentlich wirksames gestagenes Mittel ist. Diese Verbindung hat beispielsweise bei oraler Verabfolgung im Clauberg-Test eine gestagene Aktivität, die das 100fache jener von Dimethisteron   (6a, 21-Dimethyläthisteron)   beträgt. Diese letztgenannte Verbindung hat, verglichen mit Pregnenolon   (17 (X-Aihinyl-A -androstan-17ss-ol-3-on)   eine 10mal so hohe gestagene Wirkung.

   Das Acetoxyderivat der allgemeinen Formel I, worin R Acetyl bedeutet, hat auch als Ovulationsinhibitor eine ausserordentlich hohe Wirksamkeit. Ferner ist es östrogen inaktiv und hat keine anabole oder androgene Aktivität. Seine starke gestagene Wirkung gibt diesem Produkt einen erheblichen Wert in der medizinischen und veterinären Praxis, wobei dieses Produkt z. B. in Form von Tabletten, Elixieren, Suppositorien oder Injektionslösungen zur Anwendung kommen kann. 



   Gemäss der Erfindung werden ferner die folgenden neuen Zwischenprodukte geschaffen : 
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   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von   17a-Acyloxy-6-methyl-16-methylenpregna-     - 4, 6-dien-3, 20-dionen   der allgemeinen Formel I besteht darin,   dass man ein 3ss-Hydroxy-oder 3 ss-   -Acyloxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-on der allgemeinen Formel II : 

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 worin RI Wasserstoff oder eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeutet, mittels Wasserstoffperoxyd in alkalischer, alkoholischer Lösung zum entsprechenden   16a, 17a-Epoxyd   der allgemeinen Formel III : 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 worin   R'eine   bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeutet, umwandelt, das   17a-Hydroxy-     -16-methylenderivat   zu einem Diacylderivat der allgemeinen Formel V :

   
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 worin sowohl R als auch   R'bis   zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppen sind, acyliert, das Diacylderivat anschliessend unter Bildung der entsprechenden   3ss-Hydroxy-17a-acyloxyverbindung   der allgemeinen Formel V, worin R'Wasserstoff und R eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeuten, hydrolysiert und das   3ss-Hydroxy-17a-acyloxyderivat   einer Oppenauer-Oxydation unterwirft. 



   Die Herstellung des beim Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterial   verwendeten 3ss-Hy-   droxy-oder 3ss-Acyloxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-ons der allgemeinen Formel II ist in der österr. Patentschrift Nr. 233179 beschrieben. 

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   Die Umwandlung des   3ss-Hydroxy-oder Sss-Acyloxy-6, 16-dimethylpregna-5, 16-dien-20-ons   der allgemeinen Formel II in das   16a, 17a-Epoxyd   der allgemeinen Formel III, die mit Wasserstoffperoxyd in einer alkoholischen alkalischen, z. B. mit einem Hydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, alkalisch gemachten, Lösung erfolgt, verläuft leicht bei 0 C, kann jedoch durch Anwendung von Temperaturen bis zum Siedepunkt des als Lösungsmittel verwendeten Alkohols beschleunigt werden.

   Während dieser Reaktion kann eine Verseifung der   3ss-Acyloxygruppe   (falls vorhanden) erfolgen ; ein Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel III, worin RI Wasserstoff bedeutet, wird unter Bildung von 3ss-Acyloxy-   -16a, 17a-epoxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on   der allgemeinen Formel III, worin   R'eine   bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeutet, acyliert. 



   Bisher ist es in der Literatur als unzweifelhaft angesehen worden, dass   16a, 17a-Epoxypregnan-20-one   bei der Behandlung mit Halogenwasserstoffen und anschliessender katalytischer Reduktion des so erhalte- 
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17a-epoxypregnan-20-on- 20-on anzusprechen ist, da sein Infrarotspektrum mit jener Strukturformel in Einklang steht und weil die Reduktion des entsprechenden   17 a, 20 -Diols   und anschliessende Oxydation des Glykols mit Perjodsäure zu einem ungesättigten Keton führt, von dem angenommen wird, dass es sich um ein 16-Methylen-17-keton handelt. 



   Die Behandlung des 3-Acylderivats des   16a, 17a-Epoxyds   der allgemeinen   FormelIII, worin R'einen   bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Acylrest bedeutet, unter sauren Bedingungen, kann   z. B.   mittels 
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 durchgeführt werden, wobei eine Spaltung des Epoxydringes und eine gleichzeitige Dehydratisierung vor sich gehen und   3ss-Acyloxy-17a-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on der allgemeinen For-   mel IV erhalten wird. 



   Die Acylierung der zuletzt genannten Verbindung kann beispielsweise durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie   p-Toluolsulfonsäuremonohydrat,   bei Zimmertemperatur während 24 h bewirkt werden, wobei man   3ss,17a-Diacyloxy-6-methyl-16-methylenpregn-   - 5-en-20-on, eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R,   R'eine   bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeuten, erhält. 



   Die partielle Hydrolyse des Diacylderivates der allgemeinen Formel V, worin R und   R'eine   bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeuten, kann unter Anwendung heisser äthanolischer oder methanolischer Chlorwasserstoffsäure erfolgen, wobei die entsprechende   17a-Acyloxy-3ss-hydroxyverbin-   
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 Wasserstoff bedeuten, erhalten wird. 



   Bei der Umwandlung des   3ss-Hydroxy--Zwischenproduktes   der allgemeinen Formel V, worin R eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe und R'Wasserstoff bedeuten, in das gewünschte neue   3-Oxo-4, 6-dien   der allgemeinen Formel I, worin R eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeutet, wird zweckmässig ein Chinon angewendet, vorzugsweise p-Benzochinon oder Chloranil   (Tetrachlor-p-benzochinon) ; 2, 3-Dicyano-p-benzochinonoder 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano-p-benzo-   chinon kann ebenfalls verwendet werden. Das Oppenauer-Oxydationsmittel ist ein Aluminiumalkoholat, vorzugsweise Aluminium-tert.-butylat, Aluminium-isopropylat oder ein Aluminium-chloralkoholat, wie Aluminium-chlorisopropylat, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol. 



   Das Lösungsmittel kann irgendein zweckmässiges Lösungsmittel oder ein Gemisch, von Lösungsmitteln sein, in welchen die Reaktionsteilnehmer löslich und stabil sind, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Mischungen dieser miteinander oder mit Verdünnungsmitteln, wie Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird zweckmässigerweise durch Mischen des Steroids und des Chinons in einem der oben angegebenen Lösungsmittel mit einer Lösung von Aluminiumalkoholat in Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt, wobei jedoch, wie an sich bekannt, Variationen dieses Verfahrens möglich sind. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur zwischen   OOC   und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung ausgeführt werden, wobei die für die Reaktion erforderliche Zeit durch Anwendung höherer Temperaturen vermindert wird.

   Die bevorzugt angewendete Temperatur zur Erzielung optimaler Ausbeuten ist Zimmertemperatur, wobei die Reaktion innerhalb von 72 h vor sich geht. Bei Siedetemperatur der Mischung unter Rückfluss ist die Reaktion innerhalb   1/2 - 2   h beendet. 



   Das Reaktionsprodukt kann durch Eingiessen der Reaktionsmischung in eine wässerige Lösung von Natrium-oder Kaliumhydroxyd isoliert werden. Extrahieren des Steroidmaterials mit einem Lösungsmittel, 

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 wie Äther, Benzol oder Chloroform, und Waschen sowie Einengen der organischen Lösung isoliert werden. 



   Nachstehend wird an Hand von Beispielen das Verfahren gemäss der Erfindung näher erläutert. 



    Beispiel 1: 3ss-Acetoxy-6,16-dimethyl-16&alpha;,17&alpha;-epoxypregn-5-en-20-on.   



     6, 3   g 3ss-Acetoxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-on werden in 50 ml siedendem Äthanol unter Rückflusskühlung aufgelöst und mit a ml 40%iger Natroniauge sowie   anschliessend mit 8, 5 ml   einer 30%igen   Wasserstoffperoxydl6sung   versetzt. Die Mischung wird weitere 30 min zum Sieden erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und das kristalline Produkt abgetrennt, getrocknet und mit Essigsäureanhy- 
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 handelt. Das Dioxan wird mit Wasser verdünnt und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.

   Der Rückstand wird nach Abdampfen des Äthers aus Hexan umkristallisiert, wo bei man   3ss-Acetoxy-17&alpha;-hydroxy-6-me-   thyl-16-methylenpregn-5-en-20-on in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt von etwa 126 bis 1280C 
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   -16103ss,17&alpha;-Diacetoxy-6-methyl-16-methylempregn-5-en-29-on.   



   1 g   3ss-Acetoxy-17&alpha;-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on   und 150 mg Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat werden in 35 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die klare Lösung wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt wird mit Äther 
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17cc-Diaectoxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on, das-178  (c = 0, 882, in Chloroform). 



   1 g der zuletzt genannten Verbindung wird unter Rückfluss 1 h in 100 ml 1 ml konz. Salzsäure enthaltendem Methanol erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und die Fällung wird abgetrennt und 
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 tylat und 3, 3 g p-Benzochinon in 200 ml trockenem Benzol gelöst und bei Zimmertemperatur 72 h stehen gelassen. Das Benzol wird mit 5%iger Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus   Aceton/Hexan   umkristallisiert, wobei man das gewünschte   17&alpha;-Acetoxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion   in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt von etwa 224 bis 226 C,   [aJ = -1270   (c = 0, 31 in Chloro- 
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 z 5 = 287, 5 mJL, (log e ; = 4, 35) erhält.Zimmertemperatur stehen gelassen wird.

   Dann werden 10 ml Pyridin zugesetzt und die Mischung wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis keine organischen Stoffe mehr im Destillat enthalten sind, worauf das Reaktionsprodukt aus der verbleibenden Flüssigkeit mit Äther extrahiert wird ; es fällt nach Abdestillieren des Äthers als Gummi an. 



    17&alpha;-Caproyloxy-3ss-hydroxy-6-methyl-16-methylenpregn-5-en-20-on.   



   Das vorstehend angegebene Produkt wird unter Rückflusskühlung in 100 ml Methanol, das 1 ml konz. 



  Salzsäure enthält, 1 h erhitzt und dann in Wasser gegossen, worauf das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert wird. 



    17&alpha;-Caproyloxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion.   



   Das vorstehend genannte Produkt wird mit 1 g Aluminium-tert.-butoxyd und 1, 6 g Benzochinon in 100 ml trockenem Benzol gelöst und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 3 Tage gerührt. Das Benzol wird mit piger Natronlauge gewaschen. Der nach Entfernung des Benzols anfallende Rückstand ist ein Gummi, der nach Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule   17a-Caproy10xy-6-methyl-   
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Claims

16-methylenpregna-4, 6-dien-3, 20-dion alsPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 17a-Acyloxy-6-methyl-16-methylenpregna-4, 6-dien-3, 20-dione der allgemeinen Formel I : EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 worin R'Wasserstoff oder eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeutet, mittels Wasserstoffperoxyd in alkalischer, alkoholischer Lösung zum entsprechenden 16α,17α-Epoxyd der allgemeinen Formel in : EMI5.4 worin R'Wasserstoff oder eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeutet, oxydiert, das 16a, l'7a-Epoxyd, falls R'Wasserstoff bedeutet, acyliert, das 16a, 17a-Epoxyd durch Behandlung unter sauren Bedingungen in ein 17a-Hy'droxy-16-methylenderivat der allgemeinen Formel IV :

EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> worin R'eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeutet, umwandelt, das 17a-Hydroxy-16-methylenderivat zu einem Diacylderivat der Formel V : EMI6.1 worin sowohl R als auch RI bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppen sind, acyliert, das Diacylderivat anschliessend unter Bildung der entsprechenden 3ss-Hydroxy-17a-acyloxyverbindung der allgemeinen Formel V, worin R'Wasserstoff und R eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert und das 3ss-Hydroxy-17a-acyloxyderivat einer Oppenauer-Oxydation unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung des 16a, 17a- Epoxyds in das 17a-Hydroxy-16-methylenderivat durch Behandlung mit Schwefelsäure oder Bromwasserstoff in einem unpolaren Lösungsmittel bewirkt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung zum Diacylderivat durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat bewirkt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit heisser äthanolischer oder methanolischer Salzsäure durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3ss-Hydroxy-17a-acyloxyde- rivat mit einem Chinon mischt und mit einer Lösung eines Aluminiumalkoholats in einem Lösungsmittel zur Reaktion bringt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chinon p-Benzochinon oder Chloranil verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aluminiumalkoholat Alumi- nium-tert.-butylat in Benzol verwendet.