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Verfahren zur Herstellung von Estern und Partialestern natürlicher Östrogene
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Estern aus natürlichen Östrogenen. Im besonderen bezieht sie sich auf die Herstellung von Estern aus natürlichen Östro- genen mit ss- (p-Alkoxyphenyl)-propionsäuren und deren Herstellung.
Im allgemeinen werden die natürlichen Östrogene für therapeutische Zwecke parenteral in Form von Injektionen verabreicht, da ihre östrogene Wirkung gewöhnlich bei oraler Einnahme beeinträchtigt wird.
Für Injektionen werden die natürlichen Östrogene gewöhnlich in Öl, wie Sesamöl oder andern pflanzlichen Ölen, gelöst oder suspendiert.
Es ist eine bewiesene Tatsache, dass die Veresterung von Steroidhormonen, die wenigstens eine Hydroxylgruppe enthalten, die Hormonwirkung im allgemeinen verstärkt und verlängert. So wurde seit mehreren Jahren 17ss-Östradiol therapeutisch als ein 3-Benzoat verabreicht. Kontinuierliche Forschungen in verschiedenen Laboratorien ergaben mehrere Ester von 17ss-Östradiol mit einer wesentlich längeren Dauer der östrogenen Wirkung als derjenigen der ÖStradiol-3-benzoate (s. Junkmann, K. & Witzel, H. Zschr.
Vitamin-Hormon-Ferm. Forsch. 9 [1957], S. 97).
Es wurde noch ein weiterer Weg zur Sicherung einer verlängerten Wirkung des 17ss-Östradiols beschrieben, wobei die Herstellung polymerer Ester des 17ss-Östradiols mit Phosphorsäure vorgenommen wird (Diczfalusy, E. : Endrocrinology 54 [1954], S. 471). Das erhaltene Polyöstradiolphosphat wird therapeutisch hauptsächlich angewandt, wenn eine besonders verlängerte östrogene Wirkung erwünscht ist, z. B. bei der Behandlung von Prostatakrebs.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Klasse von neuen Estern aus natürlichen Östrogenen, die eine lange Wirkungsdauer zeigen. Die Dauer der östrogenen Wirksamkeit einiger der in der Erfindung beschriebenen Ester übertrifft bei weitem sogar diejenige des Polyöstradiolphosphats.
Die einen Teil der erfindungsgemäss herstellbaren Ester bildenden Östrogene sind natürliche, wie Östron, Östradiol und Östriol, oder Derivate natürlicher Östrogene, wie 17-Äthinylöstradiol.
Die Säureradikale der erfindungsgemässen Ester sind Radikale der ss- (p-Alkoxyphenyl-propionsäuren) der allgemeinen Formel :
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wobei R eine Alkylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bei den Östrogenen mit zwei oder mehr Hydroxyl-Gruppen können die erfindungsgemässen Ester Mono-, Di- oder Polyester dieser Säuren sein, oder sie können gemischte Ester mit wenigstens einem Radikal einer Säure der genannten Art und einem Radikal einer niederen Fettsäure, wie Essig- oder Propionsäure, sein.
Bei dem vorzugsweisen Verfahren zur Gewinnung der erfindungsgemässen Ester wird das betreffende Östrogen mittels eines Anhydrids oder Säurechlorids einer 8- (p-Alkoxyphenyl)-propionsäure der vorstehenden Formel verestert.
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EMI2.2
<tb>
<tb> ReaktionAlkoxygruppe <SEP> Schmelzpunkte <SEP> in <SEP> Celsius <SEP> von
<tb> Säure <SEP> Anhydrid <SEP>
<tb> Methoxy <SEP> - <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 62 <SEP>
<tb> Äthoxy <SEP> 103 <SEP> - <SEP> 104 <SEP> 69 <SEP> - <SEP> 70 <SEP>
<tb> Propoxy-48-50
<tb> Isopropoxy-Öl
<tb> Butoxy-74-75
<tb> Isobutoxy-38-40
<tb> Pentoxy <SEP> 74-75 <SEP> 45-46 <SEP>
<tb> Isopemoxy <SEP> - <SEP> 65 <SEP> - <SEP> 66 <SEP>
<tb> Hexoxy <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 74 <SEP> 49 <SEP> - <SEP> 51 <SEP>
<tb> Heptoxy <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 71 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 51 <SEP>
<tb> Octoxy <SEP> 69
<SEP> - <SEP> 70 <SEP> 48 <SEP> - <SEP> 50 <SEP>
<tb> Decyloxy <SEP> 77-78 <SEP> 56-57 <SEP>
<tb> Dodecyloxy <SEP> 81-82 <SEP> 58-60 <SEP>
<tb>
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EMI3.2
<tb>
<tb> Ester <SEP> von <SEP> 17ss-Östradiol <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> Mg <SEP> Dauer <SEP> der <SEP> östrogenen
<tb> Östradiol <SEP> Wirkung <SEP> (in <SEP> Tagen)
<tb> Polyöstradiolphosphat <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (P. <SEP> Ö. <SEP> P. <SEP> Standard) <SEP> 5,.
<SEP> 0 <SEP> 14, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 17 <SEP> ss- <SEP> (p-Propoxyphenyl)-2, <SEP> 5 <SEP> 32, <SEP> 5 <SEP>
<tb> - <SEP> propionat <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 17ss- <SEP> (p-Butoxyphenyl)- <SEP> 2,5 <SEP> 22,0
<tb> - <SEP> propionat <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 34, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 17ss- <SEP> (p-Isobutoxyphenyl)- <SEP> 2,5 <SEP> 32,4
<tb> - <SEP> propionat <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 35, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 17ss- <SEP> (p-Isobutoxyphenyl)- <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 7 <SEP>
<tb> - <SEP> propionat <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 17 <SEP> ss- <SEP> (p-Octoxyphenyl)-2, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 2 <SEP>
<tb> - <SEP> propionat <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Es ist aus den Zahlen der Tabelle II ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Ester eine wesentlich länger anhaltende Wirkung als das Polyöstradiolphosphat (P. Ö.
P.)-Standardpräparat aufweisen.
Die erfindungsgemässen Ester und deren Darstellung wird weiterhin an den folgenden Beispielen erläutert. Die Erfindung beschränkt sich jedoch nicht auf diese Beispiele, sondern ist lediglich durch den Rahmen der Ansprüche begrenzt.
Beispiel l : Einer Lösung von 1, 5 g 17ss-Östradiol in 15 cm3 trockenem Pyridin werden 5, 7 g von ss-(p-methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur für 16 - 24 h aufbewahrt, wobei sie gegen Feuchtigkeit geschützt werden muss. Hierauf wird feingestossenes Eis zugesetzt, um überschüssiges Säureanhydrid zu entfernen, und eine Mischung von gleichen Teilen Äther und Äthylacetat wird zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand besteht aus Östradiol-3,17-di-ss-(p-methoxyphenyl)-propionat, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 80 - 820C schmilzt. [0 : ] D = 37 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 2 : 1, 5 g 176-Östradiol und 7,1 g ss-(p-Butoxyphenyl)-propionsäureanhydrid ergeben nach dem Verfahren von Beispiel 1 Östradiol-3,17-di-ss-(p-butoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 620C nach Umkristallisieren aus Methanol. [cdss = +29 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 3: 1,5 g 17ss-Östradiol und 7, 6 g ss-(p-Pentoxyphenyl)-propionsäureanhydrid ergeben
EMI3.3
Östradiol-3, 17-di-ss- (p-pentoxyphenyl)-propionat,61 - 620C nach Umkristallisieren aus Methanol.
(x] D = +2 90 (c = 1 in Dioxan).
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: 1, 5Beispiel 15 : Die Hydrolyse von 1, 9 g Östradiol-3, 17-di-ss-(p-äthoxyphenyl)-propionat in der in Beispiel 14 beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-ss-(p-äthoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131 C.
[a]D = +510 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 16 : Die Hydrolyse von 2, 0 g Östradiol-3, 17-di-ss-(p-propoxyphenyl)-propionat in der in Beispiel 14 beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-ss-(p-propoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 126-128 C.
[α]D = +46 (c = 1 in Dioxan).
EMI5.1
Schmelzpunkt von 117 bis 1190C.
[α]D = +470 (c =1 in Dioxan).
Beispiel 18 : Die Hydrolyse von 2, 1 g Östradiol-3,17-di-ss-(p-butoxyphenyl)-propionat in der in Beispiel 14 beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-8- (p-buioxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143 C.
[α]D=+48 (c = 1 in Dioxan).
EMI5.2
19 : Die Hydrolyse von 2, 1 g Östradiol-3, 17-di-8- (p-isobutoxyphenyl)-propionat in der[a]D = +4i > (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 21 : Die Hydrolyse von 2, 3 g Östradiol-3,17-di-ss-(p-hexophenyl)-propionat in der in Beispiel 14 beschriebenen Art, wobei der Diester jedoch in 100 cm Aceton aufgelöst ist, ergibt Östradiol-17-ss-(p-Hexophenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 102 C.
[α]D = 450 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 22 : Die Hydrolyse von 2,3 g Östradiol-3,17-di-ss-(p-heptoxyphenyl)-propionat in der in Beispiel 21 beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-ss-(p-heptoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 81 C.
[a]D = +450 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 23 : Die Hydrolyse von 2, 4g Östradiol-3, 17-di-ss- (p-octoxyphenyl)-propionat in der in Beispiel 14 beschriebenen Art, wobei der Diester jedoch in 200 cm3 Aceton aufgelöst wird, ergibt Östraiiol-17-ss-(p-oxtoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 760C.
[a] D = +410 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 24 : Die Hydrolyse von 2 g Östradiol-3-acetat-17-ss-(p-dodecyloxyphenyl)-propionat in der in Beispiel 14 beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-ss-(p-dodecyloxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 90-92 C.
[a]D = +360 (c = 1 in Dioxan).
EMI5.3
25 : Einer Lösung[α] D = +990 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 26: 1,5 g Östron und 3,7 g ss-(p-Butoxyphenyl)-propionsäureanhydrid ergeben nach dem Verfahren von Beispiel 25 Östron-3-ss-(p-butoxyphenyl)-propionat, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 126 - 127 C schmilzt.
[α]D = +970 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 27 : Einer Lösung von 1, 6 g 17-Äthinylöstradiol in 15 cm3 trockenem Pyridin werden !, 3 g ss-(p-Propoxyphenyl)-propionsäureanhydrid zugesetzt und die Mischung wie in Beispiel 1 behanlelt. Das erhaltene Äthinylöstradiol-3-ss-(p-propoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 122 -123 C nach Jmkristallisieren aus wässerigem Methanol.
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28 : 1, 6 g Äthinylöstradiol und 3, 5g 8- (p-Butoxyphenyl)-propionsäureanhydridBeispiel 30: 0,3 g östron-3-ss-(p-butoxyphenyl)-propionat werden in Äthanol gelöst und 0, 6 g Raney-Nickel zugesetzt, worauf 15 h bei einem Wasserstoffdruck von 3 at hydriert wird. Dann wird der Raney-Nickel abfiltriert und die Lösung im Vakuum bis zur Trocknung eingedampft. Das erhaltene Öl wird in wässerigem Methanol gelöst, wobei Östradiol-3-ss-(p-butoxyphenyl)-propionat auskristallisiert.
Es schmilzt bei 92-93 C.
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stallisieren aus Methanol bei 102 - 1030C schmilzt.
Beispiel 32 : Einer Lösung von 0, 5 g Östradiol-3,16,17-tri-ss-(p-propoxyphenyl)-propionat in 20 cm3 Aceton wird langsam unter Rühren eine Lösung von 0, 13 g von Kaliumcarbonat in wässerigem Methanol zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 3 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in Wasser gegossen. Hiedurch erhält man ein Öl, welches in Äther gelöst wird. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen im Vakuum erhält man ein Öl. das in heissem Hexan aufgelöst wird. durch Abkühlung erhält man Östriol-16,17-di-ss-(p-propoxyphenyl)- - propionat als Öl.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Estern und Partialestern natürlicher Östrogene, dadurch gekennzeichnet, dass das Östrogen oder ein Ester desselben mittels eines funktionellen, reaktiven Derivats einer ss-(p-Alkoxyphenyl)-propionsäure der allgemeinen Formel
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verestert oder umverestert wird, wobei R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und, falls erforderlich, der erhaltene Ester anschliessend einer leichten Hydrolyse oder im Fall von ketonischen Östrogenen einer katalytischen Reduktion zur Gewinnung eines Partialesters ausgesetzt wird.