AT229309B

AT229309B - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Indolochinolizine

Info

Publication number: AT229309B
Application number: AT76562A
Authority: AT
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1960-03-12
Filing date: 1961-03-09
Publication date: 1963-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Indolochinolizine
Es ist bekannt, dass das Rauwolfia-alkaloid Reserpin mehrere wichtige pharmakologische Eigenschaften hat, wodurch dieser Stoff sowohl als Blutdruck herabsetzendes Mittel, als auch als Sedativum medizinische Anwendung gefunden hat.

Nachdem bekannt wurde, dass Reserpin eine Verbindung der Formel
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ist, in der Ri-Rg Methoxygruppen darstellen, wurden verschiedene Versuche gemacht, reserpin-ähnliche Stoffe zu finden, die entweder die sedative, oder die Blutdruck herabsetzende Wirkung von Reserpin haben, aber nicht beide gleichzeitig, da bei Verwendung eines Sedativums die Blutdruck herabsetzende Wirkung und bei Verwendung eines Blutdruck herabsetzenden Mittels die zentrale Wirkung im allgemeinen nicht gewünscht wird.

So wurden Gruppen von Verbindungen der Formel I beschrieben, die nur in den Radikalen Ri-Rg von Reserpin verschieden sind. Eine dieser Gruppen hat im wesentlichen die zentraldeprimierende Wirkung von Reserpin mit einem geringen Effekt auf den Blutdruck und eine andere Gruppe hat im wesentlichen die hypotensive Wirksamkeit und daneben eine viel schwächere zentrale Wirkung als die von Reserpin.

Auch wurden Untersuchungen angestellt, bei denen versucht wurde, die Struktur von Reserpin in Verbindungen zu vereinfachen, die dennoch die pharmakologische Wirksamkeit von Reserpin beibehielten.

So wurden Verbindungen der Formel
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beschrieben, in der R. ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und R3 und R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe darstellen. Diese Verbindungen haben sowohl die Blutdruck herabsetzende als auch die zentraldeprimierende Wirkung von Reserpin.

Verbindungen mit einer vereinfachten Reserpinstruktur, die eine der beiden erwähnten Reserpinverbindungen besitzen und die andere nicht oder nur in sehr geringem Masse, wurden bisher nicht beschrieben.

Es wurde jetzt festgestellt, dass neue Verbindungen der Formel
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in der Y eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe darstellt und n'= 0, 1 oder 2, X eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, oder eine -C N-Gruppe oder eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls durch einen aliphatischen Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann, darstellt und n = 0-4 sowie deren Salze, die Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Reserpin besitzen, jedoch nahezu keinen Einfluss auf den Blutdruck haben.

Für die verätherte Hydroxylgruppe Y kommen Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe in Betracht, für die veresterte Hydroxylgruppe Y Essigsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester. Für die verätherte Hydroxylgruppe X kommen Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe in Betracht, für die veresterte Hydroxylgruppe X Ester von aliphatischen Karbonsäuren, wie Essigsäure, Buttersäure oder Stearinsäure oder Ester von aromatischen Karbonsäuren, wie Benzoesäure oder Trimethoxybenzoesäure. Für die Salzbildung kommen z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Sulfaminsäure in Betracht.

Durch diese Erfindung ergeben sich neue, früher noch nicht in der Literatur beschriebene Verbindungen, welche als Sedativum mit Reserpinwirkung ohne hypotensive Nebenwirkung therapeutisch brauchbar sind. Diese Verbindungen lassen sich ausserdem einfacher herstellen als Reserpin und reserpinähnliche Stoffe mit im wesentlichen sedativer Wirkung.

Die Verbindungen nach der Erfindung haben eine reserpinartige zentraldeprimierende Wirkung, wenn sie in Dosen von 1 bis 200 mg/kg 3-5mal täglich an Säugetiere verabreicht werden. Sie können in den bekannten Weisen durch Mischen mit bzw. Lösen oder Dispergieren in festen oder flüssigen Trägern zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden.

Die Wirkung der Verbindungen wurde in Proben an Säugetieren festgestellt.

Zum Beispiel ergab sich nach interperitonealer Verabreichung von Dosen von 10 bis 100 mg/kg bei Mäusen, dass die Tiere kurz nach der Verabreichung stark sediert sind, was insbesondere bei der auftretenden Ptosis deutlich zum Ausdruck kam.

Diese sedierende Wirkung ergab sich auch deutlich aus einer Potenzierung anderer zentraldeprimierender Mittel.

Diese Potenzierung wurde in zwei Weisen gemessen : Erstens wurde geprüft, in welchem Masse die Nembutalnarkose, die Narkose nach Verabreichung eines Präparates von 5-Äthyl-5- (l'-methylbutyl)- barbitursäure, durch eine vorhergehende Behandlung mit Verbindungen nach der Erfindung verlängert wurde. In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse dieser Proben, wie sie z. B. mit zwei Verbindungen nach der Erfindung durchgeführt wurden, zusammengefasst.

TABELLE 1
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<tb>
<tb> Stoff <SEP> Tier <SEP> Tier <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Daucr <SEP> der <SEP> Narkosedauer
<tb> Geschlecht <SEP> Anzahl <SEP> i.p. <SEP> Vorbehandlung <SEP> in <SEP> min
<tb> in <SEP> nun <SEP>
<tb> Prüfung <SEP> d'60 <SEP> - <SEP> - <SEP> 33, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Prüfung <SEP> 9 <SEP> 30--31, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Cria <SEP> l............ <SEP> cT <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 30 <SEP> 186
<tb> Cria <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 60 <SEP> 98
<tb> Cria <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 120 <SEP> 48, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Cria <SEP> 204.......... <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 186, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Cria <SEP> 204.......... <SEP> Q <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 202, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Cria <SEP> 204..........

Die Narkosedauer bei Mäusen wurde nach interperitonealer Verabreichung von 50 mg/kg Nembutal gemessen. Bei den Kontrollproben wurde vorher kein Sedativum verabreicht. Die mit Cria 1 und Cria 204 angedeuteten Verbindungen sind Stoffe der Formel III, in der n'= 0, n = 1, X = OH und n'= 0, n ==l und X=

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welche in der Spalte 4 angegebenen Dosen an in der Spalte 3 angegebenen Mäusezahlen während einer in der Spalte 5 angegebenen Minutenzahl vor der Injizierung mit Nembutal verabreicht wurden.

Nach dem andern Verfahren wurde die Potenzierung narkotischer Mittel durch Verabreichung von Verbindungen nach der Erfindung dadurch gemessen, dass bei Vorbehandlung geprüft wurde, mit welcher Dosis des zu prüfenden Stoffes eine normalerweise gerade nicht narkotische Dosis intravenös verabreichtes Hexobarbital, ein Präparat von 5- (A-Zyklohexenyl)-5-methyl-N-methylbarbitursäure, wohl Narkose herbeiführt.

Einer gewissen Mäusezahl wurde i h vor der Verabreichung von Hexobarbital der zu prüfende Stoff interperitoneal verabreicht und es wurde diejenige Dosis des zu prüfenden Stoffes gemessen, die ausreichend war, um bei 50% der Tiere Narkose auftreten zu lassen : die E. D. 50 des zu prüfenden Stoffes. Diese
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Verbindung der Formel III, in der n = 2 und n'= 0 und X ==-CN.

Die beruhigende Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung wurde auf Grund der Unterdrückung der Kampfneigung eines Mäusepaares gemessen, das über die Füsse einem Elektrostoss unterworfen wurde.

Bei diesen Proben wurden z. B. mit Cria 1 und Cria 204 bei interperitonealer Verabreichung des Mittels i h vor der Probe eine E. D. 50 von 50, 1 bzw. 5, 1 mg/kg gefunden, d. h., dass bei diesen Dosierungen bei gerade 50% der geprüften Tiere die Kampfneigung unterdrückt war. Die Abwesenheit der Blutdruck herabsetzenden Wirkung wurde z. B. durch Blutdruckmessung bei einer mit Chloralose narkotisierten Katze bei Verabreichung von Cria 1 festgestellt.

Bei Dosierungen bis 2 mg/kg konnte kein Einfluss auf den Blutdruck festgestellt werden. Bei höherer Dosierung bis 8 mg/kg trat eine nur kurze Blutdruckabnahme auf.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass zuerst eine Verbindung der Formel IV
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Lösungsmittel mit dem Phenylhydrazin. Sehr hohe Ausbeuten werden erzielt, wenn als Lösungsmittel ein Gemisch von Eisessig und Äthanol verwendet wird, nach etwa halbstündigem Kochen des Gemisches abgekühlt wird, das Reaktionsgemisch in Äther gelöst und anschliessend eine starke anorganische Säure, z. B. Perchlorsäure, zugesetzt wird, worauf das Salz der Verbindung der Formel V auskristallisiert. Der Ring B des Skeletts der Formel III wird anschliessend in einer für die Fischer-Indolsynthese bekannten Weise gebildet, z.

B. indem man die Verbindung nach der Formel V in Äthanol löst, diese Lösung mit trockenem Salzsäuregas sättigt und das mit Salzsäure gesättigte Gemisch 10-20 h lang bei Zimmertemperatur stehen lässt. Nach dem Zusatz von Äther kristallisiert dann das salzsaure Salz der Verbindung mit dem Skelett der Formel III aus.

BEISPIEL :
Herstellung von 3-Äthoxycarbonyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydropyrido- (2, la)-ss-carbolin. a) Pyridin-2, 5-dikarbonsäure
In einen 3 1-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, langem Luftkühler und Tropftrichter, dessen
Stiel auf den Boden des Kolbens reichte, wurden 540 ml konz. Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1, 84) und darauf 115 g (0, 95 Mol) 5-Äthyl-2-methylpyridin, 20 g (0, 18 Mol) SeO und 100 ml reelle Salpetersäure eingebracht. Das Gemisch wurde unter Rühren vorsichtig auf eine Temperatur von etwa 1400 C aufge- wärmt, bei der eine heftige Reaktion eintrat. Die Flamme unter dem Kolben wurde sofort entfernt und die Erhitzung der durch das ausgeschiedene Selen inzwischen schwarz gewordenen Lösung wurde erst fortgesetzt, nachdem die Reaktion nachgelassen hatte.

Schliesslich wurde auf 240-2500 C aufgeheizt und bei dieser Temperatur langsam reelle Salpetersäure zugetropft. Das Zutropfen darf nicht zu langsam erfolgen, da dann in der Lösung freies Selen auftritt, und nicht zu schnell, da sonst nitrose Gase durch den
Kühler entweichen.

Nach 10-11 h war die Oxydation vollständig. Dies konnte durch Prüfung eines stark alkalisierten Musters hinsichtlich des Geruches von 5-Äthyl-2-methyl-pyridin kontrolliert werden. Ausserdem darf nach Beendigung der Reaktion die Lösung nicht mehr durch ausgeschiedenes Selen schwarz werden, wenn die Zutropfung von Salpetersäure eingestellt wird.

Insgesamt war zur vollständigen Oxydierung etwa 300 ml reelle Salpetersäure notwendig.

Darauf wurde die Lösung auf etwa 170 C abgekühlt und in 400 g Eis gegossen. Nach kurzzeitigem Kochen zur Entfernung der nitrosen Dämpfe, wurde die abgekühlte Lösung in zwei mit einer gesinterten Glasplatte versehenen Gasentwicklungsflaschen von 1 1 eingebracht. In diese Flaschen wurde 5 h lang SO, eingeleitet, um das Selen aus der Lösung auszuscheiden. Die Lösung wurde in ein Becherglas gebracht und einige Zeit gekocht, um das niedergeschlagene Selen zusammenballen zu lassen, worauf die heisse Lösung durch ein Filter aus G4-Glas gesaugt wurde. Das Filtrat wurde dadurch auf das Vorhandensein von Sue0, geprüft, dass kurzzeitig SO, durchgeleitet wurde.

Der klaren Lösung wurde, nach Verdünnung mit 21 Wasser, eine Lösung von 500 g NaOH in 500 ml Wasser zugetropft. Nach Abkühlung der warm gewordenen Lösung wurde die Pyridin-2, 5-dikarbonsäure abgesaugt. Hiemit darf nicht zu lange gewartet werden (etwa 3 h), da sonst Natriumsulfat auszukristallisieren anfängt.

Die Pyridin-2, 5-dikarbonsäure wurde nach Waschen mit kaltem Wasser bei 100 C über KOH getrocknet. Ausbeute 110 g (0, 66 Mol oder 68%) Pyridin-2, 5-dikarbonsäure, Fp. 251 C (Zers. ). b) Pyridin-2, 5-dikarbonsäure-dimethylester
110 g (0, 66 Mol) der nach a) hergestellten Verbindung wurden 12 h lang mit 1100 ml gereinigtem Thionylchlorid auf einem Wasserbad gekocht. Nach Filtrieren durch ein Filter aus G4-Glas, um die kleine ungelöste Stoffmenge zu entfernen, wurde das Thionylchlorid zunächst bei normalem Druck und nachher unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Die letzten Überreste Thionylchlorid wurden dadurch entfernt, dass der Rückstand über Nacht im Vakuum über KOH aufbewahrt wurde.

Das inzwischen erstarrte Säurechlorid wurde ohne weitere Reinigung durch schnelles Zutropfen von 400 ml absolutem Methanol in den Dimethylester überführt. Nachdem die heftige Reaktion beendet war, wurde noch einige Minuten unter Rückfluss gekocht. Darauf wurde unter Rühren das Gemisch in 2 1 Wasser gegossen und der ausgefällte Methylester nach Abkühlen abgesaugt und mir viel kaltem Wasser (etwa 800 ml) gewaschen. Dies ergab nach Trocknen bei 100 C im Vakuum über KOH 113 g Dimethylester. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurden 103 g (0, 53 Mol oder 80%) Pyridin-2, 5-dikarbonsäure-dimethylester, Fp. = 162 bis 163 C, erhalten.
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In einen 11-Autoklav wurden 30 g (0, 15 Mol) der nach b) hergestellten Verbindung, 8 g Raney-Nickel W2 und 150 ml Dioxan eingebracht.

Der Ester war aus Methanol unter Zusatz von Raney-Nickel (6g/l) umkristallisiert und das Dioxan nach Reinigung in der üblichen Weise von Raney-Nickel abdestilliert. Nach Spülen mit Wasserstoff wurde Wasserstoff mit einem Druck von 145 at eingepresst und dann der Autoklav unter Rühren langsam aufgeheizt. Bei 60 C begann die Wasserstoffaufnahme. Nach einer weiteren t h war die Temperatur bei 1150 C angestiegen ; bei dieser Temperatur wurde die Reaktion
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weiterer viertelstündiger Erhitzung auf 100 C, der abgekühlten Lösung 50 g (1, 1 Mol) absoluter Äthanol zugetropft. Darauf wurde eine weitere Viertelstunde auf 100 C erhitzt und anschliessend im Vakuum destilliert.

1. 4, 1 g mit Kp. (14 mm) bis 88 C.
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bliebene Rückstand wurde im Vakuum destilliert.

Dies ergab :
1. 0, 5 g mit Kp. (0, 7 mm) bis 163 C, n 1. 4605 ;
2. 31, 5 g (0, 10 Mol oder 83%) mit Kp (0, 7 mm) 163-165 C, n 1. 4689.

Analyse der Fraktion 2 : gefunden C 57, 1, 57, 1 ; H 7, 9, 7, 9 ; N 4, 4 ;
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f) 7-Methoxycarbonyl-l-oxo-oktahydrochinolizin
In einen l l-Dreihalskolben wurden 4 g (0, 17 g Atome) Na und 200 ml Paraffinöl eingebracht, worauf das Natrium in NaH übergeführt wurde. Der auf Zimmertemperatur abgekühlten Suspension von NaH wurde darauf in einer Stickstoffatmosphäre in i h eine Lösung von 28 g (0, 089 Mol) des nach e) hergestellten Stoffes in 75 ml Toluol zugetropft. Die Kondensation wurde durch weiteres 5stündiges Kochen unter Rückfluss vervollständigt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch dadurch zersetzt, dass unter Kühlung in Eis und Rühren nacheinander 10 ml Alkohol und 10 ml Wasser zugetropft wurden. Anschliessend wurden 200 ml konz.

Salzsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss gekocht, bis die COX-Ent- wicklung aufhörte. Dies war nach 4-6 h der Fall. Darauf wurde abgekühlt und die wässerige Schicht von der Paraffin-Toluolschicht abgetrennt, worauf die Paraffin-To1uolschicht nochmals mit wenig 2nSalzsäure nachgewaschen wurde. Die gesammelten Salzsäurephasen wurden nach mehrmaligem Waschen mit Petroläther (40-60 C) im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Eindampfen musste einige Male unterbrochen werden, um das niedergeschlagene NaCl abzufiluieren. Der Rückstand wurde darauf 4 h lang mit einem Gemisch von 500 ml absolutem Alkohol, 200 ml Benzol und 12 ml konz. Schwefelsäure gekocht. Nach Abdestillieren von 150 ml wurde die Veresterung drei weitere Stunden fortgesetzt.

Darauf wurden abermals 250 ml abdestilliert und nach Abkühlen wurde der Rückstand in ein Gemisch von 400 ml Wasser und 400 g Eis gegossen. Die Lösung wurde mit halbkonz. Ammoniak alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde nach Trocknen über MgS04 im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand im Vakuum destilliert wurde :
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Insgesamt wurden also 11, 3 g (0, 050 Mol oder 56%) 7-Methoxycarbonyl-l-oxo-oktahydrochinolizin erhalten. Das hellgelbe Öl musste, da an Luft sehr schnell Braunfärbung auftrat, bei-20 C in einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt werden.

Analyse der Fraktion 2 : gefunden : C 64, 2, 64, 1 ; H 8, 9, 8, 9 ; N 6, 1 ; 42H19NOs (225, 29) berechnet : C 63, 97 ; H 8, 50 ; N 6, 22. g) Phenylhydrazon von 7-Methoxy-l-oxo-oktahydrochinolizin
Ein Gemisch von 3, 60 g (0, 016 Mol) des nach f) hergestellten Stoffes, 1, 80 g (0, 017 Mol) Phenylhydrazin, 2, 50 g (0, 042 Mol) Eisessig und 70 ml Alkohol wurde 25 min in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Darauf wurde in Eis abgekühlt und nach Ergänzung mit absolutem Äther bis zu einem Volumen von 400 ml wurden 7, 2 g HCl04 von 70% zugesetzt.

Das HCl04-Salz des Phenylhydrazons wurde, nach dreistündiger Aufbewahrung in einem Eisschrank, abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und getrocknet. Dies ergab 3, 37 g (0, 0081 Mol oder 51 %) HCl04-Salz des obenerwähnten Phenylhydrazons.
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: gefunden :0, 100 g (0, 00024 Mol) des nach g) hergestellten Stoffes wurden bei Zimmertemperatur 16 h lang unter Stickstoff mit-3, 0 ml mit trockenem HCl gesättigtem Alkohol aufbewahrt.

Darauf wurden 20 ml absoluter Äther zugesetzt und der entstandene Niederschlag nach mehrstündigem Stehen abgesaugt. Behandlung mit 1 ml In-NH4OH ergab nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen 0, 026 g (0, 000087 Mol oder 36%) der obenerwähnten Verbindung mit Fp. 164-165 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Indolochinolizine der allgemeinen Formel EMI6.1 oder deren Salze, wobei Y eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe darstellt und n'= 0, 1 oder 2, X eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, eine-C==N-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch einen aliphatischen Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen veresterte Karboxylgruppe ist und n = 0-4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI6.2 mit einem, gegebenenfalls im Benzolring substituierten, Phenylhydrazin der Formel EMI6.3 zu einer Verbindung der Formel V EMI6.4 zur Reaktion gebracht und diese durch Behandlung mit Säure in einem Lösungsmittel zu einem Salz der Verbindung der Formel III zyklisiert, worauf dieses gegebenenfalls in die freie Base umgewandelt wird.