AT223750B - Verfahren zur Herstellung des neuen 18-O-Methylreserpsäuremethylesters und seiner Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen   18-0-Methylreserp-   säuremethylesters und seiner Salze 
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 den Reaktionskomponenten gegenüber inert sind, durchgeführt. Geeignet sind beispielsweise halogenier- te, niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Tri- oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, niedere   gessättigte Fettsäurealkyl-   ester oder-nitrile, wie Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Mischungen davon.

   Das Diazomethan gelangt vornehmlich in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder Mischungen davon zum Einsatz und wird dem vornehmlich in Lösung befindlichen Ausgangsprodukt in Gegenwart der Säure zugesetzt oder aus seiner Lösung in das Reaktionsgemisch tiberdestilliert ; es kann aber auch umgekehrt das Gemisch aus
Lösungsmittel, Säure und Ausgangsmaterial der Diazomethanlösung zugesetzt werden. 



   Unter Berücksichtigung des basischen Charakters des Ausgangsmaterials wird die anorganische Säure im Überschuss angewendet. Geht man von der freien Base aus, so muss das Molverhältnis Säure : Aus- gangsprodukt grösser als 1 sein ; der Katalysator-Überschuss kann etwa   1 - 200% betragen,   ein Überschuss von 10 bis   500/0   erweist sich zumeist als ausreichend. 



   Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, zweckmässig kühlt man jedoch auf 10 bis   - 20 C,   vornehmlich auf 0   bis -150C,   ab. Falls notwendig, führt man die Reaktion unter Verwendung eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durch. Ist die Umsetzung beendet, so zerstört man vorteilhaft das über-   schüssige   Diazomethan,   z. B.   durch Zusatz einer leicht veresterbaren Carbonsäure, wie Essig- oder Ben- zoesäure. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden. 



   Der eingesetzte Reserpsäuremethylester bzw. seine Salze können in Form der Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Vorzugsweise besitzen sie die dem aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen   Reserpin   entsprechende Konfiguration,   d. h.   sie liegen in der linksdrehenden Form vor. 



   Desgleichen kann der neue   18-0-Methyl-reserpsäuremethylester   und seine Salze, dem Ausgangsprodukt entsprechend, entweder als Racemat oder als optische Antipoden vorliegen. Racemischer   18-0-Me-   thyl-reserpsäuremethylester kann beispielsweise wie folgt getrennt werden : Die racemische freie Base,   z. B.   gelöst in einem Niederalkanol, wie Methanol, Äthanol,   n- oder i-Propanol,   oder einem halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Base durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können.

   Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure,   Di-o-toluylweinsäure,   Äpfelsäure, Mandelsäure,   10-Campher-sulfonsäure   oder Chinasäure. 



   . Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch   Hemi-,   Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Base übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wässerigem Ammoniak. Die freie Base anderseits lässt sich in Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Verdünnungmittels,   z.

   B.   eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n-oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, wenn erwünscht auch in Gegenwart von Wasser. 



   Da der erfindungsgemäss als Ausgangsprodukt verwendete Reserpsäuremethylester aus Reserpsäure und Diazomethan hergestellt werden kann, kann das   erfindungsgemässe   Verfahren auch so durchgeführt werden, dass Reserpsäure mit einem Überschuss an Diazomethan in Gegenwart starker anorganischer Säuren umgesetzt wird, wobei zuerst der Reserpsäuremethylester entsteht, der ohne Isolierung mit der restlichen Menge Diazomethan in Gegenwart der Säure in den   18-0-Methyl-reserpsäuremethylester     übergeführt   wird. Auch kann man die Reserpsäure erst mit der entsprechenden Menge Diazomethan verestern. hierauf   die Säure zusetzen   und den erhaltenen Ester ohne Isolierung durch Umsatz mit der restlichen Menge Diazomethan in 18-Stellung veräthern. 

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