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Verfahren zur Darstellung schwer spaltbarer Acylderivate der Salicylsäure oder deren Ester.
Bei den bisher therapeutisch verwendeten Acylderivaten der Salicylsäure wirkt die durch Aufspaltung derselben im Organismus in Freiheit gesetzte Salicylsäure. Die Produkte sind daher um so besser wirksam, je leichter der Acylrest abspaltbar ist. Verhältnismässig leicht wird die Acetylsalicylsäure gespalten, die nur zu einem geringen Hundertsatz den Körper unverändert verlässt. Nach vorliegendem Verfahren werden hingegen Abkömmlinge der Salicylsäure hergestellt, die stabiler, d. h. schwerer spaltbar sind als die bekannten Acylsalicylsäurederivate, damit die Wirkung des Gesamtmoleküls deutlicher zum Ausdruck kommen kann. Diese grössere Stabilität ist auch für die praktische Handhabung von Bedeutung, u. zw. insofern, als derartige Verbindungen haltbarer und lagerbeständiger sind.
Dieses Ziel wird nun erfindungsgemäss durch Einführung des Diäthylacetyl-oder Diäthylbromacetylrestes erreicht.
Die hiebei erhältlichen Acylsalicylsäureabkömmlinge sind bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Die Herstellung derselben erfolgt in üblicher Weise durch Acylierung von Salicylsäure oder deren Estern mit Halogeniden oder Anhydriden der Diäthylessigsäure bzw. der Diäthylbromessigsäure.
Im ersteren Falle können in bekannter Weise Salzsäure bindende Mittel, z. B. Pyridin, mitverwendet werden. Zweckmässig vermeidet man einen Überschuss an Salicylsäure, da andernfalls Erschwerung der Kristallisation eintritt.
Die nach vorliegendem Verfahren erhältlichen Verbindungen sind, was nicht vorher zu sehen war, schwer verseifbar. Während Acetylsalicylsäure mit ii/IO-Natronlauge in 5 Minuten völlig aufgespalten wird, sind zur Aufspaltung äquivalenter Mengen Diäthylbromacetylsalicylsäure 2 Stunden und Diäthylacetylsalicylsäure sogar 8 Stunden nötig. Gegenüber andern Acylsalicylsäuren, wie der Isovalerylsalicylsäure und der Trichloracetylsalicylsäure, ist die Verseifungsgeschwindigkeit der nach vorliegendem Verfahren erhältlichen Aeylsalieylsäuren etwa halb so gross. Die neuen Verbindungen können als solche oder in Tablettenform beliebig lange an feuchter Luft aufbewahrt werden, ohne dass Zersetzung eintritt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Acylsalicylsäuren lassen sich in bekannter Weise in Salze überführen, die im Gegensatz zu der unbeständigen Natriumverbindung der Acetylsalicylsäure wesentlich beständiger sind. Auch organische Basen, wie Chinin, liefern Salze. Zur Darstellung von Estern der neuen Säuren geht man von den entsprechenden Estern der Salicylsäure aus.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 22 Gewichtsteilen Salicylsäure in Äther, dem 25 Gewichtsteile Pyridin zugesetzt wurden, tropft man allmählich 20 Gewichtsteile Diäthylacetylehlorid. Nach längerem Stehen wird das Reaktionsprodukt in eisgekühlte Salzsäure gegossen und die ätherische Lösung mit Wasser öfters gewaschen. Den nach Abdunsten des Äthers erhaltenen Rückstand digeriert man mit warmem Wasser, besser mit 20% igem Alkohol, bis zum Verschwinden der Salicylsäureaktion und kristallisiert das getrocknete Produkt aus Petroläther um. Die so erhaltene Diäthylacetylsalicylsäure
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Durch Schütteln einer methylalkoholischen Lösung der Säure mit trockenem Natriumearbonat, Abdunsten des Lösungsmittels oder Fällen mit Äther wird das Natriumsalz der Diäthylacetylsalicylsäure gewonnen, das in Wasser und Alkoholen löslich, in Äther, Aceton und Chloroform unlöslich ist. Das
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in ähnlicher Weise gewonnene Calciumsalz ist in Wasser dagegen schwer, in Alkohol und Benzol leichter, in Aceton und Chloroform leicht löslich.
Werden einfach molekulare Mengen Diäthylacetylsalicylsäure und Chinin in absolutem Alkohol gelöst, so bleibt nach Abdunsten des Lösungsmittels das Chininsalz der Diäthylacetylsalieylsäure als weisses Pulver zurück. Dass es sich um eine Verbindung im Molekularverhältnis 1 : 1 handelt, geht aus der Durchführung des Versuches unter Verwendung eines Überschusses von Diäthylacetylsalicylsäure hervor. Letzterer lässt sich mit genügenden Mengen petrolther auswaschen, wobei das einheitliche Chininsalz der obigen Zusammensetzung zurückbleibt.
Beispiel 2 : 14 Gewichtsteile Salicylsäure, in 20 Gewichtsteile Pyridin enthaltendem Äther gelöst, werden tropfenweise mit 21 Gewichtsteilen Bromdiäthylacetylchlorid versetzt. Nach längerem Stehen wird das salzsaure Pyridin durch Waschen mit Wasser entfernt, die Lösung getrocknet und zur Kristallisation gebracht. Die so erhaltene Bromdiäthylacetylsalicylsäure schmilzt aus Petroläther umkristallisiert bei 88-89 ; sie ist in Wasser schwer löslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln dagegen leichter löslich. Salze und Verbindungen mit organischen Basen lassen sich in üblicher Weise darstellen.
Beispiel 3 : 15 Gewichtsteile Salicylsäuremethylester und 13 Gewichtsteile Diäthylacetylchlorid werden in ätherischer Lösung, zweckmässig bei Gegenwart von Pyridin, zur Umsetzung gebracht. Beim Aufarbeiten des Reaktionsproduktes wird der Diäthylaeetylsalicylsäuremethylester vom Kp3 = 140-141 erhalten. Er stellt eine farblose, ölige, nahezu geruchlose Flüssigkeit dar.
In ähnlicher Weise lässt sich der Amylester (Kpg=180 ) als wasserhelle Flüssigkeit gewinnen.
Beispiel 4 : Aus 15 Gewichtsteilen Salicylsäuremethylester und'21 Gewichtsteilen Bromdiäthylacetylchlorid wird in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise der Bromdiäthylacetylsalicylsäuremethylester dargestellt ; er bildet eine farblose, schwach riechende Flüssigkeit vom Kp3 = 175 .