DE623596C

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Publication number: DE623596C
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Die Anwendung der bisher therapeutisch verwendeten Acylderivate der Salicylsäure ist in der Voraussetzung begründet, durch Aufspaltung derartiger Heilmittel im Organismus die freie Säure zur Wirkung zu bringen. Dieser Gedanke ist um so besser verwirklicht, je leichter der Acylrest abgespalten wird. Verhältnismäßig leicht wird die Acetylsalizylsäure gespalten, die nur zu einem geringen Prozentsatz den Körper unverändert verläßt. Demgegenüber erstrebt das vorliegende Verfahren die Darstellung von Stoffen, die beständiger als Acetylsalicylsäure sind, damit die Wirkung des Gesamtmoleküls deutlicher zum Ausdruck kommen kann. Diese größere Beständigkeit ist auch für die Aufbewahrung derartiger Stoffe von Bedeutung.

Das geschilderte Ziel wird erreicht durch Einführung des Diäthylacetylrestes und des Bromdiäthylacetylrestes. Die so erhaltenen neuen Stoffe, die Diäthylaoetylsalicylsäure und die Bromdiäthylaoetylsalicylsäure sind bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Man kann sie nach den üblichen Verfahren gewinnen, also z. B. aus Salycylsäure oder salicylsaurem Natrium und den Säurechloriden, mit oder ohne Anwendung salzsäurebindender Mittel, oder aus Salicylsäure und den Anhydriden der zur Acylierung benutzten Säuren. Man vermeidet zweckmäßig einen Überschuß der Salicylsäure, da andernfalls Erschwerung der Kristallisation eintritt.

Am besten bewährte sich die Darstellung aus den Säurechloriden und Salicylsäure bei Gegenwart von Pyridin.

Die Verfahrensprodukte sind schwer vers<eifbar. Vergleicht man z. B. äquivalente Mengen der neuen Säuren in bezug auf die Spaltung durch n/io-Natronlauge mit Acetylsalicylsäure, so wird letztere in 5 Minuten völlig aufgespalten, während bei der Bromdiäthylaoetylsalicylsäure dazu 2 Stunden, bei der Diäthylaoetylsalicylsäure sogar 8 Stunden nötig sind. Die neuen Stoffe können auch beliebig lange an feuchter Luft oder in Tablettenform aufbewahrt werden, ohne daß Zersetzung eintritt.

Der pharmakologische Versuch zeigte, daß die genannten schwer spaltbaren Acylsalicylsäuren auch in therapieutischer Beziehung Vorteile bieten. Gegenüber der bereits bekannten Trimethylacetylsalicylsäure und a-Brompropionylsalicylsäure fällt der Unterschied der therapeutischen Breite auf. W.ährend 2 g Trimethylaoetylsalicylsäure beim Kaninchen toxisch wirkten, war dies bei der Diäthylaoetylsalicylsäure, als Natriumsalz verabreicht, nicht der Fall. Außerdem hat die Trimethylacetylsalicylsäure diuretische Wirkungen, die dem Diäthylderivat fehlen. An Kaninchen, die mit Colikulturen subkutan geimpft worden waren, zeigte sich weiterhin ein prompter entfiebernder Effekt. Im Vergleich zu Salicylsäuren, in die Reste höher molekularer Fett-

säuren 'eingeführt sind (vgl. Ztschr. f. angew. Chemie, Bd." 40" [1927], S..70), gestalten sich die Resorptionsverhältnisse wesentlich günstiger. Während "letztere langsam resorbiert werden und lange Zeit im Organismus, bleiben — die Stearylsalicylsäure gibt noch 'nach 30 Stunden im Harn eine stark positive SaTicylsäurereafction — sind die neuen Acylsalicylsäuren leicht resorbierbar und nach 10 Stunden im Harn bis auf Spuren verschwunden.-

Von den beiden genannten Säuren lassen sich in bekannter Weise die entsprechenden Salze darstellen. Während Acetylsalizylsäure bekanntlich keine beständige Natriumverbindung gibt, ist dies z. B. bei der Diäthylacetylsalicylsäure der Fall. Auch organische Basen, wie Chinin, liefern Salze. Will man Ester der neuen. Stoße gewinnen, so geht man zweckmäßig von den entsprechenden Estern der Salicylsäure aus.

Beispiele

i. Zu !einer Losung von 22 Teilen Salicylsäure in Äther, dem Pyridin zugesetzt wurde, tropft man allmählich 20 Teile Diäthylaoetylchlorid ein. Nach längerem Stehen wird das Reaktionsprodukt in eisgekühlte Salzsäure gegossen und die ätherische Lösung mit Wasser öfter gewaschen. Den nach Abdunsten des Äthers erhaltenen Rückstand digeriert man mit warmem Wasser, besser mit 200/oigem Alkohol, bis zum Verschwinden der Salicylsäuriereaktion-' und kristallisiert: das trockene Produkt aus Petroläther um. Die so erhaltene DiäthylacetylsaEcylsäure schmilzt bei 55°, ist in Wasser sehr schwer löslich, gut jedoch in den organischen Lösungsmitteln. In Ölen löst sie sich warm ■= 40 zu etwa 30 o/_0j kalt zu 10 Q/_o.

Durch Schütteln der methylalkoholischen Lösung des neuen Stoffes mit getrocknetem Natriumcarbonat, Abdunsten des ■Lösungsmittels oder Fällen mit Äther wird das Natriumsalz der Diäthylacetylsalicylsäure gewonnen, das in Wasser und Alkoholen löslich, in Äther, Aceton und Chloroform unlöslich ist. Das ähnlich gewonnene Calciumsalz ist dagegen schwer löslich in Wasser, besser in Alkohol und Benzol, leicht in Aceton und Chloroform.

• Werden molekulare Mengen von Diäthylacetylsalicylsäune und Chinin in absolutem Alkohol gelöst, so bleibt nach Abdunsten des Lösungsmittels das diäthylaoetylsaücylsaure Chinin als weißes Pulver zurück. Daß es sich um eine Verbindung im molekularen Verhältnis der Komponenten handelt, geht aus der Durchführung des Versuches unter Verwendung eines Überschusses von Diäthylaoetylsalicylsäure hervor. Letzterer läßt sich mit genügenden Mengen Petroläther auswaschen, wobei die einheitliche Verbindung zurückbleibt.

2. 14 Teile Salicylsäure, in Pyridin enthaltandem Äther gelöst* werden tropfenweise mit 2i Teilen Bromdiäthylaoetylchlorid versetzt. Nach längerem Stehen wird das Pyridin bzw. salzsaures Pyridin durch Waschen mit Wasser entfernt, die Lösung getrocknet und zur Kristallisation gebracht. Aus Petroläther kristallisiert die bei 88 bis 89⁰ schmelzende Bromdiäthylacetylsalicylsäure aus, die schwer löslich in Wasser und löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln ist. Salze und Verbindungen mit organischen Basen lassen sich in üblicher Weise darstellen.

3. -15 Teile Salicylsäuremethylester und 13 Teile Diäthylaoetylchlorid werden in ätherischer Lösung, zweckmäßig bei Gegenwart von Pyridin, zur Umsetzung gebracht. Beim Aufarbeiten des Reaktionsproduktes entsteht der Diäthylaoetylsalicylsäuremethylester, der im Vakuum von 3 mm einen Siedepunkt von 140 bis 141° zeigt; er stellt eine farblose, ölige, nahezu geruchlose Flüssigkeit dar. In ähnlicher Weise läßt sieh der Amylester (Siedepunkt i8o° bei 3 mm) als wasserhelle flüssigkeit gewinnen.

4-. In der dem Beispiel 3 entsprechenden Weisie wird aus 15 Teilen Salicylsäuremethylester und 21 Teilen Bromdiäthylaoetylchlorid der Bromdiäthylacetylsalicylsäuremethylester dargestellt. Er destilliert im Vakuum (3 mm) bei 175° als farblose, schwach riechende Flüssigkeit über.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Darstellung schwer spaltbarer Acylderivate der Salicylsäure und ihrer Abkömmlinge, dadurch gekennzeichnet, daß man in Salicylsäure oder deren Ester den Diäthylaoetylrest oder den Bromdiäthylacetylrest nach üblichen Methodan einführt.

BERUH. GEDRUCKT IN* DER