AT218529B - Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-[p-hydroxyphenyl]-3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkyl-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-[p-hydroxyphenyl]-3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkyl-derivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Bis- [p-hydroxyphenyll-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazinen und deren
0-Acyl-bzw. 0-Alkyl-derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-[p-hydroxyphenyl] -3-oxo-dihydro- - 1, 4-benzoxazinen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R'ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, R" ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest.
Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch gute laxative Eigenschaften aus. So beträgt die an der Ratte bestimmte Wirkungsdosis des 2, 2-Bis- [4'-hydroxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-l, 4-benz- oxazins 50 mg/kg bei peroraler Verabreichung. Demgegenüber ist Phenolphthalein mit einer Wirkungsdosis von 160 mg/kg (Schmidt, Arch. exp. Path. u. Pharm. Bd. 226 [1955], S. 208) vergleichsweise nur 1/3 so stark wirksam. Die Verbindung zeichnet sich weiterhin durch eine sehr geringe Toxizität aus. So beträgt die an der Ratte bei oraler Gabe bestimmte LDso über 8 g/kg.
Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen dadurch erhalten, dass man 2,2-Dihalogen- -3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazine der allgemeinen Formel 11 :
EMI1.2
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R, R'und RH die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die in p-Stellung zur R"O-Gruppe nicht : ubstituiert sind, umsetzt. Falls als Reaktionsprodukte Verbindungen gewünscht werden, in deren allgemeiner Formel I der Rest R" einen Alkylrest oder eine Acylgruppe bedeutet, und man von Phenolen ausgeht, in deren allgemeiner Formel III R"ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann während oder nach der Umsetzung dieser Phenole mit den Dihalogenverbindungen der Formel II in an sich bekannter Weise eine Acylierung bzw.
Alkylierung der einen oder beider Hydroxylgruppen erfolgen.
Auf 1 Mol Dihalogenverbindung II werden mindestens 2 Mol Phenol III verwendet. Zweckmässig wird aber mit einem grösseren Überschuss an Phenol gearbeitet. Die Umsetzung wird zweckmässig bei mässig erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 150 C, vorgenommen, gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungs- oder Verdtinnungsmittels wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol, Dichlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff usw. Gegebenenfalls kann man auch unter Zusatz einer geringen Menge (0, 01 - 50/0) eines sauren Metallkatalysators wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Eisenchlorid usw. arbeiten, wodurch eine Abkürzung der Reaktionszeit erreicht wird. Vorteilhaft kann man die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre, z.
B. in Stickstoff oder Kohlendioxyd, durchführen.
Die zur Umsetzung verwendeten 2, 2-Dihalogen-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazine der obigen allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten, können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man in 2, 3-Dioxo-dihydro-I, 4-benzoxazinen der allgemeinen Formel IV :
EMI2.2
wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, das am Kohlenstoff in 2-Stellung befindliche Sauerstoffatom gegen zwei Halogenatome austauscht. Hiefür sind Phosphorhalogenide besonders geeignet.
So erhält man bei der Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf beispielsweise 2, 3-Dioxo-dihydro-I, 4-benz- oxazin das 2, 2-Dichlor-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin als farblose kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 180-181 C (aus Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol). In der gleichen Weise erhält man aus dem 2, 3-Dioxo-dihydro-6-methyl-l, 4-benzoxazin das 2, 2-Dichlor-3-oxo-dihydro-6-methyl-I, 4-benzoxazin als farblose Verbindung vom Schmelzpunkt 202 C.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Reaktion mit dem Phenol gleich in dem Medium, in dem das 2, 2-Dihalogen-3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazin gebildet wurde, vornehmen. Die bei der Einwirkung eines Phosphorhalogenids auf ein 2,3-Dioxo-dihydro- - 1, 4-benzoxazin der oben angegebenen allgemeinen Formel IV in einem inerten Lösungsmittel gebildete Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel II braucht daher nicht isoliert zu werden, sondern man kann das entsprechende Phenol gleich zusetzen und in diesem Reaktionsgemisch die Umsetzung zu einem 2, 2-Bis- [p-hydroxyphenyI]-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin der allgemeinen Formel I durchführen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel l : Eine Mischung von 19 g 2, 2-Dichlor-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin mit 52 g Phenol wird in einem Kolben im Wasserbad auf 700C erhitzt, wobei das Reaktionsgemisch flüssig wird und Salzsäuregas entweicht. Nach kurzer Zeit erstarrt die Masse. Zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt man noch 2 Stunden auf 60-700C. Anschliessend treibt man das überschüssige Phenol mit Wasserdampf ab und kristallisiertdas Rohprodukt aus verdünntem Äthanol oder aus Isopropanol um. Man erhält so 21 g farblose Kristalle des 2, 2-Bis- [4'-hydroxy-phenyll-3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazins vom Schmelzpunkt 284 C.
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
dieser Zeit lässt man erkalten und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab.
Man erhält 6,5 g Kristalle, welche, aus 801eigen Äthanol umkristallisiert, bei 2840C schmelzen. Arbeitet man wie vorstehend beschrieben und fügt dem Reaktionsansatz 50 mg Zinkchlorid als Katalysator zu, so ist die Umsetzung schon nach 45 Minuten beendet.
Beispiel 3: Ein Gemisch aus 5 g 2, 2-Dichlor-3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazin und 13 g Phenyl- acetat erwärmt man unter Zusatz von 50 mg Zinkchlorid in einem Kolben 2 Stunden lang auf 70-800C.
Nach dem Erkalten verreibt man die Masse mehrmals mit Petroläther und kristallisiert den Rückstand aus
EMI3.1
1, 4-benzoxazins- 1, 4-benzoxazin mit 50 ml Essigsäureanhydrid und 16 g Natriumacetat 3 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Die Ausbeute beträgt 8 g.
Beispiel 4 : 2, 5 g 6-Methyl-2, 2-dichlor-3-oxo-dihydro-I, 4-benzoxazin erwärmt man mit4g Phenol 3 Stunden lang auf etwa 80 C. Man verreibt dann das feste Reaktionsprodukt mit Äther und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Hiebei werden 2,5 g farblose Kristalle des 2, 2-Bis-[4'-hy. droxyphenylJ -3-oxo-dihydro-6-methyl-I, 4-benzoxazins erhalten, welche bei 293 - 2940C schmelzen.
Beispiel 5 : Eine Mischung aus 5 g 2, 2-Dichlor-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin und 16 go-Kresol wird im Wasserbad 3 Stunden auf 70 - 800C erwärmt, dann unterwirft man das Gemisch der Wasserdampfdestillation. Hiebei wird das überschüssige o-Kresol entfernt. Der verbleibende Rückstand wird fest. Zur Reinigung löst man ihn in 80 igem heissem Isopropanol. Nach einigem Stehen scheiden sich Kristalle ab, welche abgesaugt und nochmals aus Äthanol/Wasser umkristallisiert werden. Die farblosen Kristalle des 2, 2-Bis- [4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl] -3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazins schmelzen bei 246 C. Die Ausbeute beträgt 5,5 g.
Beispiel 6 : In einem Kolben erwärmt man 5 g 2, 2-Dichlor-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin und 12 g Guajakol 5 Stunden lang auf 70-80 C, treibt dann das überschüssige Guajakol mit Wasserdampf über und behandelt den Rückstand mit Äthanol. Das 2, 2-Bis- [4'-hydroxy-3'-methoxy-phenyl]-3-oxo- dihydro-I, 4-benzoxazin fällt dabei in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 1370C an. Die Ausbeute beträgt 5,5 g.
Beispiel 7 : In einem Wasserbad wird das in einem Kolben befindliche Gemisch aus 5 g 2,2-Di- chlor-3-oxo-dihydro-I, 4-benzoxazin und 23 g m-Kresol 3 Stunden lang auf 80 - 900C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch mehrmals mit Wasser ausgewaschen und dann der Wasserdampfdestillation unterworfen. Der verbleibende Rückstand wird mit kaltem Benzol behandelt. Hiebei gehen harzi-
EMI3.2
Schmelzpunkt 252-2540C in einer Ausbeute von 3 g erhält.
Beispiel 8 : Zu einer Suspension von 16,3 g 2, 3-Dioxo-dihydro-1, 4-benzoxazin in 100 ml Benzol gibt man unter Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit 23 g Phosphorpentachlorid und erwärmt das Gemisch zwei Stunden auf 40 - 500C und dann noch kurze Zeit auf 80 C. In die entstandene klare Lösung trägt man 38 g Phenol ein und erhitzt den Reaktionsansatz unter Rühren drei Stunden auf 70-800C.
Hiebei scheiden sich die Kristalle des 2, 2-Bis- [4'-hydroxy-phenyl] -3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazins ab.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt und der Filterrückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 9 g.
Beispiel 9 : Man erhitzt unter Rühren ein Gemisch von 5 g 2, 2-Dichlor-3-oxo-dihydro-I, 4-benz- oxazin, 15 g Anisol und 0,5 g Zinkchlorid in 30 ml trockenem Benzol 20 Stunden lang auf 80-85 C.
Nach dieser Zeit lässt man abkühlen, filtriert, versetzt das Filtrat mit dem gleichen Volumen Äther und schüttelt die Lösung mehrmals mit Wasser aus. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand verreibt man mehrmals mit Petroläther, wobei er fest wird. Das feste Produkt lässt man einige Zeit mit Äther stehen und saugt es dann ab. Der Filterrückstand besteht aus 2, 2-Bis- [p-methoxyphenyl] -3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin vom F. 153-1550C. Die Ausbeute beträgt 4 g.
Beispiel 10 : Eine Aufschlämmung von 33 g 2, 3-Dioxo-dihydro-I, 4-benzoxazin in 200 ml wasserfreiem Benzol wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter stetem Rühren bei Zimmertemperatur mit 46 g Phosphorpentachlorid versetzt. Anschliessend wird eine Stunde lang bei dieser Temperatur und dann zwei Stunden lang bei 500C weitergerührt. Sodann erhitzt man noch kurze Zeit auf 80oC, bis eine klare Lösung entstanden ist.
Man filtriert heiss und erhält aus dem Filtrat beim Abkühlen die Kristalle des 2, 2-Dichlor-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazins, welche aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert bei
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180-181 C schmelzen. In derselben Weise bildet sich aus 2, 3-Dioxo-dihydro-6-methyl-1, 4-benzoxazin das 2, 2-Dichlor-3-oxo-dihydro-6-methyl-I, 4-benzoxazin vom Schmelzpunkt 202 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-[p-hydroxyphenyl] -3-oxo-dihydro-I, 4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-ALkylderivaten der allgemeinen Formel I :
EMI4.1
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R'ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe und R"ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2-Dihalogen-3-oxo-dihydro-benzoxazin der allgemeinen Formel 11 :
EMI4.2
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenol der allgemeinen Formel III :
EMI4.3
das in p-Stellung zur R"O-Gruppe nicht substituiert ist, umsetzt und, falls Verbindungen entstehen, in denen R" Wasserstoff bedeutet, diese gegebenenfalls nachträglich acyliert oder alkyliert werden.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei mässig erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen 30 und 150 C durchführt.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung'in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Xylol, Toluol, Nitrobenzol, Tetrachlorkohlenstoff od. dgl., vorgenommen wird.4. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Metallkatalysators, wie Zinkchlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid usw., durchgeführt wird.5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Gas, wie Stickstoff oder Kohlendioxyd, durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE218529X | 1959-01-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT218529B true AT218529B (de) | 1961-12-11 |
Family
ID=5831362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT927359A AT218529B (de) | 1959-01-12 | 1959-12-21 | Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-[p-hydroxyphenyl]-3-oxo-dihydro-1, 4-benzoxazinen und deren O-Acyl- bzw. O-Alkyl-derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT218529B (de) |
-
1959
- 1959-12-21 AT AT927359A patent/AT218529B/de active
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