AT214079B - Verfahren zur Herstellung eines N-Glycosides von 5-Fluor-uracil - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung eines N-Glycosides von
5-Fluor-uracil 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen N-Glycosides von 5-Fluor-uracil, besonders eines N-Ribosides, wie   z. B.   5-Fluor-uridin,   d. h. 1-B-D-Ribofuranosyl-5-fluor-   - uracil. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluor-uracil mit Queck-   silber- (II)-chlorid   umsetzt, das erhaltene   Quecksilber-di- (5-fluor-uracil)   mit einem acylierten Ribofuranosylhalogenid behandelt und das erhaltene acylierte N-Glycosid von 5-Fluor-uracil desacyllert und gewünschtenfalls mit einer Base in ein Salz überführt. 



   DieN-Glycoside von 5-Fluor-uracil und ihre Salze sind nützlich als antiseptische Mittel, z. B. gegen gram-positive Bakterien. wie Staphylococcus aureus, und gegen Pilze, wie Scopulariopsis brevicaulis. 



  Sie sind auch verwendbar als Antimetaboliten im Nucleinsäureaufbau und verhindern so das Wachstum der Zellen,   z. B.   beim Lactobazillus leichmannii. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Fluor-uracil kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 200 g (2 Mol) trockenem Natriumsalz der Fluoressigsäure und 442 g (2, 86 Mol) Diäthylsulfat werden 3 1/2 Stunden unter Rückfluss im Ölbad gekocht. Nach fraktionierter Destillation der Reaktionsmischung erhält man 177, 3 g rohen Äthylester der Fluoressigsäure vom Siedebereich   116 - 1200.   Nach nochmaliger Destillation durch eine Fraktionierkolonne erhält man den zwischen 114 und   118    siedenden Äthylester der Fluoressigsäure. 



   In einen mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen Kolben gibt man 880 ml absoluten   Diäthyläther   und 47, 6 g in 5 mm Stücke geschnittenes Kalium. Unter Rühren werden 220 ml absolutes Äthanol zugetropft und bis zur vollständigen Auflösung des Kaliums am Rückfluss erhitzt. In die eisgekühlte Lösung trägt man innerhalb von 2 1/2 Stunden unter Rühren und Kühlen 135 g (1, 22 Mol) des Fluoressigsäureäthylesters und 96, 4 g (1, 3 Mol) von frisch destilliertem Ameisensäureäthylester ein. 



  Wenn alles eingetragen ist, wird unter Kühlen noch eine Stunde gerührt und dann das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Der gebildete kristalline Rückstand wird abgenutscht, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält das Kaliumsalz des Hydroxymethylen-fluoressigsäure- äthylesters. 



   Eine Mischung. von 103, 6 g frisch hergestelltem Kaliumsalz des Hydroxymethylen-fluoressigsäure- 
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 methanolat wird unter Rühren in 1500 ml absolutem Methanol unter Rückfluss erhitzt. Nach vorübergehender Lösung wird eine Fällung beobachtet. Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 280 ml Wasser behandelt. Das entstandene Gemisch wird durch Kohle filtriert und das entfärbte Filtrat durch Zusatz von 48 ml   37 ? tiger   Chlorwasserstoffsäure schwach kongosauer gestellt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser sulfatfrei gewaschen und bei 1000 getrocknet.

   Man erhält den rohen S-Methyläther von   2-Thio-5-fluor-uracil   vom Schmelzbereich   202-221 .   Nach dem Lösen in 2035 ml siedendem Äthylacetat und Abkühlen auf-200 schmilzt das Produkt bei   230 - 2370.   Nach weiterem Umkristallisieren aus Wasser (oder aus Äthylacetat) steigt der Schmelzpunkt auf   241 - 2430.   

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  Die wässerige Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der schaumige bräunliche Rückstand in 2 ml Äthanol gelöst. Durch Zusatz von 8 ml Diäthyläther erhält man 220 mg eines braunen festen Niederschlages. 



   Setzt min der Mutterlauge 30 ml   Diäthyläther   zu, so erhält man eine zweite Ausbeute von 35 mg eines Produktes vom Schmelzpunkt   143 - 1440   (mit vorherigem Sintern). 



   Die Mutterlauge dieses Produktes wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in 0, 5 ml Äthanol aufgenommen. Durch Zusatz von 10 ml Diäthyläther erhält man eine dritte Ausbeute von 70 mg eines Produktes vom Schmelzpunkt 136 - 1380 (mit vorherigem Sintern). 



   Zur weiteren Reinigung des rohen N-Ribosides von 5-Fluor-uracil löst man die erste Ausbeute von 220 mg in 1 ml n-Natronlauge ; man erhält somit eine das Natriumsalz von 5-Fluor-uracil enthaltende Lösung. Diese Lösung wird durch eine Säule von 1, 1 cm x 23   cm"Dowex 1-X4"fliessen   gelassen [Anionenaustauscherharz der Dow Chemical Co., Midland, Michigan, bestehend aus einem querverbundenen Copolymeren von Styrol mit Divinylbenzol   (4f1/0   des letzteren), welches als funktionelle Gruppen quaternäre Ammoniumgruppen enthält], Siebfraktion 0, 075-0, 15 mm, welche zuerst in die Formiat-Form übergeführt wurde. Nach der Adsorption wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Man eluiert mit 0, 01 n wässeriger Ameisensäure, wobei die Eluate bei einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute zu Fraktionen von 25 ml gesammelt werden.

   Jede Fraktion wird einzeln auf Ultra- 
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 ; in(PH 14). Die Gesamtabsorption (gefundene optische Dichtex Verdünnungx Gesamtmenge in ml) ist 2070,   Xmax.   = 270   mg (PH   14). 



   Die Fraktionen   2 - 6   werden dann vereinigt und im Vakuum bei 500 zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 0, 3 ml Äthanol gelöst und 4 ml Diäthyläther werden der Lösung zugesetzt. Es bildet sich ein amorpher Niederschlag, welcher abfiltriert und bei 600 in 3 ml Äthanol gelöst wird. Man versetzt die Lösung mit Diäthyläther bis zur beginnenden Trübung und lässt sie dann über Nacht stehen. Die kleine Menge des gebildeten amorphen Niederschlages wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum 
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 Schmelzpunkt bei   180-182 ,   nach vorherigem Sintern bei 1650. Die Ultraviolettabsorption ist charakteristisch für ein Ribosid und ist demjenigen von Uridin ähnlich, aber mit einer Verlagerung des Maximums auf grössere Wellenlängen.

   Wie man es für ein Ribosid erwartet, und im Gegensatz zu dem freien 
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 punkt   136-138 )   an rohem N-Ribosid von 5-Fluor-uracil werden vereinigt und mittels Ionenaustauschchromatographie gereinigt (wie oben beschrieben). Man erhält damit 90 mg der gereinigten kristallinen Substanz. Die Schmelzpunktbestimmung im Mikroskop ergab : Schmelzpunkt bei   147 - 1520, Erstarren,   neuer Schmelzpunkt bei   177-178 ,   nach vorherigem Sintern bei 1720. Beim   PH7,   2,   #   max. = 270   mll,   E =   7540 ; beim PH   14,   \max.   =   270 mp, E   =   6330.   



   Die Gesamtausbeute an 5-Fluor-uridin beträgt 138 mg,   d.     h. 30, 3oJo,   bezogen auf das eingesetzte   Tribenzoyl-5-fluor-uridin,     5,5% in bezug   auf   1-0-Acetyl-2, 3, 5-tri-0-benzoyl- B-D-ribose   und   4,'21'/0   in bezug auf 5-Fluor-uracil. 



   5-Fluor-uridin hat saure Eigenschaften und bildet Salze mit Basen. Durch Reaktion von   5-Fluor-   - uridin mit in der Pharmazie gebräuchlichen Basen, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Ammoniak, ungiftige organische Basen,   z. B. Äthanolamin,   usw., bilden sich Salze. 



   5-Fluor-uridin und   seine für therapeutische Zwecke geeigneten Salze   sind wertvoll als antibakterielle Verbindungen, da sie   z. B.   gegen St. aureus, B. subtilis und B. simplex wirksam sind ; sie sind auch wirksam gegen Pilze,   z. B.   gegen Scopulariopsis brevicaulis und   C.   albicans. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung eines N-Glycosides von 5-Fluor-uracil und seiner Salze mit Basen, 
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 (II)-chloridacylierte N-Glycosid von 5-Fluor-uracil desacyliert und gewünschtenfalls mit einer Base in ein Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,3, 5-Tri-O-benzoyl-ss-D- - ribofuranosylhalogenid verwendet.