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Verfahren zur Herstellung eines oralen Antidiabetikums
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aus und erwärmt dieses einige Zeit mit überschüssigen Mengen wässerigen Alkalis.
Die als Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung benutzten N- (p-Acylamino-benzolsulfonyl)-
N- (n-butyl)-hamstoffe können nach den für die Gewinnung von Sulfonylharnstoffen üblichen Methoden hergestellt werden. Man kann z. B. n-Butyl-isocyanat oder das entsprechende Carbaminsäurechlorid mit einem p-Acylamino-benzoIsulfonamid bzw. dessen Alkalisalz umsetzen, oder ein p-Acylaminobenzol- sulfonyl-isocyanat (bzw. eine geeignete Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen in dieses Sul-
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stoff-derivat durch Behandeln mit Halogenwasserstoffsäure in den Sulfonylharnstoff überfahren, oder p-Acylaminobenzolsulfonyl-guanidine-bzv. thiohamstoffe durch alkalische bzw. oxydative Hydrolyse in den Sulfonylharnstoff überführen.
Beispiel l : n-Butyl-sulfanilylharnstoff ausdem n-Butylamin-di- (acetylsulfanilyl)-hamstoff-Salz : a) 227 g (= 0,5 Mol) Di- (acetylsulfanilyl)-hamstoff werden mit 800 cm3 Wasser von 800 vermischt und unter Rühren mit 36,6 g (= 0, 5 Mol) n-Butylamin versetzt. Nach Zugabe des Amins wird die Reak- tionsmischungvöllig klar ; bei weiterem Rühren kristallisiert schon in der Wärme dasDi- (acetylsulfanilyi)harnstoff-butylaminsalz aus. Man rührt 3 Stunden nach, saugt dann die Kristalle ab und wäscht sie mit zirka 75 cms Wasser aus. Das Salz wird bei 1000 C getrocknet. Ausbeute 231 g (= 0, 44 Mol), d. s. 88% der Theorie.
Aus der Mutterlauge des Aminsalzes werden durch Ansäuern 22, 1 g Di- (acetylsulfanilyl)- harnstoff zurückgewonnen (9,8No der Theorie). b) 231 g n-Butylaminsalz (0, 44 Mol) werden im Trockenschrank 3 Stunden auf 1420 C erhitzt. Dann wird das harte Reaktionsprodukt mit 200 cm$ Wasser erwärmt und fein pulverisiert. Man verdünnt mit
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Wassertylsulfanilamid abgesaugt. Durch Einleiten von C02 in das alkalische Filtrat bis zum Umschlagpunkt vom Phenolphthalein wird das restliche bei der thermischen Zersetzung enstandene Acetylsulfanilamid ausgefällt. Man saugt ab, erhitzt die Mutterlauge auf 500 C und stellt die Lösung mit 6n-HCl auf schwach I'ongosauer ein. Der Butylacetylsulfanilylharnstoff fällt als weisse, kristalline Masse aus.
Ausbeute 113 g (= 0, 36 Mol) ; 81, 9 der Theorie ; F. 186-189 . c) 113 g (= 0, 36 Mol) Butylacetylsulfarilylharnstoff werden mit 220 cm 5n-KOH auf 9 C erhitzt.
Es entsteht ein steifer Kristallbrei. Beim weiteren Erhitzen im Wasserbad von 920 C und Rühren tritt klare Lösung ein. Nach rund zweistündigem Rühren bei 920 C fällt der Butylsulfanilylharnstoff in Form des schwer löslichen K-Salzes aus. Man erhitzt die Mischung mit 300 cm3 Wasser auf etwa 800 C und erhält eine gelbliche Lösung, die mit Aktivkohle behandelt wird. Das klare Filtrat wird bei 550 C unter Rühren
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a) 233 g Acetylsulfanilamid-Natrium werden mit 233 cm3 Triglykol homogen gerührt und dann mit 118 g Butylsenföl versetzt ; die Reaktionsmischung ergibt einen Syrup, der 4 Stunden auf 850 C erhitzt wird. Hierauf wird die Mischung mit 11 Chloroform und 11 Wasser verrührt. Die Chloroformschicht wird noch zweimal mit je 250 cm3 Wasser geschüttelt.
Die wässerigen Extrakte werden mit Salzsäure schwach phenolphthaleinalkalisch gemacht. Das nicht umgesetzte Acetylsulfanilamid fällt aus und wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit Salzsäure bis auf PH 6, 5 angesäuert, eine schmierige Fällung setzt sich aus der Reaktionslösung ab ; diese wird abgetrennt. Aus der Mutterlauge wird der Butylaretylthioharnstoff durch Ansäuern bis auf den Umschlagspunkt von Kongopapier ausgefällt. Ausbeute 210 g. b) 210 g Butylacetyltliloharnstoff werden in 1400 cm3 Aceton unter Erwärmen gelöst, mit 500 cm* Wasser vermischt und unter Rühren und Kühlung auf 15 - 200 C innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von 63 g NaN0 in 120 cm Wasser versetzt.
Es entsteht eine Kristallsuspension, der man in 30 Minuten 240 cm3 25 ! gen Eisessig zufügt. Man lässt 6 Stunden rühren und saugt dann den Butylacetylsulfanilylham- stoff, der mit Schwefel vermischt ist, ab. Das rohe Reaktionsprodukt wird in 11 Wasser suspendiert und schwach phenolphthaleinalkalisch gemacht. Es wird vom ungelösten Schwefel abgesaugt. Aus dem Filtrat werden durch Ansäuern 150 g Butylacetylsulfanilylharnstoff vom F. 186-1890 C gewonnen. c) 150 g Butylacetylsulfanilylharnstoff werden mit 500 cm3 5n-KOH 2 Stunden unter Rühren auf 920 C erhitzt. Das feste Reaktionsprodukt wird durch Erwärmen mit 750 cm3 Wasser in Lösung gebracht und mit Aktivkohle gereinigt.
Aus der auf 600 C erwärmten Lösung erhält man durch Ansäuern 117 g Butylsulfanilylhamstoff vom F. 139-141 C.
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