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Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von [ss, Y-Dioxypropyl]-aryläthem
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit
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Derivate und Ringhomologe desselben besitzen
Wert als therapeutisch wirkende Mittel, aber dieser Wert ist zufolge ihrer geringen Löslichkeit in Wasser beschränkt. Eine Erhöhung der Löslich- keit der genannten Verbindung ist insbesondere im Hinblick auf eine Erweiterung der thera- peutischen Anwendung wünschenswert.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt zweckmässig nach einer der nachstehend geschilderten Ausführungsformen :
Der Äther wird mit Äthylharnstoff oder Propylenglykol vermischt und die Mischung hernach in Wasser gelöst oder der Äther kann in einer wässerigen Lösung von Äthylharnstoff oder Propylenglykol gelöst werden.
Des weiteren kann die Lösung des Äthers in wässerigem Propylenglykol bei erhöhter Temperatur bereitet und die Lösung dann abkühlen gelassen werden. Man kann aber auch das Propylenglykol mit dem Äther erhitzen und der Mischung Wasser zusetzen. Ferner kann der Äther auch mit einem Teil des Glykols erhitzt und der restliche Teil des Glykols und das Wasser nachfolgend entweder zusammen zugesetzt werden oder man kann das Glykol zusetzen und den Zusatz von Wasser folgen lassen. Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird der Äther wenig über seinen Schmelzpunkt erhitzt und dann dem Propylenglykol zugesetzt, worauf Wasser der Mischung zugesetzt wird.
Im Falle des [ss, Y-Dioxy- propyl]-o-tolyl-äthers (F = 68-70 ) kann die Temperatur mit Vorteil bis auf 75 0 erhöht werden.
Von den geschilderten Ausführungsformen sind insbesondere die letzteren beiden besonders vorteilhaft für die Herstellung von grösseren Mengen von Lösung.
Es wurde gefunden, dass bei Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens die Wasser-
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nicht zu erwarten war. Ferner ist die Erhöhung der Wasserlöslichkeit von einer Verbesserung ge- wisser therapeutischer Eigenschaften begleitet, beispielsweise einer Verbesserung der anti- bakteriellen Eigenschaften, die über die Ver- besserung, die mit der Erhöhung der Löslichkeit verbunden ist, hinausgeht.
Es ist bereits bekannt, zur Herstellung von halt- baren Lösungen der fettlöslichen Vitamine, welche mit Wasser oder wässerigen Flüssigkeiten be- ständige Suspensionen ergeben, Propandiole oder
Butandiole allein oder in Mischung miteinander oder unter Zusatz anderer Lösungsmittel zu ver- wenden sowie ferner zur Gewinnung von zur
Injektion dienenden Barbitursäurepräparaten
CC-disubstituierte Barbitursäuren gemeinsam mit
Dimethylaminophenazon in wässerigen Lösungen von unsubstituierten Fettsäureamiden oder substituierten Harnstoffen in Lösung zu bringen.
Aus diesen bekannten Vorschriften konnte jedoch nicht geschlossen werden, dass die Wasserlöslichkeit von [ss-Dioxypropylj-aryl-äthem durch die Verwendung von Athylharnstoff oder Propylenglykolen als Lösungsvermittler erhöht werden kann, da die bezeichneten Aryläther weder mit den fettlöslichen Vitaminen A und D noch mit Barbitursäuren chemisch verwandt sind.
Beispiel I : Während die Löslichkeit von [ss,#039-Dioxypropyl]-o-tolyl-äther in Wasser bei Raumtemperatur nicht 2% übersteigt, beträgt die Löslichkeit des genannten Äthers in 8 gewichtsprozentiger wässeriger Äthylharnstofflösung 3-2 % und in 16 Gew.-% iger wässeriger Äthylharnstofflösung 6'4% ; in 32 Gew.-% iger Äthylharnstoff- lösung beträgt die Löslichkeit des [. (-Dioxypropyl]-o-tolyl-äthers 12-8%.
Wird an Stelle von Äthylhamstoff eine Mischung von Propylenglykol und Wasser verwendet, so beträgt die Löslichkeit des genannten Äthers in 15 Vol.-% iger wässeriger Propylenglykollösung bei 21 bis 24 1-5-1-7%, in 30 Vol.-% iger wässeriger Propylehglykollösung bei 21-250 2. 6-2. 8 % und in 40 Vol.-% iger wässeriger Propylenglykollösung 6-6-7-5 %.
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Beispiel 2 : In gleicher Weise erhöht sich die Löslichkeit von [ss, Y-Dioxypropyl]- [p-Chlor- phenyl]-äther, die in Wasser bei Raumtemperatur nicht 1% übersteigt, bei Verwendung von 16 Gew.-% iger wässeriger Äthylharnstofflösung auf 3-2 %, bei Verwendung von 32 Gew.-% iger Äthylharnstofflösung auf 6'4% und bei Verwendung von 60 Gew.-% iger Äthylharnstofflösung auf 12. 8%.
Es wurde gefunden, dass stabile übersättigte Lösungen des [ss,#039-Dioxypropyl]-o-tolyl-äthers in wässerigem Propylenglykol erhalten werden können, indem man eine Lösung bei erhöhter Temperatur bereitet und nachfolgend auf Raumtemperatur abkühlt. So bleibt eine Lösung, die 10 g o-Tolyl-Äther in 100 cm3 einer 20 Vol.-% igen wässerigen Propylenglykollösung enthält und die bei erhöhter Temperatur hergestellt und dann auf 20 C abkühlen gelassen wurde, mindestens durch einige Tage klar.
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gelöst, worauf 50 cm3 Wasser unter Umrühren zugesetzt werden. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur (15-20 C) abkühlen.
Der gelöste [ss,#039-Dioxypropyl]-o-tolyl-äther zeigt keine Neigung, aus der Lösung auszukristallisieren, obgleich die Löslichkeit von [p. y-Dioxypropyl]- o-tolyl-äther in Wasser 2% bei 15-20 C nicht überschreitet.
Beispiel 4 : 5 [. Y-Dioxypropyl]-o-tolyl- äther werden in 35 cm3 Propylenglykol bei 70 C gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur (15-20 C) abgekühlt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 40 cm3 Wasser langsam zugesetzt.
Es ergibt sich eine klare Lösung.
Beispiel 5 : 6g [,. v-Dioxypropyl]-o-tolyl- äther werden in 30 cm3 Propylenglykol bei 90 C gelöst. Man lässt die Lösung auf 60 C abkühlen und setzt bei dieser Temperatur der Lösung 10 cm3 Propylenglykol und schliesslich 50 cm3 Wasser zu. Die Lösung bleibt beim Abkühlen auf 15-200 C klar.
Beispiel 6 : 5g ss. Y-Dioxypropylj-o-tolyl- äther werden in 25 cm3 Propylenglykol bei 85 C gelöst. Die Lösung wird auf 50 C gekühlt und sodann eine Mischung von Propylenglykol (10 cm3) und Wasser (40 cm3) zugesetzt. Die Lösung bleibt klar, wenn sie gekühlt und auf 15-20 C gehalten wird.
Beispiel 7 : 6g [ss, Y-Dioxypropyl]-o-tolyl- äther werden durch Erhitzen auf 85 C geschmolzen. Das erhaltene 01. wird mit 40cm3 Propylenglykol, das auf 60 C erhitzt wurde, gemischt. Schliesslich werden 40 cm3 Wasser lang- sam und unter Umrühren hinzugesetzt. Die so erhaltene Lösung bleibt bei einer Temperatur von 15-20 C klar.
Beispiel 8 : 3 [-Dioxypropyl]-o-tolyl- äther werden mit 8 g Äthylharnstoff innig gemischt. Die so erhaltene Mischung wird bei einer Temperatur von 15-20 C mit genügend Wasser verrührt, um das Volumen der Lösung auf 100 cm3 zu bringen.
Beispiel 9 : 4g [p, Y-Dioxypropyl]-o-tolyl- äther werden mit 7 Äthylharnstoff und 10 cm3 Propylenglykol innig gemischt. Die so erhaltene Mischung wird bei 15-20'mit so viel Wasser verrührt, dass das Volumen der Lösung 100 cm3 beträgt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslich-
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glykole, insbesondere Propandiol-1, 2 bzw. eine Mischung dieser beiden Verbindungen verwendet.
2. Ausführungsform des Verfahrens nach An-
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mischt und die Mischung dann in Wasser löst.
3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Äther in einer wässerigen Lösung von Äthylharnstoff oder Propylenglykol oder von beiden Verbindungen löst.
4. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des Äthers in wässerigem Propylenglykol bei erhöhter Temperatur herstellt und die Lösung dann abkühlen lässt.
5. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Propylenglykol mit dem Äther erhitzt und dann der Lösung Wasser zusetzt.
6. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Äther mit einem Anteil Propylenglykol erhitzt und danach den Rest des Glykols und Wasser entweder gemeinsam zusetzt oder das Propylenglykol zuerst und darauffolgend das Wasser zusetzt.
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