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Für die Gewinnung von C*C'-Dialkylderivaten der Barbitursäure sind zwei Methoden bekannt : Erstens die Wechselwirkung zwischen barbitursaurem Silber und Jodalkyl (Conrad und Guthzeit, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 14, 1643) und zweitens die Vereinigung von Dialkytmaionsäure mit Harnstoff unter dem Einnussc von Phosphoroxy- chlorid (thorns, Journal Chem. Society, 39, 545). Das erstere Verfahren ist schon in Anbetracht der kostspieligen Materialien für die technische Gewinnung dieser Produkte nicht geeignet und gibt auch bezüglich der Ausbeute wenig befriedigende Resultate.
Die zweite Methode, welche bisher nur für die Synthese der Dimethylbarbitursäure benutzt wurde, ist nach unseren Beobachtungen ebenfalls für die Bereitung von Diäthyl-, Dipropylund ähnlichen Derivaten der Barbitursäure nicht brauchbar, weil die Reaktion zum allergrössten Teile in unerwartetem Sinne verläuft und zur Bildung von Derivaten der Dialkylossigsäure führt.
Es wurde nun gefunden, dass gerade diese Produkte mit kohlenstoffreichen Alkylen, welche wegen ihrer starken hypnotischen Eigenschaften wertvoll sind, leicht aus den Dialkylmalonestern und Harnstoff durch Einwirkung von Metallalkoholaten hergestellt werden können. Der Vorgang wird durch folgende Gleichung veranschaulicht.
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Die Reaktion ist wesentlich verschieden von der Synthese der Barbitursäure aus Harnstoff und Natriummalonester, welche Michael (Journ. f. prakt. Chemie, Band 35/456) beschrieben hat, denn die Dialkylmalonester bilden bekanntlich keine Natriumsalze. Ihr Eintreten konnte umsoweniger erwartet werden, als die Dialkylmalonester nach den Be-
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Gegensatze zum Malonester selbst mit Ammoniak äusserst schwer unter Bildung von Amiden reagieren. Die leichte Vereinigung mit dem Harnstoffe, die der Amidbildung vergleichbar ist, muss also der spezifischen Wirkung des Kondensationsmittels zugeschrieben werden.
Beispiele : 1. Zur Bereitung der Diäthylbarbitursäure werden 32 Gewichtsteile Natrium (3 Atome) in 600 Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst, nach dem Abkühlen 100 Gewichtsteile Diäthylmalonsäureäthylester (1 Molek.) zugefügt und in dieser Mischung 40 Gewichtsteile fein gepulverter Harnstoff unter gelindem Erwärmen gelöst. Nach einiger Zeit beginnt die Abscheidung des diathytbarbitursauren Natriums. Es ist aber vorteilhafter, die Mischung im Autoklaven 4-5 Stunden auf 100-1100 zu erhitzen.
Dabei fällt das Natriumsalz der Diathylbarbitursäure, gemischt mit etwas Natriumkarbonat, als farblose,
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schmilzt bei 191 (korr.) mithin 9 höher als das Produlit, welches Conrad und Guthzoit aus barbitursaurem Silber und Jodäthyl erhielten (Berichte der deutschen chem. Gesellschaft, 15,2849). Die oben angeführte, auf 3 Atome berechnete Menge Natrium ist nicht unbedingt erforderlich, denn die Operation verläuft bei Anwendung von 1'/2-2 Atomen Natrium in ähnlicher Weise, nur ist die Ausbeute geringer. Dasselbe gilt für den Harnstoff, von dem man zweckmässig etwas mehr als die molekulare Menge anwendet.
Ferner kann man das Natriumäthylat durch Natriummethylat ersetzen und in methylalkoholischer Lösung operieren, wie folgender Versuch zeigt. Eine Lösung von 3'3 Gewichtsteilen Natrium in 33 Gewichtsteilen Methylalkohol wurde mit 10 Gewichtsteilen Diäthylmalonester und 4 Gewichtsteilen Harnstoff versetzt und mehrere Stunden auf ungefähr 9 0 erhitzt. Auch hier schied sich das Natriumsalz der Diäthylbarbitursäure ab, aber das Verfahren bietet keinen Vorteil vor dem ersteren. An Stelle des Natriumalkylates lässt sich auch Kaliumalkylat verwenden. Werden z.
B. 2'7 Teile Kalium in 40 Teilen absolutem Alkohol gelöst, nach dem Abkühlen mit 5 Teilen Diäthyimaiouester und 2 Teilen Harnstoff versetzt und das Gemisch 4 Stunden auf 105 -108 erhitzt, so scheidet sich etwas kohlensaures Kali ab, während das Salz der Diäthylbarbitursäure in Lösung bleibt. Wird das Filtrat angesäuert und verdampft, so kristallisiert die Diäthylbarbitursäure.
Selbst die Oxyde des Daryums und Kalziums, welche bekanntlich beim Erhitzen mit Alkohol Alkoholate bilden (Berthelot, Bull. Soe. Chim. (2) 8, 389 und Beilstein, Organische Chemie, I, 228), sind imstande die Vereinigung des Diäthylmaluuesters mit dem Harnstoffe unter ähnlichen Bedingungen herbeizuführen. Zum Beispiele werden 5 Teile Diäthylmalonester, 1-6 Teile Harnstoff und 30 Teile Alkohol mit 21 Teilen frisch geglühtem Baryumoxyd 5 Stunden unter Schütteln auf 1050 erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und dem Ansäuern mit Salzsäure wird der Alkohol im Vakuum verjagt und die rückständige wässerige Lösung ausgeäthert, der ätherische Auszug durch Schütteln mit Sodalösung von Fettsäure befreit und verdampft.
Dabei bleibt Diäthylbarbitursäure allerdings in relativ kleiner Menge zurück. Bei Anwendung von Kalziumoxyd als Kondensationsmittel ist es nötig, die Temperatur zu erhöhen. 10 Teile Diäthylmalonester, 4'4 Teile Harnstoff werden z. B. in 50 Teilen Alkohol gelöst und nach Zusatz von 5 Teilen frisch geglühtem Kalziumoxyd
5 Stunden unter Schütteln auf 125-1300 erhitzt. Die entstandene Diäthylbarbitursäurf befindet sich dann bei den unlöslichen Kalziumverbindungen. Diese werden nach dem Filtrieren mit Wasser ausgelaugt, die wässerige Lösung angesäuert, stark eingeengt und abgekühlt. Dabei fällt die Diäthylbarbitursäure kristallinisch aus. Ein anderer Teil der- selben findet sich noch bei den von Wasser nicht gelösten Kalziumverbindungen. Ihre Gesamtmenge ist aber ebenfalls gering.
3. Dipropylbarbitursäure. 20 Gewichtsteile Dipropylmalonester werden in die kalte Lösung von 5 7 Gewichtsteilen Natrium in 110 Gewichtsteilen absolutem Alkohol eingetragen, dann 7-5 Gewichtsteile Harnstoff zugegeben und vier Stunden im geschlossenen Gefässe auf ungefähr 100"erhitzt. Das hiebei entstehende Natriumsalz der Dipropylbarbitursäure ist in Alkohol löslich und die geringe, während der Operation eintretende Fällung besteht fast nur aus kohlensaurem Natrium. Zur Isolierung der Dipropylbarbitursäure wird deshalb die alkalisch-alkoholische Lösung mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure übersättigt und der Alkohol durch Verdampfen entfernt. Dabei scheidet sich die in Wasser schwerlösliche Dipropylbarbitursäure zuerst als zähes Öl ab, welches aber beim Erkalten bald erstarrt.
Sie wird filtriert und durch Umlösen aus heissem Wasser gereinigt. Die Aus- beute ist auch hier recht gut. Die bisher unbekannte Säure hat die Zusammensetzung
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löslich als die Diäthylverbindung.
3. Dimethylbarbitursäure. 3#67 Gewichtsteile Natrium werden in möglichst wfnlg Alkohol gelöst und nach dem Abkühlen mit 10- Gewichtsteilen Dimethylmalonester und 47 Gewichtstoilen Harnstoff versetzt. Nach dem Lösen des letzteren wird das Gemisch mehrere Stunden auf 1000 erhitzt. Hiebei fällt das Natriumsalz der Dimethylbarbitursäure als farblose Masse aus, welche nach dem Abfiltrieren durch Säure zerlegt wird. Durch Umlösen der abgeschiedenen Dimethylbarbitursäure aus heissem Wasser worden lange, farblose, vielfach zu sägeförmigen Aggregaten vereinigte Kristalle erhalten.
Der Schmelzpunkt des Präparates, dessen Reinheit durch die Analyse kontrolliert war, liegt bei 2790 (korr.).
4. Methyläthylbarbitursäure. 3#4 Gewichtsteile Natrium werden in 65 Ge- wichtstc : ! cn Alkohoi getost und die abgekühlte Lösung mit 10 Gewichtsteilen Methyläthyl-
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stoff versetzt, werden mehrere Stunden auf 100-1100 erhitzt. Dabei fällt etwas Natriumkarbonat aus, während das Natriumsalz der Äthylpropylbarbitursäure in Lösung bleibt.
Zur Isolierung der letzteren verfährt man ebenso wie in Beispiel 2. Die freie Säure wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus heissem Wasser gereinigt. Sie bildet lange, farb-
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(korr. ) schmelzen.
7. Diisobutylbarbitursäure. Der als Ausgangsmaterial dienende Diisobutylmalonester, welcher bisher nicht bekannt ist, wird auf die übliche Weise aus Isobutyljodid und Natriummalonester gewonnen. Die Vereinigung des Esters mit dem Harnstoffe bei Gegenwart von Natriumäthylat lässt sich genau so wie im Beispiele 2 bewerkstelligen, nur ist es vorteilhaft, die Dauer des Erhitzens auf 6-7 Stunden zu verlängern. Die Diisobutylbarbitursäure ist in heissem Alkohol leicht, in heissem Wasser recht schwer löslich und kristallisiert aus letzterem beim Erkalten in farblosen dünnen Plättchen. Sie hat die
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H. Diisoamylbarbitursäure. Wird ebenso dargestellt wie die vorhergehende Verbindung aus dem Diisoamylmalonester und ist in Wasser noch schwerer löslich als jene. Sie kristallisiert aus heissem Wasser in feinen, farblosen Nädelchen.
9. Dibenzylbarbitursäure. 4 Teile Natrium werden in 75 Teilen Alkohol gelöst, mit 20 Teilen Dibenzylmalonester und 4-85 Teilen Harnstoff versetzt und 4 Stunden auf 105-1080 erhitzt. Die vom ausgeschiedenen Karbonat filtrierte Lösung wird mit Wasser verdünnt und der Alkohol unter vermindertem Drucke verdampft. Dabei scheidet sich eine in Alkali unlösliche Masse ab. die nach Zugabe von etwas Alkali und Digestion mit der Flüssigkeit abfiltriert wird. Die Mutterlauge scheidet beim Ansäuren die Dibenzylbarbitursäure aus, welche durch Um lösen aus heissem Alkohol gereinigt wird. Sie ist in Wasser sehr schwer löslich und kristallisiert aus heissem Alkohol beim Abkühlen in farb-
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I. CC-Diäthyl-N-Methylbarbitursäure.
Eine möglichst konzentrierte Lösung von 7'4 Teilen Natrium in Alkohol wird mit 23#2 Teilen Diäthylmalonsäureäthylester und 7'9 Teilen Methylharnstoff versetzt und im verschlossenen Gefässe auf 100-108 erhitzt. Während der Operation fällt das Natriulllsalz der neuen Barbitursäure aus. Es wird nach dem Erkalten filtriert, mit Salzsäure zerlegt und die abgeschiedene CC-Diäthyl-N-Methylbarbitursäure aus heissem Wasser umkristallisiert.
Die Verbindung kristallisiert in farblosen Nadeln, die bei 154'50 (korr.) schmelzen und hat die Zusammensetzung Cg H14 N2 O3. Der Vorgang entspricht der Gleichung
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6'4 Teile Natrium werden in möglichst wenig Alkohol gelöst, mit 20 Teilen Diäthyl- malonester und 167 Teilen gepulvertem Phenylharnstoff versetzt und 4 Stunden auf bis 1080 erhitzt, wobei sich nur wenig Natriumkarbonat abscheidet. Dann wird mit Salz- säure ngesäueti, der Alkohol verdampft, die hiebei ausfallende CC-Diäthyl-Phenyl-
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bildet dUnno, farblose, glilnzende Blnttchen, welche bei 197 C (korr.) schmolzen, sich in heissem Alkohol und auch in Alkalien leicht lösen und die der Formel
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entsprechende Zusammensetzung haben.