AT162928B - Verfahren zur Herstellung von Neopinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Neopinderivaten 
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Neopinderivaten und im besonderen auf die Herstellung von Halogenneopinon-acetalen, wie Brom-neopinon-acetalen und deren weitere Verarbeitung. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung geht von dem unter der Bezeichnung Thebain bekannten Enol-Methyläther des Neopinons aus, der aus dem Opium isoliert werden kann, und besteht im wesentlichen darin, dass dieser Äther in Gegenwart von Alkoholen mit Halogen oder vorzugsweise mit halogenierten Säureamiden zu halogenierten Acetalen umgesetzt wird. So wird z. B. nach einer bevorzugten Ausführungsform das Thebain 
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 durch Behandlung mit Brom in methylalkoholischer Lösung oder besonders vorteilhaft mit einer methylalkoholischen Lösung von Bromacetamid in Bromneopinon-dimethyl-acetal 
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 übergeführt. Diese neue Verbindung stellt eine Additionsverbindung dar, welche durch Anlagerung von einem Mol unterbromig-saurem Methylester (BrOCH3) an ein Mol Thebain gebildet wird.

   Die Addition des unterbromigsauren Esters erfolgt an der enolischen Doppelbindung (6,7) des Thebains. Analoge Körper kann man durch Umsetzung in Propyl-oder Äthylalkohol erhalten, in welchem Falle die angelagerte Gruppe dem Rest des angewendeten Alkohols entspricht. Die neuen Verbindungen sind Derivate des 7-Brom- neopinons, welches mit der erstmalig von M.
Freund aus Thebain und Brom in Eisessig gewonnenen und für Bromcodeinon angesehenen
Verbindung identisch ist. Die Umsetzung kann z. B. auch mit Hilfe von Bromphthalsäureimid in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden.
Die gewonnenen halogenierten Acetale sind an sich therapeutisch wertvoll, ihr Hauptwert liegt aber vor allem darin, dass sie als Ausgangsprodukte zur Herstellung neuer Verbindungen nach an sich bekannten Methoden dienen können, die eine
Bereicherung des Arzneimittelschatzes darstellen. 



   So kann z. B. das   erfindungsgemäss   hergestellte
Bromacetal des Neopinons mit Salzen organischer
Säuren, wie Natriumacetat, Natriumsalicylat u. dgl. zu den Acyloxyneopinonacetalen, z. B. zu den Acetoxy-bzw. Salicyloxyneopinonacetalen umgesetzt werden, die nach an sich bekannten
Methoden leicht in die zugehörigen ungesättigten sowie auch hydrierten Ketone übergeführt werden können. Ferner kann aus dem Bromacetal durch
Hydrolyse mit Wasser, wobei die Hydroxyl- gruppe nicht an Stelle des Brom (C7), sondern in Stelle   Cl4   eintritt und die Doppelbildung von 8-14 auf 8-7 umspringt und gleichzeitige Acetalverseifung das bereits bekannte Oxycodeinon gewonnen werden.

   Bei einer Behandlung von
Bromneopinonacetal mit Natriumalkoholat oder alkoholischer Lauge tritt unerwarteterweise Bromwasserstoffabspaltung ein, wobei ein Acetal (Dehydroneopinondimethylacetal) entsteht, das bei Abspaltung der Acetalgruppen ein Dehydroneopinon (codeinon) liefert. Bei Alkoholyse entsteht ein Gemisch von zwei verschiedenen Methoxyneopinonen bzw. Codeinonen mit einem Methoxycodeinonacetal. Mit alkoholischem Ammoniak bildet Bromneopinonacetal ein Imin. 



  Pyridin wird von Bromneopinonacetal addiert. 



   Die aus den   erfindungsgemäss   auf einfachem Wege hergestellten Acetalen erhältlichen weiteren Neopinon-bzw. Codeinonderivate sind über diese Acetale daher ebenfalls leicht und einfach zugänglich. 



     Ausführungsbeispiele   : a) 0-1 Mol Thebain werden in   600 cm3   absolutem Methylalkohol in der Wärme in Lösung gebracht und unter Rühren erkalten gelassen 

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 (Thebain kristallisiert dabei nur in kleinen
Kristallen zu einem kleinen Teil wieder aus). 



   Unter Rühren bei   20'werden 100cm3 2n   ab- soluter methylalkoholischer Bromacetamidlösung (durch Titration eingestellt) + 3% Überschuss zugefügt. In wenigen Minuten geht alles Thebain in Lösung ; dabei tritt Erwärmung auf etwa   30    ein. Nach 1 bis 2 Stunden wird abgesaugt.
Zur Umkristallisation werden 0-8 Teile in 1   Vol.-  
Teil Chloroform gelöst, mit Methylalkohol in
2 Portionen zu je 1   Vol.-Teil   bis zur beginnenden
Fällung versetzt. Die Umkristallisation kann auch aus Aceton vorgenommen werden. Das Trocknen der Substanz erfolgt wechselnd im Vakuumexsiccator bzw. im Trockenschrank bei maximal 800 C. 



   Ausbeute :   80%   der Theorie. 



   F. P. 154-5-155  (Vakuum). b) Zur Herstellung von Acetoxy-neopinondimethyl-acetal werden   9. 5 g des   Brom-neopinon-dimethyl-acetals mit 15   g wasserfreiem   Natriumacetat in 150 cm3 absolutem Methylalkohol suspendiert und 6 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückflusskühler erhitzt, bis der Alkohol zur Hälfte abdestilliert ist. Das ausgefallene Natriumacetat wird nach Abkühlen durch vorsichtigen Zusatz von Wasser wieder in Lösung gebracht. Dabei setzt eine Kristallisation von   Acetoxy-dimethyl-neopinon-acetal   ein. Nach dem Absaugen werden die Kristalle mit verdünntem Methylalkohol und dann mit Wasser gewaschen und zunächst im Vakuumexsiccator und dann bei 900 im Trockenschrank getrocknet. 



   Die Ausbeute beträgt   79%   der Theorie. 



   F. P. des Rohproduktes   142-144 o.   



   Nach dem Umkristallisieren aus dem 10fachen Volumen absolutem Methylalkohol beträgt der F. P.   144-145 .   Die Kristalle sind farblose Prismen. 



   Zur Herstellung des zugehörigen Ketons werden 1 g des gewonnenen Acetoxyneopinondimethylacetals in 5 cm3 2n Salzsäure gelöst und die Lösung am Wasserbad gelinde erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünntem Ammoniak gefällt, wobei feine blättchenförmige Kristalle erhalten werden, die aus Methylalkohol umkristallisiert werden können. Man trocknet unter   900 C.   F. P. 125-126-5 . c) Will man Oxycodeinon aus dem Acetal herstellen, so kann man beispielsweise 1-03 Brom- neopinondimethylacetal in 20 cm3 Wasser suspendieren (oder in wenig Alkohol lösen und mit Wasser verdünnen) und auf dem siedenden Wasserbad unter Durchleiten von COs oder   N   bis zur vollständigen Lösung erwärmen. Diese Lösung ist violettstichig braunrot gefärbt.

   Bei Zusatz von 6   cm3 2n   Lauge tritt erst amorphe, dann feinkristalline Fällung ein. 
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 violettstichig grau, F. P. 265    .   Nach dem Um- kristallisieren aus Methylalkohol F. P.   269-270  .   



     PATENTANSPRÜCHE   : 
1. Verfahren zur Herstellung von Neopin- derivaten, insbesondere Halogen-neopinon-acetalen, dadurch gekennzeichnet, dass Thebain in
Gegenwart von Alkoholen mit Halogen oder vorzugsweise halogenierten Säureamiden zu halogeniertenAcetalen umgesetzt wird, die allenfalls nach bekannten Methoden weiterverarbeitet werden können.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Thebain mit alkoholischer, vorzugsweise methylalkoholischer unterbromiger Säure oder Bromacetamid zu Bromneopinondimethyl-acetalen umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen halogenierten Acetale des Neopinons mit Salzen organischer Säuren, wie Natriumacetat bzw.

   Natriumsalisylat zu Acyloxyneopinonacetalen umsetzt und gegebenenfalls diese durch Abspaltung der Acetalgruppen in die Ketone überführt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen halogenierten Acetale des Neopinons zu Oxycodeinon hydrolysiert.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den halogenierten Acetalen des Neopinons mit Natriumalkoholat oder alkoholischer Lauge Halogenwasserstoff abspaltet und das erhaltene Dehydrocodeinon isoliert.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen halogenierten Acetale des Neopinons einer Alkoholyse unterwirft.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die halogenierten Acetale mit alkoholischem Ammoniak in Imin überführt.