AT146195B

AT146195B - Verfahren zur Darstellung von Diaminochinolinderivaten.

Info

Publication number: AT146195B
Authority: AT
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1932-01-26
Filing date: 1933-01-20
Publication date: 1936-06-10

Description

Verfahren zur Darstellung von Diaminoehinolinderivaten.

Es wurde gefunden, dass man zu wertvollen Produkten gelangt, wenn man Diaminochinoline bzw. deren Homologe, welche eine primäre Aminogruppe im Benzolkern und eine ebensolche bzw. eine sekundäre Aminogruppe in 2-oder 4-Stellung des Pyridinkerns enthalten, in der Bz-Aminogruppe nach üblichen Methoden acyliert. Als Acylierungsmittel kann man unter anderm auch Halogenide der Cyanursäure bzw. deren Amiden (wie Cyanurchlorid, Aminoeyanurdichlorid, Chloreyanurdiamid) verwenden. In den hiebei primär erhältlichen Produkten kann allenfalls vorhandenes Halogen durch Verseifung oder Umsetzung mit Alkoholen, Ammoniak, primären bzw. sekundären Aminen gegen Hydroxyl-, Alkoxyloder unsubstituierte bzw. substituierte Aminogruppen ersetzt werden.

Es ist bekannt, Diaminochinoline zu acylieren (deutsche Patentschrift Nr. 536447), die jedoch weder in 2-noch in 4-Stellung eine Aminogruppe enthalten, welche die besonderen therapeutischen Eigenschaften der nach vorliegendem Verfahren erhältlichen Verbindungen bedingen. Während die bekannten Chinolinderivate hauptsächlich als Malariamittel Verwendung finden, kommen die nach vorliegendem Verfahren herstellbaren Produkte als Harndesinfizientien sowie als Gewebedesinfizientien in Betracht.

Überraschenderweise ist es möglich, die Bz-Aminogruppe zu acylieren, ohne dass die Aminogruppe des Pyridinkerns in Mitleidenschaft gezogen wird.

Beispiel 1 : 8'7 g 4. 6-Diaminochinaldin werden in 50 cm3 Eisessig gelöst ; sodann wird die Lösung unter Rühren mit 8'5 g Zimtsäurechlorid versetzt, wobei schwache Erwärmung eintritt. Alsbald scheidet sich das farblose Hydrochlorid des 4-Amino-6-cinnamoylaminochinaldins aus ; nach kurzem Erwärmen des Reaktionsgemisches im Wasserbad wird mit Äther verdünnt, abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute 17 g. Das so erhaltene Produkt löst sich bei gelindem Erwärmen leicht in Wasser ; aus der Lösung fällt Alkalilauge die freie Base, die nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol
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umkristallisiert, fast farbloses feines Pulver vom F = 202-2030), aus 4-Amino-8-methylaminoehinaldin das 4-Amino-8-cinnamoylmethylaminochinaldin.

Beispiel 2 : 10 g 4. 6-Diaminochinaldin werden in etwa der 20fachen Menge Wasser unter Erwärmen im Wasserbad verrührt. Darauf wird etwas Natriumacetat zugegeben und solange Phosgen eingeleitet, bis völlige Lösung eingetreten ist. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure und Zugabe von ge- sättigter Kochsalzlösung scheidet sich das farblose Dihydrochlorid des N. N'-Bis-[ 4-amino-2-methyl- chinolyl- (6)]-harnstoffs aus, das abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen wird. Es geht beim Erwärmen in Wasser leicht in Lösung. Ammoniak fällt aus der Lösung die freie Base, die nach dem Umkristallisieren aus Butylalkohol bei 255 unter Dunkelfärben und Schäumen schmilzt.

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 10'3 g 4. 6-Diaminochinaldin in 50 cm3 Eisessig werden unter Rühren 3'8 y Oxalylehlorid hinzugefügt. Unter starker Erwärmung bildet sich ein farbloser Brei des Dihydrochlorid des N. N-Bis- [4-amino-2-methylchinolyl- (6)]-oxamids. Nach Verdünnen des Reaktiongemisches mit Äther wird der Brei abgesaugt, in heissem Wasser gelöst, die Lösung mit verdünnter Salz-

säure angesäuert und mit Kochsalzlösung versetzt. Dabei scheidet sich das Dihydrochlorid aus, das nach dem Erkalten abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen wird ; Ausbeute 12 g.

Das Salz geht beim Erwärmen mit Wasser leicht in Lösung5 die aus der Lösung durch Alkalilauge ausgefällte freie Base bildet nach dem Trocknen ein farbloses Pulver, das in sehr viel heissem Alkohol löslich ist und sich beim Erwärmen bis 300 nicht verändert.

Beispiel 4 : 12'9 g 4. 6-Diaminochinaldin, gelöst in 100 em3 Eisessig, werden unter Rühren mit 5'7 g Fumarsäurechlorid versetzt, wobei sich unter Erwärmung ein dichter, schwach gelblicher Brei bildet. Nach kurzem Erwärmen des Reaktionsgemisches im Wasserbad wird mit Äther verdünnt, abge- saugt undjnit Äther gewaschen. Man erhält 18'S g des Dihydrochlorids des N. N'-Bis- [4-amino-2-methyl- chinolyl- (6)]-fumaramids als gelbliches, in Wasser ziemlich leicht lösliches Pulver. Durch Lösen in heissem Wasser und Aussalzen mit Kochsalzlösung kann es völlig rein erhalten werden. Die durch Ammoniak gefällte freie Base vom F =259 ist gelb gefärbt und in den üblichen Lösungsmitteln so gut wie unlöslich.

Beispiel 5. Zu einer Lösung von 17#7 g 4.6-Diaminochinaldin in 100 cm3 Eisessig gibt man unter Rühren 7'22 g Malonylehlorid, wobei sehr starke Erwärmung eintritt. Beim Erkalten scheidet sich zunächst ein harziges Produkt aus, das beim Durchkneten mit Äther fest wird ; zur Reinigung wird es in heissem Wasser-aufgenommen und-mit Kochsalzlösung wieder ausgesalzen. Das so- in einer Ausbeute von etwa 12 g erhaltene Dihydrochlorid des N.N'-Bis-[4-amino-2-methylechinolyl-(6)]-malonamids ist fast farblos und in Wasser mit gelblicher Farbe ziemlich leicht löslich.

Die in Freiheit gesetzte fast farblose Base ist in heissem Alkohol gut löslich ; nach dem Umkristallisieren aus Alkohol zersetzt sie sich bei
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scheidet sich das entstehende Hydrochlorid des [4-Amino-2-methylchinolyl-(6)]-dichlorcyanuramids
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als farbloser Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Eisessig und Äther gewaschen wird ; Ausbeute 20 g.

Die Verbindung erleidet beim Erhitzen bis 300 ausser einer schwachen Rotfärbung keine Veränderung.

Sie löst sich leicht in Wasser ; Soda fällt aus dieser Lösung die freie Base als Gallerte.

10 g des so erhaltenen Hydrochlorids werden mit 50 cm3 alkoholischem Ammoniak drei Stunden auf 120-125 erhitzt. Danach wird der Rohrinhalt zur Trockne verdampft, der Rückstand, der offenbar das salzsaure Salz des entstandenen N- [4-Amino-2-methylchinolyl- (6)]-melamins
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darstellt, wird in heissem Wasser aufgenommen und heiss mit etwa dem gleichen Volumen gesättigter Kochsalzlösung versetzt. Beim Erkalten scheidet sieh das salzsaure Salz aus, das abgesaugt, mit wenig wässerigem Aceton und darauf mit reinem Aceton gewaschen wird ; Ausbeute 6 g. Das Hydrochlorid löst sich leicht in Wasser mit neutraler Reaktion ; auch in 2n-Salzsäure ist es erheblich löslich unter teilweisem Verschmieren.

Durch Natronlauge wird die farblose freie Base gefällt, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser und Äthanol als feines Pulver erhalten wird ; sie schmilzt bei 267 unter Dunkelfärbung.

Zum gleichen Produkte gelangt man, wenn man 3'5 g 4. 6-Diaminochinaldin, in 35 cm3 Nitrobenzol bei etwa 120'gelost,. mit 3 g Chlorcyanurdiamid (B. 32 [1899] 695) unter Rühren etwa drei Stunden bei 1500 erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Äther versetzt, der entstandene Niederschlag. abgesaugt, mit verdünnter Essigsäure ausgekocht und der Auszug ammoniakalisch gemacht. Die ausgefällte rohe Base kann durch wiederholtes Umkristallisieren aus Wasser und Äthanol gereinigt werden.

Beispiel 7 :-19 g 4. 6-Diaminochinaldin,. gelöst in. 150 cm3 Eisessig, werden unter Rühren bei Wasserbadtemperatur mit 10 g Cyanurchlorid versetzt. Es. bildet sich ein farbloser Brei, der nach etwa 2stündigem Erwärmen abgesaugt und mit heissem Eisessig und Äther gewaschen wird. Das farblose, feine Pulver stellt das Dihydrochlorid des N. N'-Bis-[4-amino-2-methylchinolyl-(6)]-chlorcyanurdiamids

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dar, das 2 Mol Essigsäure gebunden enthält, die erst beim Erhitzen auf über 1000 abgegeben werden.

Es ist in Methylalkohol und in der Siedehitze auch in Wasser löslich ; stärkere wässerige Lösungen gelati-
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löslich, in Alkohol löslich ; sie schmilzt nicht bis 360 , färbt sich aber gegen 3000 allmählich dunkel.

25 y des so erhaltenen Dihydrochlorid werden im Druckgefäss mit 125 cm3 alkoholischem Ammoniak drei Stunden auf 120-1250 erhitzt. Danach wird der Bombeninhalt zur Trockne verdampft, der Rückstand, der offenbar das salzsaure Salz des N. N'- Bis-[4-amino-2-methylchinolyl- (6) ]-melamins
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darstellt, in viel heissem Wasser gelöst, die Lösung klar filtriert, mit Salzsäure angesäuert und warm mit Kochsalzlösung versetzt. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid der neuen Base als fast farbloses Harz aus, das nach dem Erstarren zerkleinert, abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure und zum Schluss mit Aceton gewaschen wird ; Ausbeute 18 g. Es löst sich in Wasser fast farblos zu einer dickflüssigen Lösung, die schwach sauer reagiert und leicht aussalzbar ist.

Die freie Base bildet eine fast farblose gallertartige Masse, die sehr schwer zu reinigen ist und keinen scharfen Schmelzpunkt aufweist, sondern sich beim Erhitzen gegen 2450 unter Bildung einer schaumigen Masse zersetzt. Sie kommt in zwei Zustandsformen
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Lösung der Base bläut Lackmus, reagiert aber nicht alkalisch gegen Phenolphtalein.

Zu der gleichen Verbindung gelangt man auch, indem man 14. g 4. 6-Diaminochinaldin, gelöst in 50 ems Nitrobenzol, bei etwa 100 unter Rühren mit 3-5 g Dichlorcyanuramid (B. 32 [1899] 695) versetzt und die Lösung kurze Zeit auf 1500 erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit etwas Äther verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Dieser wird in heisser, verdünnter Essigsäure gelöst, die Lösung mit Salzsäure angesäuert und mit Kochsalzlösung versetzt. Das so erhaltene Salz wird durch nochmaliges Lösen in Wasser, Filtrieren der Lösung und Aussalzen gereinigt.
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mit 300 cm"2n-Salzsäure unter Rückfluss gekocht.

Nach dem Erkalten wird das entstehende Dihydrochlorid der N. N-Bis- [4-amino-2-methyIehinoIyI- (6)]-dianudocyanursäure
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abgesaugt und mit Aceton gewaschen ; Ausbeute 20 g. Es bildet beim Erwärmen mit Wasser leicht eine dickflüssige Lösung. Die freie Base ist in alkoholisch-wässeriger Natronlauge löslich, wird jedoch durch viel Wasser wieder gefällt ; mit viel Alkohol geht sie bei längerem Kochen in Lösung. Sie zersetzt sich beim Erhitzen auf ungefähr 2900 unter Dunkelfärbung.

Der Äthylester dieser Säure wird erhalten, indem man 11-5 g der in Beispiel 7 beschriebenen, bei 1100 im Vakuum getrockneten Chlorverbindung in eine Lösung von 1'4 g Natrium in 70 cm8 absoluten Alkohol einträgt und nach dreistündigem Kochen unter Rückfluss den farblosen Brei in Eiswasser eingiesst. Der entstandene Ester wird sodann abgesaugt und mit Wasser gewaschen ; die Ausbeute beträgt ungefähr 9 g. Er ist in Alkohol leicht löslich und scheidet sich bei längerem Stehen in einer nunmehr in Alkohol schwer löslichen Form aus.

Gegen 2000 beginnt er zu sintern und verwandelt sich bei 2350 in eine schaumige Masse, die bei weiterem Erhitzen sich schön rot färbt ; das Hydrochlorid ist in Wasser ziemlich leicht löslich.

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Rückstand in heissem, mit etwas Salzsäure angesäuertem Wasser aufgenommen, die warme Lösung mit Kochsalzlösung versetzt und das dadurch abgeschiedene salzsaure Salz des N-Diäthyl-N'. N"-bis- [4- amino-2-methylchinolyl-(6)]-melamins abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure und Aceton gewaschen.

Das salzsaure, in Wasser gut lösliche Salz verflüssigt sich beim Trocknen im Wasserbad unter Wasserverlust und erstarrt später wieder zu einer grauen, spröden Masse ; Ausbeute 5. 5 g. Die durch Ammoniak aus der Lösung gefällte freie Base schmilzt aus Alkohol umkristallisiert bei 215-2200.

In gleicher Weise kann man auch zum N- [ss-Diäthylaminoäthylj-N'. N-bis- [4-amino-2-methyl- chinolyl- (6)]-melamin gelangen.
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lösliche Hydrochlorid des N-[4-Amino-2-methylchinolyl-(6)]-chlorcyanurdiamids
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dar ; Ausbeute 31-5 g. Die freie Base, die aus Äthanol umkristallisiert werden kann, zeigt beim Erhitzen bis po keine sichtbare Veränderung.

Durch Erhitzen mit alkalischem Ammoniak auf 1200 entsteht daraus das in Beispiel 6 beschriebene Melaminderivat, beim Erhitzen mit 4. 6-Diaminochinaldin in alkoholischer Lösung auf 1200 dagegen das in Beispiel 7 beschriebene Melaminderivat.

Beispiel 11 : In eine wässerige Suspension von 18 g 2. 6-Diaminochinolin (hergestellt durch Reduktion von 6-Nitro-2-aminochinolin - B. 58 [1925] 806) wird unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad Phosgen eingeleitet. Sobald saure Reaktion eingetreten ist, wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und wieder Phosgen eingeleitet. Dies wird solange fortgesetzt, bis eine angesäuerte Probe nach Zusatz von Natriumnitrit keine Kupplungsreaktion mehr zeigt. Danach wird die schwach saure Lösung filtriert, das Filtrat alkalisch gemacht, der ausgefällte N. N'-Bis- [2-aminochinolyl- (6)]-harnstoff abgesaugt und mit heissem Wasser gewaschen ; Ausbeute 19 g.

Er stellt ein graues Pulver dar, das bei 291 unter Zer-
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verdünnter Salzsäure bildet er ein bräunlichgraues, in Wasser lösliches Hydroelorid.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Diaminochinolinderivaten durch Acylierung von Diaminochino- linen, dadurch gekennzeichnet, dass man Diaminoellinoline bzw. deren Homologe, welche eine primäre Aminogruppe im Benzolkern und eine ebensolche bzw. eine sekundäre Aminogruppe in 2- oder 4-Stellung des Pyridinkerns enthalten, in der Bz-Aminogruppe nach üblichen Methoden acyliert.

Claims

2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Halogenide der Cyanursäure bzw. deren Amiden (wie Cyanurehlorid, Aminocyanurdichlorid, Chloreyanurdiamid) verwendet und in den hiebei primär erhältlichen Produkten allfällig vorhandenes Halogen, gegebenenfalls durch Verseifung oder Umsetzung mit Alkoholen, Ammoniak, primären bzw. sekundären Aminen gegen Hydroxyl-, Alkoxy-oder unsubstituierte bzw. substituierte Aminogruppen ersetzt.